trial day 7

Akute Leukämien umfassen maligne Neoplasien der lymphatischen und myeloischen Zellreihe, bei denen es zur übermäßigen Proliferation unreifer, nicht funktionstüchtiger Blasten im Knochenmark kommt, ggf. mit Freisetzung ins Blut.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Tumorerkrankung im Kindesalter, die akute myeloische Leukämie (AML) betrifft v.a. Erwachsene. Beide sind u.a. mit Trisomie 21 und der exogenen Schädigung des Knochenmarks assoziiert, z.B. durch Strahlen, Benzol oder Chemotherapie.

Klinisch führt die Verdrängung der physiologischen Leukopoese, Erythropoese und Thrombopoese zu Infektneigung, Anämie und Gerinnungsstörungen.

Leukämien können mit erhöhten, erniedrigten oder normalen Leukozytenzahlen im Blut einhergehen, daher ist der Nachweis von Blasten im Knochenmark mitunter entscheidend für die Diagnosestellung.

Die Chemotherapieschemata bei akuten Leukämien beinhalten grundsätzlich Hochdosiszyklen zur massiven Reduktion der Tumorzellzahl sowie anschließende Niedrigdosiszyklen zur Erhaltungstherapie. Je nach Risikoprofil wird ggf. eine Stammzelltransplantation durchgeführt. Abhängig von zyto- bzw. molekulargenetischen Befunden können zusätzlich auch monoklonale Antikörper oder Proteinkinaseinhibitoren zum Einsatz kommen.

Die akute Promyelozytenleukämie (APL), eine Unterform der AML, stellt aufgrund einer zunehmenden Blutungsneigung einen hämatologischen Notfall dar. Schon bei V.a. eine APL sollte daher unverzüglich eine Kombinationstherapie mit All-trans-Retinsäure eingeleitet werden.

• Allgemein: Genetische Aberration (bzw. Akkumulation mehrerer Aberrationen ) → Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons → Verdrängung der normalen Hämatopoese (Zytopenien) und ggf. Befall von Organen

  
  

  ALL: Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons ausgehend von einer lymphatischen Zelle

  AML: Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons ausgehend von einer myeloischen Zelle

  APL: Initial meist reziproke Translokation der Chromosomen 15 und 17 → Fusion der Gene für RARA auf Chromosom 17 und PML (promyelozytisches Leukämieprotein) auf Chromosom 15 → Entstehung eines PML-RARA-Proteins, das zur gestörten Zellreifung der Promyelozyten führt

• B-Symptomatik

• Symptome der gestörten Hämatopoese

• Ggf. Symptome leukämischer Organinfiltrationen

• Spezifische Symptome bei ALL

• Spezifische Symptome bei AML in Abhängigkeit vom Subtyp

  
  

Allgemeine Symptome

Die Symptome entwickeln sich sehr schnell innerhalb von Tagen.

• B-Symptomatik

• Symptome der gestörten Hämatopoese

  • Leukozytopenie {Infektanfälligkeit: Vermehrt bakterielle und mykotische Infekte (z.B. Mundsoor bei Candida-albicans-Befall) / Fieber, grippeähnliche Symptome}

  • Anämie {Schwäche, chronische Müdigkeit, Blässe / Belastungsdyspnoe, Schwindel, Tachykardie}

  • Thrombozytopenie {Petechiale Spontanblutungen und Hämatome / Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Menorrhagien}

• Ggf. Symptome leukämischer Organinfiltrationen

  • Meningeosis leucaemica (v.a. bei ALL )(Leukämische Infiltrate aus unreifen Lymphozyten siedeln sich in den Hirnhäuten ab und führen zu einem meningitischen Bild mit komplexen neurologischen Symptomen): Kopfschmerzen, Erbrechen, Lethargie, Nackensteifigkeit, Nervenausfälle (insb. Hirnnerven), Querschnittsymptome

  • Infiltration der Tränendrüsen sowie okulärer und retrobulbärer Strukturen: Exophthalmus, Visuseinschränkung, Sicca-Syndrom

  • Splenomegalie, Hepatomegalie (Viszerale Schmerzen)

  • Hodenschwellung

  • Hautinfiltrate

• Ggf. Komplikationen der akuten Leukämien

  • Leukostase-Syndrom

  • Tumorlyse-Syndrom

Spezifische Symptome bei ALL

• Häufig Meningeosis leucaemica

• Ggf. Knochenschmerzen durch Knocheninfiltration: Kinder verweigern das Laufen und wollen getragen werden

  • Arthralgie, Gelenkschwellung, Rötung und Bewegungsbeeinträchtigung

• Ggf. indolente Lymphknotenschwellung (Lymphadenopathie)

• Ggf. Stridor und Atemnot durch Thymusinfiltration (sog. Mediastinaltumor, insb. bei T-ALL)

Spezifische Symptome bei AML in Abhängigkeit vom Subtyp

• Akute Promyelozytenleukämie (APL): Ggf. DIC (Disseminierte intravasale Gerinnung) und Hyperfibrinolyse mit bedrohlichen Blutungen in Gehirn, Gastrointestinaltrakt, Lunge, Haut und Schleimhäuten

• Akute myelomonozytäre Leukämie: Häufiger Organinfiltrationen wie bspw. Gingivahyperplasie und Meningeosis leucaemica

• Akute Megakaryoblastenleukämie: Häufiger Knochenmarkfibrose mit Panzytopenie

Blutuntersuchung

• Blutbild und Differenzialblutbild

  Leukozyten : Leukozytose , normale Leukozytenzahl oder Leukozytopenie (Aleukämischer Verlauf)

  Thrombozytopenie

  Anämie

• Gerinnungsdiagnostik: Hinweise auf Gerinnungsstörungen

• Erhöhter Zellzerfall: LDH↑ und Harnsäure↑

• Blutausstrich

  • Nachweis unreifer Zellen (Blasten)

  • Hiatus leucaemicus

    • Definition: Vorkommen unreifer Blasten sowie reifer Zellstufen im Blutbild, jedoch Fehlen der mittelreifen Formen

    • Ursache: Ausschwemmung unreifer, klonaler Leukozyten (sog. Blasten), die myeloischen (AML) oder lymphatischen Ursprungs (ALL) sein können

  • Typisch für die AML: Auer-Stäbchen

Die Leukozytenzahlen sind kein sicheres Diagnosekriterium! Wegweisender Befund sind unreife Zellen (Blasten) im Blutausstrich!

Knochenmarksuntersuchung

Die Diagnose einer akuten Leukämie wird durch die Knochenmarkzytologie und -histologie gesichert (Aspirat, ggf. Stanzbiopsie ).

• Morphologie, Zytologie und Zytochemie: Hyperzelluläres Knochenmark, monomorphes Zellbild mit überwiegend Blasten

  • ALL: >25% Blasten

  • AML: >20% Blasten

• Immunphänotypisierung: Zum Nachweis spezieller Oberflächenproteine, bspw. CD20

• Zytogenetik bzw. FISH: Nachweis von Chromosomenaberrationen

• Molekulargenetik: Nachweis von Mutationen oder Genumlagerungen

Liquordiagnostik

• Verfahren: Lumbalpunktion mit Liquordiagnostik

• Ziel: Nachweis von Blasten als Zeichen eines ZNS-Befalls

• Indikation: Standarddiagnostik bei ALL

Bildgebung

• Röntgen-Thorax: Mediastinalverbreiterung bei Thymusinfiltration, fleckige Verschattungen bei Leukostase

• Sonografie-Abdomen: Hepatosplenomegalie und vergrößerte Lymphknoten

Diagnostik der minimalen Resterkrankung (MRD)

• Verfahren: Real-time PCR (Zum Nachweis tumorspezifischer Nukleinsäureveränderungen (bspw. Fusionsgenen wie BCR-ABL)

• Durchführung: An Referenzlaboren mit internationalen Qualitätssicherungsverfahren

• Relevanz: Prognostisch (Bspw. spricht ein frühes Erreichen einer kompletten molekularen Remission für eine günstigere Prognose) und therapeutisch (Aufgrund der unterschiedlichen Prognosen ist die Wahl der Therapie häufig abhängig vom individuellen MRD-Befund)

Induktionstherapie

• Ziel: Komplette Remission (engl. complete Remission = CR)

• Therapieoptionen: Chemotherapieregime plus ggf. monoklonale Antikörper, Proteinkinaseinhibitoren

• Dauer: Einige Wochen

Postremissionstherapie

• Konsolidationstherapie

  • Ziel: Festigung der Remission

  • Therapieoptionen: Intensivierte Chemotherapieregime oder allogene Stammzelltransplantation ggf. plus Proteinkinaseinhibitoren

  • Dauer: Einige Monate

• Ggf. Erhaltungstherapie

  • Ziel: Erhalt der Remission

  • Therapieoptionen: Mildere Chemotherapieregime oder Proteinkinaseinhibitoren

  • Dauer: Monate bis Jahre

Ggf. ZNS-Prophylaxe bzw. ZNS-Therapie bei akuten Leukämien

• Indikationen

  • ALL: ZNS-Prophylaxe als fester Bestandteil der ALL-Therapie, ZNS-Therapie (hochdosierte, hochfrequentere intrathekale Therapie) bei initialem ZNS-Befall

  • AML: ZNS-Therapie nur bei initialem ZNS-Befall

  • APL: Nur bei Hochrisiko nach hämatologischer Remission

• Therapieoptionen

  • Chemotherapie entweder nur mit Methotrexat oder in Kombination mit Cytarabin und ggf. einem Steroid

  • Schädelbestrahlung (24 Gy)

Die APL ist ein hämatologischer Notfall aufgrund des foudroyanten Verlaufs mit Blutungskomplikationen und hoher Frühmortalität. Schon bei klinischem/morphologischem V.a. eine APL sollte noch vor genetischer Bestätigung (t(15;17), PML-RARA ) eine Therapie eingeleitet werden!

Medikamente

• All-trans-Retinsäure

  • Synonyme: ATRA, Tretinoin

  • Angriffspunkt: RARA-Teil des PML-RARA-Proteins

  • Wirkungsweise: Aufhebung des Differenzierungsblocks und dadurch Differenzierung der Promyelozytenvorstufen

• Arsentrioxid

  • Synonyme: ATO, As2O3

  • Angriffspunkt: PML-Teil des PML-RARA-Proteins

  • Wirkungsweise: Differenzierung und Apoptose der Promyelozyten

• Zytostatika: Anthrazyklin (Idarubicin), Cytarabin

Therapiealgorithmus

• Bei Standardrisiko: ATRA plus ATO

• Bei Hochrisiko: ATRA plus Zytostatika

• Rezidivtherapie

  1. Induktionstherapie abhängig von Erstlinientherapie

  2. Anschließend Remissionskontrolle (MRD) und ggf. Stammzelltransplantation

Durch sehr hohe Remissionsraten gilt die APL heutzutage als die günstigste Unterform aller akuten Leukämien bei Erwachsenen!

Komplikationen der Therapie

• APL-Differenzierungssyndrom

  • Beginn: Häufig 2 Wochen nach Therapiebeginn

  • Symptome: Dyspnoe, Fieber unklarer Genese, Ödeme/Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate ohne Hinweis auf eine Infektion, Pleura- oder Perikarderguss

  • Therapie: Dexamethason, diuretische Therapie

  • Prophylaxe: Prednison

Tumorlyse-Syndrom

Pathophysiologie

• Rascher und massiver Tumorzellzerfall

• Massive Freisetzung von Elektrolyten und Zellbestandteilen

• Ausbildung von Calciumphosphat- und Harnsäurekristallen in der Niere

Klinik

• Uratnephropathie mit Gefahr der akuten Nierenschädigung

• Herzrhythmusstörungen

• Epileptische Anfälle

Diagnostik

• Blutuntersuchungen

  • Retentionsparameter

  • Elektrolyte

    • Hyperphosphatämie und sekundäre Hypokalzämie

    • Hyperkaliämie

  • LDH

• Urinuntersuchungen

  • Hyperurikämie

  • Bei akuter Uratnephropathie: Erhöhter Harnsäure-Kreatinin-Quotient von >1

• Sonografie der ableitenden Harnwege: Bei Nierenfunktionsstörung zum Ausschluss einer postrenalen Genese

Prophylaxe

• Monitoring

• Hydrierung

• Vermeidung

  • Nierenschädigender Medikamente

  • Kalium-, Phosphat- oder Harnsäurespiegel-erhöhender Medikamente

• Bei intermediärem und ggf. auch schon bei niedrigem Risiko: Allopurinol

• Bei intermediärem bis hohem Risiko

  • Mittel der Wahl bei hohem Risiko: Rasburicase i.v.

  • Alternative: Febuxostat

    • Siehe auch Rote-Hand-Brief zu Febuxostat

  • Vorphasetherapie

Kein gleichzeitiger Einsatz von Rasburicase und Allopurinol!

Therapie

• Intensivmedizinische Betreuung

• Hydrierung

• Elektrolytausgleich

• Hämodialyse: Bei akuter Nierenschädigung, ausgeprägter Elektrolytentgleisung

Leukostase-Syndrom

Definition und Ätiologie

• Definition: Medizinischer Notfall mit Mikrozirkulationsstörungen bedingt durch eine übermäßige Anzahl unreifer Leukozyten

  • Hyperleukozytose:Leukozytenzahl >100.000/μL

• Ätiologie: Meist im Rahmen akuter Leukämien, seltener bei chronischen Leukämien

Klinik und Diagnostik

Die Diagnose wird bei Leukämien anhand der klinischen Symptomatik gestellt, insb. die Kapillaren in Lunge und ZNS sind betroffen .

• Pulmonal: Dyspnoe, Tachypnoe, Hypoxie

• Neurologisch: Kopfschmerz, Schwindel, Bewusstseinsstörungen, Sehstörungen, fokalneurologische Ausfälle, Krämpfe

• Weitere Befunde

  • Retinaeinblutungen, intrazerebrale Blutungen

  • Thrombosen bis hin zum Multiorganversagen

  • Priapismus

Therapie

• Intensivmedizinische Betreuung

• Prophylaxe eines Tumorlyse-Syndroms

• Vermeidung von Bluttransfusionen

• Zytoreduktive Therapie

  • Systemische Chemotherapie: Unmittelbare Einleitung der Induktionstherapie

  • Therapeutische Leukapherese

    • Kontraindiziert bei APL

Die Diagnose des Leukostase-Syndroms wird bei Leukämien klinisch anhand von Anzeichen einer Endorganschädigung gestellt (insb. Lunge und ZNS)!

Das Leukostase-Syndrom ist ein hämatologischer Notfall und muss umgehend behandelt werden!

Überlebensraten

Die Prognose ist u.a. abhängig vom Alter, wobei ein fortgeschrittenes Alter i.d.R. eine ungünstigere Prognose darstellt. Bei Therapierefraktärität oder Rezidiv ist die Prognose schlechter.

• Unbehandelt: <1Jahr

• ALL: Langzeitüberlebensraten, insb. abhängig von Alter und Subtyp

  • Kinder: >80%

  • Erwachsene ≤55 Jahre: 60–70%

• AML: 5-Jahres-Überlebensraten, insb. abhängig von Alter und Risikogruppe

  • Erwachsene <30 Jahre: Ca. 60%

  • 45–54 Jahre: Ca. 43%

  • 55–64 Jahre: Ca. 23%

• APL

  • Frühtodesraten um 25%

  • Bei frühzeitiger Therapie: Günstigste Prognose aller Leukämieformen bei Erwachsenen!