Digitalis-Drogen

Grundelemente

• 5-gliedrige Steroide mit:

  • Verknüpfung der Ringe

    • A/B cis

    • B/C trans

    • C/D cis

  • nur die Ringe B und C sind annähernd flächig-eben gebaut

  • die Ringe A und D sind hingegen beide stark abgewinkelt

• ß-OH an C3 und C14

• ß-ständiger Lactonring an C17: Gamma-Lactonring oder Delta-Lactonring

• alle Grundelemente sind wichtig für die Wirkung am Herzen

  • A,B muss nicht cis sein

    -> Uzarigenin ist auch positiv inotrop

Variationen

• Hydroxylgruppen z.B. in Position C12, C16, C19

• Veresterungen (z.B. Acetyl)

• Oxogruppen (z.B. C19)

• Doppelbindungen

• eine Pflanze enthält entweder Cardenolide oder Bufadienolide

• die Pflanzen sind immer Giftpflanzen

  • Bufadienolide: bei Monokotylen

  • Cardenolide: bei Dikotylen

• lineare Zuckerseitenketten an C3

  • Zuckerseitenketten (max. 4 Monomere) mit seltenen 2,6-Didesoxyzuckern gebunden über ß-OH an C3

  • einfache Zucker (meist ß-D-Glucose) endständig

• Beispiele für 2,6-Didesoxyzucker

• Zucker der D-Reihe sind ß-glykosidisch, die Zucker der L-Reihe α-glykosidisch mit dem Aglykon verknüpft

• α-L-Oleandrose: Stereochemie an C5 verändert

• die 2,6-Didesoxyzucker sind kaum noch hydrophil

  -> schlecht wasserlöslich

  • in Ketten sind sogar noch 2 der Oh-Gruppen in Acetalen verbaut -> noch lipohiler

• besitzen eine lange Halbwertszeit da sie für ihre Ausscheidung polarer gemacht werden müssen und die Enzyme nicht gut angreifen können

-> Zuckerketten verhindern Inaktivierung des Genins und verlangsamt Elimination durch Verhinderung der Hydroxylierung des Genins

• Primärglykoside: Aglykon + 3 x 2,6-Didesoxyzucker + ß-D-Glucose

  -> in Frischpflanze

• Sekundärglykoside: Aglykon + 3 x 2,6-Didesoxyzucker

  -> in getrockneter Pflanze

  -> Entstehung durch Fermentation

  -> Glykosidasen führen zu Sekundärglykosiden

Cholesterol (C27) -> Progesteron (C21) -> -> Digitoxigenin (C23)

1: Side-chain-cleavin enzyme: Seitenkette wird bis auf Ethylgruppe abgeschnitten

• Verknüpfung mit Acetyl- bzw. Malonyl-CoA bzw. einem C3-Donator zu den C23-Cardenoliden und den C24-Bufadienoliden

  • 2-3 Möglichkeiten um Laktonstruktur zu erreichen

Kontraktionskraft ↑ -> positiv inotrop

Schlagfrequenz↓ -> negativ chronotrop

Erregungsleitung erschwert -> negativ dromotrop

Senkung der Reizschwelle,

Begünstigung der Erregungsbildung -> positiv bathmotrop

• es gibt auch körpereigene Glykoside aus der Nebenniere z.B. Strophantin

• Verwendung der Reinsubstanzen (z.B. Digitoxin, Digoxin)

• Herzinsuffizienz NYHA II und III, d.h. Förderung eines zu geringen Herzzeitvolumens

  • Herzinsuffizienz wird i.d.R. durch Hypertonie ausgelöst -> Hypertonie behandeln durch Senkung der Widerstände in der Peripherie

  • Arrhythmie kann auch Auslöser sein -> Klappen dichten nicht richtig ab -> Herzklappen austauschen

• Vorhofflimmern, Vorhofflattern

• Herzglykoside sind obsolet

  • Einstellung über EKG-Kontrolle

    • wenn dann z.B. die Ernährung umgestellt wird

      -> Bradykardie kann auftreten

  • etwa 50% der Patienten haben GI-Probleme

  • NW: Arrhythmien, Kopfschmerz, Sehstörungen, Verwirrtsein

  • viele WW: z.B. mit Diuretika, da sie auch auf den Ionenhaushalt einwirken

  • Ursachen-Therapie meist besser

• bei Überdosierung (entspricht vollständiger nicht nur teilweiser Blockade aller ATPasen)

  -> intrazellulärer Ca-Überfluss -> Arrhythmien, Dauerkontraktion

• zusätzlicher Wirkungsmechanismus

  • Angriff im ZNS -> Aktivierung des Nervus vagus

    -> Herzfrequenz und Überleitung ↓

• Symptome einer Überdosierung

  • Arrhythmien (Bradykardie, AV-Block, Extrasystolen)

  • ZNS-Störung durch Erregung der Area postrema, Ausgangspunkt des Nervus vagus (Gelbsehen, Verwirrtheit)

• Medikamentöse Therapie der Intoxikation

  • parenterale K+-Gabe

  • Antiarrhythmika

  • Injektion von HG-Antikörpern

• 0,1 - 1 mg

• Problem: geringe therapeutische Breite (1,5 - 2,5)

  • Verdopplung der Dosis -> schon im toxischen Bereich

  • oft Sättigungsdosen bis optimale Wirkung und steady-state, dann Dosisreduktion auf Erhaltungsdosis, Gefahr der Überdosierung, deswegen heute meist nur Erhaltungsdosis

• prinzipiell wirken alle Herzglykoside qualitativ gleichartig

• Unterschiede in Kinetik: Resorptionsquote, Plasmahalbwertszeit, Wirkdauer, Ausscheidung

• Deutschland noch hoch, USA gering

• Linderung der Beschwerden -> Herzentlastung

• Nebenwirkungen hoch

  -> daraus resultiert keine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit

• 2-Desoxy-Glykoside sind ca 2000x leichter abspaltbar als “normale” Glykoside: 2-OH-Gruppe schirmt sonst vor SN2-Angriff von H30+ sterisch ab

  • 2-Desoxy-Glykoside bei pH 3-4 abspaltbar

  • Glukose erst bei pH 1 und starkem Kochen abspaltbar, aufgrund einer Wasserstoffbrücke zwischen der 2-OH-Gruppe und dem O-Brückenatom

• enzymatisch sind Desoxyzucker jedoch schwer abspaltbar, da Enzyme die 2-OH-Gruppe benötigen

• Säure-Instabilität -> ∆14,15 und ∆8,15-Anhydroverbindungen (Stabilität des tertiären Carbeniumions):

∆3,4 und ∆2,3-unges. Verbindungen

sekundäre Carbeniumionen -> weniger stabil -> deswegen diese Reaktion nur in Spuren

• Alkali-Instabilität

  • Isoverbindungen (Butenolidringhydrolyse -> Ketalisierung mit OH-14 -> Zyklisierung

6: zyklisches Halbacetal

• Umlagerung bei Sekundärglykosiden der Lanatoside

-> Umlagerung: energetisch günstiger ist die Acetylgruppe am 4-OH (äquatorial)

-> α-Acetyldigoxin: 3-OH-Gruppe verestert

-> β-Acetyldigoxin: 4-OH-Gruppe verestert

-> bei der HPLC daher 2 Banden

• Unterschiede in

  • Resorptionsquote

    • je lipophiler umso besser

  • Wirkverlust pro Tag: abhängig von

    • Eiweißbindung höher je weniger Zucker und je weniger OH-Gruppen am Genin:

      • Digitoxin > Digoxin

      • Metabolismus, Elimination

  • Halbwertszeit

  • Kumulationsgefahr (Eiweißbindung)

• Dosierungsbereiche/Tag

  -> Erhaltungsdosis

  • Digoxin ca. 0,25 - 0,3 mg

  • Acetyldigoxin 0,3 mg

  • Methyldigoxin 0,2 mg

  • Digitoxin 0,1 mg

• Metabolismus

  • Hydroxylierung an C12 (Digitoxin -> Digoxin)

  • Abspaltung von Zuckern

  • Hydierung des Lactonrings

  • Deacetylierung

  • Sulfatierung, Glucuronidierung

  • enterohepatischer Kreislauf

    • biliäre Sekretion der Metabolite -> Resorption im Darm -> Kumulationsgefahr

Digitalis purpurea

• zur Gewinnung von Digitoxin (Ph.Eur.)

Digitalis lanata

• Digoxin Ph. Eur. -> Acetyldigoxin

• Gitoxin

• Acetyldigoxin

• Lanatosid C

  Wichtig: Aglyka theoretisch herzwirksam, aber sehr rasche Metabolisierung -> kein therapeutischer Einsatz

  • Nebenwirkungen (ca. 20%)