Fricker Ringvorlesung

sehr schwer behandelbar -> nur 11 - 13 Monate Lebenserwartung, da Cytostatika nicht über BBB kommen und nicht operativ behandelbar

Anzahl: 10^9 -> eine Kapillare versorgt 10-50 Neuronen

Durchmesser Kapillaren: 5 - 10 micrometer -> Erythrocyt hat 7.5 Micrometer -> passt grad durch

durchschnittliche Distanz zwischen Kapillaren: 40 Micrometer

Komplette Länge: 600 km

mit timt junsctions verknüpft

extrem dichtes Gewebe

kaum paarzellulärer Durchgang

-> Blood-Brain-Barrier: dichteste Barriere des Körpers

Blood brain barrier

Magenschleimhaut / Darmwand

Haut

Nieren

Harnblase

Leber (Abgrenzung zur Galle)

Blut placenta Schranke

Alle Drüsen

p-gp (p-Glycoprotein): wird bei Cytostatika Behandlung überexprimiert -> kein Eindringen ins Gehirn

Bcrp: Breast cancer resistance protein

Mrp1,2,4 (Multidrug resistance protein)

Präparat in Veterinärmedizin bei Wurmbefall eingesetzt -> Flussblindheit

Bei Collies Mutation in p-gp -> Ivermectin kommt in Gehirn rein -> neurotoxisch

Spielen eine wichtige Rolle in der Regulation von metabolischen Enzymen und ABC Transportern

Sehr sensitiv bei internen und externen Stimulierungen

48 Nuclear Receptors in Human

bei Kontakt mit Giftstoffen werden ABC Transporter durch Kernrezeptoren hochreguliert: PXR (pregnane X receptor) aktiviert geht in Zelle -> dimerisiert mit 2. Nuklearrezeptor -> bindet CoA und XRE (xenobiotic response element) -> Promotor aktiviert -> Genexpression

komplexe Signalkaskade

Zn2+ spielt eine Rolle

Blockieren mit Valspodar

nicht als Dauertherapie weil überall blockiert wird -> nur bei schlimmen Krankheiten (Hirnkrebs)

stealth nanoparticle und stealth liposomen

werden vom Immunsystem nicht erkannt

kommen über die BBB

gegen Pilzerkrankung

Wichtig bei AIDS Erkrankungen

geht nicht durch BBB -> HIV aber schon

Lösung: Itraconazol-loaded PBCA Nanoparticle

Nanosphere (recht wenig Wirkstoff) vs Nanocapsule (sehr viel Wirkstoff)

small spherical lipid vesicles -> filled with an aqueous inner phase and dispersed in liquid or semiliquid outer phase

aufgebaut aus Lipiden (zB Lecithin -> aus Ei/Soya)

small unilamellar vesicles 20 - 200 nm (eine Doppelschicht)

large unilamellar vesicles 200 - 1000 nm

Oligolamellar 100 - 1000 nm (2-5 Doppelschichten)

Multilamellar vesicles >500nm (ganz viele Doppelschichten)

Multivesicular vesicles (ein großer Vesikel mit mehreren kleinen drin)

Lipid solution in organic solvent -> removal of solvent by film deposition under vacuum hydration using aqueous buffer -> lipids swell and form liposomes

passive loading: loading before or during manufacture procedure

remote loading: compounds with ionisable groups are introduced after the formation of intact vesicles

Liposomen sind normal durch Makrophagen erkennbar -> können sie so nicht erkennen

Vergrößerung der Hydrodynamischen Größe (Größe in Lösung) -< verlängerte Zirkulationszeit durch Verkürzung der renal clearance

Enhanced Permeability and Retention

based on structural differences between tumor and healthy tissues

depends on tumor type

metastasis show higher EPR Effekt

gehen eig in Magen / Darm kaputt

Lipide aus anderen Organismen (bsp Archaebakterien)

-> Tetraether lipid -> Etherbindung an Glycerin nicht Ester

controlled release

short half-life in blood -> high dose -> side effects

in Liposomen: Half-life increased -> BUT: stable encapsulation not possible for water soluble, low molecular weight drugs

-> shelf-life too short

Lösung: Gemcitabine vesicular phospholipid gels (VPG) -> besteht aus liposomally entrapped Gemcitabine and free Gemcitabine molecules

Direct instillation into the tumor or into body cavities (high retention effect due to the diffusion of Gemcitabine through several bilayers before reaching the tissue or body fluids)