Hepatiden

Mikrobiologie

• Picornaeviridae (Hepatovirus)

• + ss RNA

• 7,5 kB

• 30nm, unbehüllt —> Fäkal/ Oral (Umweltstabil)

• 1 Serotyp (humane Genotypen IA, IB, II, IIIA, IIIB, VII

• Inkubationszeit 15-50d

Epidemiologie

• 557 gemeldete Fälle (Dunkelziffer 4-5)

• 60-70% Reise Hepatitiden

• Morbidität/ Letalität altersabhängig

• Durseuchung bis zum 40. LJ

• Pro Jahr 15 Jahre

Ursachen

• Infektiös

  Viren, Bakterien, Parasiten, Pilze

• Medikamentös/ toxisch

• Autoimmun

• Hereditär (erblich)

• Hepatitis A-E

• Herpesviridae

• HIV

• Arena-, Bunya-, Flaviviridae

• Adeno-, Parvoviridae, Enteroviren

Pflicht

• nach §6 IfSG Meldepflicht durch Arzt bei Verdacht, Erkrankung, Tod

• Indirekter Virusnachweis durch Laborarzt/ -Leiter nach §7 IfSG namentlich meldepflichtig

Symptome einer akuten Hepatitis

• Abgeschlagenheit

• Inappetenz, Übelkeit

• Exanthem, Arthralgien

• Juckreiz

• Fieber

• Kapselspannungsschmerz

• Ikterus (initial Skleren, Haut)

• Entfärbung des Stuhls, Dunkelfärbung des Urins

Symptome einer chronischen Hepatitis

• Leberzirrhose/ -fibrose

• Portale Stauung (Aszites)

• Umgehungskreisläufe (Caput medusae, Oesophagusvarizen)

• Hormonelle Umstellungen (Spider naevi, Bauchglatze)

Pathogenetische Grundlagen

• Fehlfunktion der Hepatozyten/ Apoptose/ Nekrose

• Verlust der metabolischen und detoxifizierenden Leistungen

• Freisetzung intrazellulär lytischer Enzyme (Selbstverdau)

• bildgebende Untersuchungen (Sonographie, CT, ERCP)

• (In)direktes Bilirubin aus Blut und Urin

• Leber-spezifisches Enzyme (Transaminasen, yGT, alkalische Phosphatase)

• Blutgerinnungsparameter, ggf. Blutbild

• Ggf. Stanzbiopsie + Histologie

Tenazität

• Umweltstabilität

  pH Bereich 3-10, 60*C für 30 Minuten, 80C für einige Minuten in 1m MgCl2, jahrelange Infektiösität bei -20*C, 3x stabiler als Polio-Viren im Grundwasser

  —> Sicheres Abtöten z.B. durch Abkochen

  —> Desinfektionsmittel mit deklarierter Wirkung

Übertragung

• fäkal-oral Übertragung durch z.B.

  —> Rohe und unzureichende erhitzte Meeresfrüchte (Muscheln)

  —> verschmutztes Trinkwasser

  —> mit verschmutztem Wasser gewaschene Salate

  —> ungewaschenes Obst

  —> direkter Kontakt mit Infizierten

  —> indirekter Kontakt über unsaubere sanitäre Einrichtungen

• Selten über Blut- und Blutprodukte

  —> Faktor VIII - Präparate aus Plasma

Klinik

• am häufigsten asymptomatischer Verlauf

• Ikterus

  <6 Jahre: <10%

  6-14 Jahre: 40-50%

  > 14 Jahre: 70-80%

• Selten perakut/ fulminant

• Letalitätsrate 0,015% bei HBV-pos 3x höher

• Infektiösität 2 Wochen vor und nach Infektionsbeginn (Säuglinge länger)

Diagnostik

• Anti-HAV IgM (ELISA)

• Anti-HAV IgG (ELISA)

• HAV-RNA im Blut oder Stuhl (PCR)

• keine spezifische Therapie verfügbar

• Leberschädigende Medikamente absetzen

• Symptomatisch (Schmerz- / antiemetische Therapie, Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr)

• In Entwicklung: Inhibitoren der viralen Proteasen 2a/ 3c

Expositionsprophylaxe

• Maßnahmen der Lebensmittelhygiene

• Schutzausrüstung bei beruflichen Kontakt mit Fäces

• Händedesinfektion mit geeignetem Mittel

• Kontaktisolierung akut Erkrankter in der 1. Woche

• Gesundheitszustand Exponierter mind. 28 Tage Post Expositionem überwachen

Dispositionsprophylaxe

• aktive Impfung mit rekomb. Totimpfstoff

  —> protektive AK bei 98% d. Geimpften nach 2 Impfungen

• Indikationsimpfung bei beruflichen Kontakt mit Kindern

• Riegelungsimpfung bei Infektion bis eine Woche nach Exposition (Impfung überholt Infektion)

• passive Impfung mit polyvalentem IgG möglich (z. B. Neugeborene)

Mikrobiologie

• Hepaviren (Caliciviren)

• + so RNA

• 7,2 kB

• 32-34 nm, keine Hülle

• 4 Genotypen

• Inkubationszeit: 15-45 Tage

• Übertragung : fäkal/ oral

Epidemiologie

• Zahlen deutlich ansteigend (bessere Diagnostik)

Verbreitungsweg

• i.d.R. Fäkal/ Oral

• Aus tierischen Reservoirs: v.a. Schwein, auch Wild

• Kontaminiertes Trinkwasser

• Selten Blutprodukte

• Mit Fäkalien verseuchtes Trinkwasser

• Direkte Mensch zu Mensch Übertragung eher selten, geringe Erregerdichte im Stuhl

Klinik/ Prognose

• Klinisch nicht von HAV zu unterscheiden

• Milde bis fulminante Verläufe möglich

• Symptomatik infektionsdosis-abhängig

• Häufig: abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber

• Virusausbreitung 2 Wochen vor und nach Ikterusbeginn

• Keine chronischen Verläufe bei Immunkompetenten

Diagnostik

• Anti-HEV IgM (ELISA)

• Anti-HEV (ELISA)

• HEV-RNA aus Stuhl/EDTA nur kurze Nachweisperiode (RT-PCR)

Therapie

• Nur symptomatisch

• Keine spezifische Therapie vorhanden

• Trinkwasserhygiene

• Händehygiene mit viruzidem Desinfektionsmittel

• Passive Immunisierung mit polyvalentem IgG unsicher

• Rekomb. Peptid-Vakzine in Entwicklung

Mikrobiologie

• Flaviviridae (Hepavirus)

• + ss RNA

• Behüllt

• Ca. 10 kB

• 1 Transkript, Prozessierung auf Proteinebene

• 38-42 nm

• Inkubationszeit: 14-160d

Genomkarte

• 6 Genomtypen, > 80 Subtypen

• Sequenz-Variabilität > 20%

• Geographische Assoziation

• Wenig Einfluss auf Infektionsverlauf

• Maßgeblicher Einfluss auf Virustatika-Empfindlichkeit

Übertragung

• parenteral durch Kontakt zu kontaminiertem Blit

  Nosokomial: Übertragungsrisiko bei Stichverletzung 2-3% HCV vs. 6-30% HBV

  i.v. Drogenkonsum, Piercing, Tätowierung

• Andere Körperflüssigkeiten gering

• Perinatal: 1-6%, Sectio nicht erforderlich, Übertragung durch Stillen Viruslast abhängig

• Sexuell/ Mukosakontakt Risiko eher gering

• Virus hat geringe Tenazität

Klinische Daten

• 75% der Infizierten mit asymptomatischen Verlauf

• 25% der Infizierten mit akuter, meist milder Hepatitis

• Fulminante Verläufe selten

• Ohne Therapie bei 50-85% Übergang in chronischen Verlauf

• Symptome: Müdigkeit, unspezifische Oberbauchschmerzen, Juckreiz, Gelenkbeschwerden, fluktuierende Transaminasenerhöhungen, Vaskulitis

• Spontanheilung bei chronischen Verläufen selten

• Teilweise Entwicklung einer Zirrhose (dann ggf. HCC Entwicklung)

Diagnostik

• Transaminasenbestimmung wg. fluktuierendem, häufig neg. Verlauf wenig hilfreich

• Suchtest: HCV IgM, IgG (AK ca. 7-8 Wochen nach Infektion nachweisbar), unterscheidet nicht zwischen akut oder chronisch

• Bestätigungstest: IgM u. IgG Immunoblot, quantitative PCR, RT-PCR plus Sequenzierung

Therapie

• akute Infektion kann spontan ausheilen, Therüiebeginnkan herausgezögert werden ohne Verminderung der Heilungschancen

• Chronische HCV und extrahepatische Manifestation stellen Indikationen zur antiviralen Therapie dar

• Stadium der Erkrankung, Genotypen, Vortherapie, Resistenzvarianten beeinflussen Therapieregime

• Interferonbasierte Therapie nicht mehr als Standardtherapie

• Konventionelle Substanzen

  PEG Interferon, Ribavirin (Nukleosid Analogon)

• NS3-Proteaseinhibitor

• NS5A-Inhibitoren (nicht strukturelles Protein 5a)

• Nicht nukleosidische Polymerase (NS5B) Inhibitoren

• Nukleosidische Polymerase (NS5B) Inhibitoren

Expositionsprophylaxe

• Handschuhe, Händedesinfektion

• Ggf. weitere Schutzausrüstung

• Sichere Arbeitstechniken

• Verletzungssichere Instrumente

• Kontrolle von Blutprodukten

• Kondomschutz

• Bei HCV positiven Schwangeren Viruslastbestimmung

• Stillen entsprechend Viruslast entscheiden

Dispositionsprophylaxe

• aktive und passive Immunisierung nicht verfügbar

• Post-Expositionsprophylaxe nicht verfügbar

• Aktive HAV und HBV Impfung zur Vermeidung von Aggravationen

Mikrobiologie

• Hepadnaviridae

• Partiell ds DNA, zirkulär

• Ca. 3,2 kB

• Behüllt

• 52nm

• 9 Genotypen

Pathogenese

• Zielzellen: Hepatozyten

• Virusreplikation führt nicht unbedingt zum Zelltod

• Suffiziente Abwehr involviert NK- und spezifische CD4 T Zellen

• Chronische Hepatitis durch insuffiziente Erkennung HBe-Ag und geringe T-Zellaktivierung

• Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

• Mensch bisher einziger Wirt

Epidemiologie

• Mensch einziger Wirt

• Viruspartikeldichte im Blut während akuter Phase extrem hoch

• Relativ hohe Tenazität bei Lagerung im getrocknetem Blut

• Minimale Infektionsdosis sehr niedrig

• Hohe Kontagiosität bei Blutkontakt, etwas geringer bei Mukosakontakt mit Sekreten

• Übertragung durch

  Intimkontakt, Parenteral, Blutprodukte, Piercing, Tätowierung, Transplazentar, Perinatal

• weltweit ca. 350 Millionen infizierte Menschen

• Massive Zunahme der Fälle durch verbesserte Diagnostik, Veränderte Falldefinition

Klinische Daten

• HBV Infektion verläuft sehr unterschiedlich (Immunstatus abhängig)

• Ca 1/3 zeigt akute ikterische Hepatitis

• Ca 1/3 zeigt anikterische Hepatitis

• Ca 1/3 asymptomatisch

• 90% der akuten Hep B heilen vollständig aus

• Bis zu 10% der Erwachsenen und 90% der Neugeborenen entwickeln chronischen Verlauf

• Alkohol, hepatotoxische Medikamente, Ecstasy verschlechtern Prognose

• Bei 10% Entwicklung einer Leberzirrhose

• Risiko eines Leberzellkarzinoms ggü. der Normalbevölkerung um Faktor 100 erhöht

• HCC Entstehung begünstigt durch männliches Geschlecht, Schwere der initialen Erkrankung, Koinfektion mit HCV oder HDV

• Mittlere Überlebensdauer nach HCC Diagnose 11 Monate

  seit 2000 unter den häufigsten Tumor-bedingten Todesursachen

Diagnostik

• Nachweis vom HBs AG, Hbe Ag (Proteine), anti HBc IgM, anti HBc IgG, anti HBe IgG, anti HBs IgG

• Nukleinsäurenachweis per quantitativer PCR (Viruslast)

• Nukleinsäuresequenzierung (Mutanten-Identifikation)

• Alle Nachweise erfolgen aus Serum, PCR aus EDTA ggf. Bioptaten

Therapie

• Indikation: nicht akute Infektion (wegen Selbstheilungstendenz, aber Cave Lebersynthesewerte)

  chronische Infektionen grundsätzlich (abhängig vom Virusreplikation, Entzündungs- und Fibrosestatus)

• Therapeutika

  Interferon a, pegyliertes IFN-a (Kontraindikation: Schwangerschaft, hohe Transaminasewerte, dekompensierte Lebrzirrhose)

  Nukleosidanaloga (Lamivudin, Telbivudin)

  Proteaseinhibitoren (Adefovir, Entecavir, Tenefovir)

• Schemata

  Monother. mit IFN-a bzw. Nukleosidanalogon über 6 Monate bzw. 1 Jahr, ggf Jahre

  nach 12 Wochen Viruslastkontrolle bei Reduktion > 1 log Stufe Therapiefortführung

  nach 24 Wochen Viruslastkontrolle, dann ggf. add-on Therapie

• Erfolgsquoten: Serokonversion HBs Ag zu Anti HBs ca. 5-10% - 40% (u.a. Genotypabhängig)

Expositionsprophylaxe

• Handschuhe, Hämdesinfektion

• Ggf. weitere Schutzausrüstung (Kittel, Brille)

• Sichere Arbeitstechniken

• Verletzungssichere Instrumente

• Unterlassen bestimmter Tätigkeiten für HBs Ag pos.

• Kondomnutzung

• Schwangeren-Screenings

• Milch nur an geimpfte Kinder

Dispositionsprophylaxe

• Impfung mit rekomb. HBs Ag Vakzine

• Impferfolg durch Ak-Spiegel (>100 I.E. Schutz, > 1000 I.E. für mind. 10 Jahre)

• Impfung schützt nicht vor seltenen HBs Ag Mutanten Viren

• Passive Impfung mit Hyperimmunserum inzwischen meist nur in Kombinatiom mit akt8ver Impfung

Postexpositionsprophylaxe

• Indikation: Nadelstichverletzung, Post Partuk bei HBs positiver Mutter

• Zeitfenster: möglichst schnell, bei Neugeborenen bis 12h nach Exposition

• Durchführung: initial aktiv-passive Simulatanimpfung, Fortführung der Aktivimpfung zu Regelterminen

Mikrobiologie

• Deltavirus

• - ss RNA

• Zirkuläres Genom, 1,7 kB

• Behüllt , Hülle stammt von HBV

• Subvirales Satellitenvirus

• Zur Replikation wird HBV benötigt

Epidemiologie

• Vorkommen nur im Menschen

• Übertragungswagen wie HBV

• Koinfektiom: schwere akute Erkrankung, 1-3% Chronifizierend

• Superifektion: in 70-80% der Fälle chronifizierend, aggravierter Verlauf der chronischen Hepatitis

• Ca. 70% entwickeln Zirrhose, HCC Risiko 3-Fach erhöht

Diagnostik

• Nachweisverfahren: anti HD IgM und IgG, HD Ag, RT-PCR, beide aus Serum

• Indikation: Personen mit erhöhtem Infektionsrisiko (Personen aus Endemiegebieten, Hämophilie, Drigenkonsumenten)

  Neu identifizierte HBs Ag pos. Patienten

  Vor IFN Therapie bei chron. HBV Infektionen

Therapie

• IFN-a als Therapeutikum gegen B

• Mildert klinische Symptome

• HBV spezifische Therapie reduziert auch HDV Replikation

Impfung

• HBV-spezifische Impfung schützt auch vor HDV

• Experimentelle HDV spezifische Impfung schützt dagegen nur unvollständig (Bulevertid)