Fragen 201-223

• cytotoxic T-lymphocyte activation-associated antigen 4

• Oberflächenprotein auf regulatorischen T-Zellen (𝑇𝑟𝑒𝑔, 𝑇𝑆/𝑇𝑅)

• Hemmung der Proliferation und Zytokinsekretion von T-Zellen → wichtig für die „Herunterregulierung“ des Immunsystems in der Peripherie

• APC (Antige-präsentierende-Zellen) bilden nach Kontakt mit AG costimulierende Moleküle auf Oberfläche aus (B7.1=CD80, B7.2=CD86)

• Interaktion mit CD28 auf T-Zelle → Signal an TcR und CD28 aktiviert T-Zelle

• nach Aktivierung der T-Zelle Expression von CTLA-4 (CD28 ähnlich) → bindet auch an B7, aber mit höherer Affinität

• Bindung an CTLA-4 ergibt inhibitorische Signale an T-Zelle → Beendet Stimulation durch APC & Inhibiert Proliferation und Differenzierung der aktiven TZelle → „Herunterregulierung“ der Immunsystems

• Funktion: „Herunterregulierung“ der Immunsystems

• Wirkung: Hemmung (beendet Stimulation von APC) und Inhibition der Proliferation und Differenzierung von aktive T-Zellen

• Bindungspartner: B7.1=CD80, B7.2=CD86 auf APC

• Lokalisation: membranständig auf regulatorischer T-Zell Oberfläche

In manchen Fällen nehmen autoreaktive Lymphozyten ihre antigenen Epitope nicht wahr, z.B. weil sie in immunprivilegierten Orten exprimiert werden oder weil sie nur in sehr geringer Dichte auf der Oberfläche der APCs präsent sind, die zur Aktivierung der T-Zellen nicht ausreicht → Epitope werden „ignoriert“ → immunologische Ignoranz

privilegierte Orte: Gehirn, Auge, Uterus (Fötus), Hoden

Mechanismen:

• zentrale Toleranz: positive Selektion, negative Selektion, Rezeptoredition, Rezeptormodulation

• periphere Toleranz: Anergie, Deletion, Ignoranz, Suppression, Homöostatische Mechanismen

Zentrale Toleranz: Mechanismus des Immunsystems zur Entwicklung von „Selbst-Toleranz“: Im Thymus und im Knochenmark werden während der Reifung von Immunzellen in einer Prägungsphase diejenigen Immunzellen eliminiert/inaktiviert, die gegen körpereigene AG reagieren können

Periphere Toleranz: Mechanismus des Immunsystems zur Entwicklung von Selbsttoleranz: Regulation der Autoreaktivität von reifen Lymphozyten in der Peripherie zur Verhinderung von destruktiven Immunantworten

Während der Schwangerschaft wirken viele verschiedene Toleranzmechanismen zusammen:

• Uterus = immunologisch privilegierter Ort

• Produktion immunsuppressiver Substanzen Progesteron und progesterone induced blocking factor – PIBF, 𝑇𝐻2 - und Cytokine

• Produktion von IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase): Abbau der essentiellen AS Tryptophan (Tryptophan wird von T-Zellen benötigt)

• Aktivierung regulierender T-Zellen (𝑇𝑅, 𝑇𝑟𝑒𝑔, 𝑇𝑆 , 𝑇𝑖)

• geringe NK-Zell-Aktivität

• Complement-Inhibition

Nein

• Größenselektivität des Nierenkörperchens (Blut-Harn-Schranke): durchlässig bis 70kDa

• AK mit 150 kDa bis 900 kDa ist zu groß → gelangen nicht in den Urin → keine Isolation möglich

• Allotransplantation = Transplantation zw. genetisch verschiedenen Vertretern der gleichen Spezies

• Transplantiertes Organ würde als fremdes Gewebe erkannt werden → Immunreaktion würde zur Abstoßung führen → lebenslange Immunsuppression verhindert abstoßen des Organs

• Nude-Mäuse habe keinen Thymus -> keine reifen T-Lymphozyten (sehr eingeschränktes Immunsystem

• Keine immuninduzierte Abstoßungsreaktion bei homologer und xenogenen Transplantation (xenogen = zwischen zwei Spezies [Schweineherzen in Menschen])

• DN4-Staus im Thymuscortex → Umlagerung der β-, γ-, δ-Kette

• Wenn funktionsfähiger γ:δ-T-Zell-Rezeptor entsteht, bevor β-Kette erfolgreich umgelagert ist → Entstehung eines γ:δ-T-Zell-Rezeptor, sonst α:β-T-Zell-Rezeptor

Form des programmierten Zelltodes („aktiver Selbstmord“ der Zelle, der durch Todessignale oder das Ausbleiben von Überlebenssignalen ausgelöst wird). Bei:

• ungeeignete und autoreaktive Immunzellen

• Virus-infizierte Zellen

• Zellen in bestimmten Stadien der Embryonalentwicklung und -differenzierung

• „normale“ Zelltypen

Ausgelösung:

• über Todesrezeptoren vermittelt (extrinsischer Weg; Caspase-abhängig) * Fas und FNT-Rezeptoren durch T-Zelle aktiviert → Caspase 8 → Caspase 3 → Schneiden von Zielproteinen → Zelltot

• Zelltod durch Vernachlässigung (intrinsischer Weg; Caspase-abhängig) * Auslöser = DNA-Schäden/ Stress -> Expression von proapoptotischen Proteinen -> Cytrochrom C Austritt aus Mitochondrien -> Caspase 8 -> Caspase 3 Schneiden von Zielproteinen → Zelltot

• Caspase-unabhängig über AIF u.a.

• T-Zell-Reifung im Thymus: 95% durch Apoptose eliminiert (nach positiver und negativer Selektion)

• B-Zell-Reifung im Knochenmark: 75% (nach Rkt auf körpereigene AG und Fehler nicht über Rezeptor-Editing behoben werden kann)

• zur Eliminierung ungeeigneter und autoreaktiver Immunzellen

TUNEL-Methode (Terminal transferase dUTP nick end labeling) zur Darstellung von Zellkernen apoptotischer Zellen

• Nachweis von Apoptose (und Nekrose)

• DNA bei Apoptose fragmentiert → frei werdenden 3‘-OH-Gr. Verden durch TdT (terminale desoxynucleidyl tranferase) markiert mit Biotinylierten NT (oft mir Vitamin H)

• Streptavidin bindet an Vit. H → es entsteht ein gefärbtes, unlösliches Produkt im (Fluoreszenz)mikroskop

• Veränderung der Zelloberfläche → „eat me“-Signale interagieren mit Makrophage → Präsentieren Todesrezeptoren (TNF-Rezeptoren, wie z.B. Fas = CD59)

• Kondensation der Chromatiden und Zerlegung der DNA

• DNA-Caspase (Endonuklease) assoziiert mit Inhibitor → Dissoziation des Inhibitors eingeleitet durch Todes-Caspase

• Zelle und Zellkern schrumpft bei intakten Organellen → Zellabbau nach DNA-Zerlegung

• Bildung von blasenförmigen Ausbuchtungen an der Zelloberfläche

• Abbau der Mitochondrien mit Freisetzung von Cytochrom c

• Fragmentierung der Zelle in kleine membranumhüllte Teilstücke (Apoptosekörper)