Pharma

Nicotinerge Rezeptoren

• Bindungsstelle für Acetylcholin (Neurotransmitter)

• Acetylcholin wird von der Synapse ausgeschüttet und bindet am 1. Umschaltpunkt an die N-Rezeptoren im Parasympathikus und Sympathikus

• ligandengesteuerte Ionenkanäle (Ligandengesteuerte Rezeptoren)

• körpereigener Ligand = Acetylcholin

• körperfremder Ligand = Nicotin

—> Öffnung des Ionenkanals —> Na-Einstrom in die postganglionäre Nervenzelle

1. Nervenfaser -> Acetylcholin bindet an N-Rezeptor

2. Nervenfaser -> Acetylcholin bindet an M-Rezeptor

1. Nervenfaser -> Acetylcholin bindet an N-Rezeptor

2. Nervenfaser

   -> Noradrenalin (80%) [Botenstoff für adrenerge Rezeptoren]

   -> Adrenalin (20%)

Muscarinartige Rezeptoren

• G-Protein gekoppelte Rezeptoren

• Aktivierung durch Acetylcholin oder Muscarin (Gift des Fliegenpilzes)

• 2. Nervenfaser des Parasympathikus hat M-Rezeptoren

• Gift der Tollkirsche

• blockiert alle muscarinergen Rezeptoren (2. Nervenfaser des Parasympathikus)

• unselektiver Anatagonist aller Muscarin-Rezeptoren

• peripherer Ganglienblocker = Antagonist des Acetylcholin (N-Rezeptor)

• besonders die Ganglien des Sympathikus werden gehemmt

Propranolol (Beta-Blocker)

• blockiert Beta-Adrenorezeptoren

• unselektiv = blockiert alle Beta-Rezeptoren

Phentolamin (Alphablocker)

• Oraverse wird in der Zahnmedizin eingesetzt, um die Wirkung des vaokonstriktiven Zusatzes (Adrenalin) im Lokalanästhetikum aufzuheben

Handelsname: Suprarenin

• anaphylaktischer Schock

• Herz-Kreislauf-Stillstand

• Zusatz zu LA

-> Regulation der Bluverteilung

Handelsname: Arteronol

• lokale und diffuse Blutungen

• selektive Substanz (Beta-1-Selektiv) -> Beta-1-Rezeptoren werden hauptsächlich aktiviert

• beeinflusst die Alpha-1-Rezeptoren nicht

-> Aufrechterhaltung des Gefäßtonus

• aktiviert bevorzugt Alpha-1-Adrenorezeptoren gegenüber den Beta-2-Adrenorezeptoren -> Vasokonstriktion

• Vasokonstriktion -> peripherer Widerstand steigt -> Blutdruck steigt -> Barorezeptoren in den Carotiden werden aktiviert -> endogener Sympathikustonus wird gesenkt / Parasympathikus steigt -> Herzfrequenz sinkt

• Herzfrequenz steigt, da Adrenalin nicht zu einer reflektorischen Unterdrückung des Sympathikus führt

• unselektive Substanz -> aktiviert alle Adrenergenrezeptoren

Herz:

• Herzfrequenz steigt

• Kontraktilität steigt

• Relaxation steigt

Niere:

• Reninfreisetzung steigt

Gefäß:

• Dilatation

Sympathikus:

• Noradrenalinfreisetzung steigt

Gefäßkonstriktion

hemmt die Noradrenalinfreisetzung

• Metoprolol, Bisoprolol

• wirken an Beta-1-Rezeptoren

  • negativ chronotrop (Veränderung der Herzfrequenz)

  • negativ inotrop (Veränderung der Kontraktionskraft)

  • negativ dromotrop (Veränderung der Überleitungsgeschwindigkeit von der Vorhöfen auf die Ventrikel)

• Herzzeitvolumen sinkt -> arterielle Hypertonie

• Senkung des kardialen Energieverbrauchs -> nach Myokardinfarkt / chron. Herzinsuffizienz

• Verringerung der AV-Überleitung (Antiarrhythmikum) -> Vorhofflimmern

• kompetitiver Antagonismus am Beta-Adrenozeptoren (AR)

• Hemmung der Beta-1-AR -> Senkung von Herzfrequenz, Herzkraft & Reninsekretion

• zentrale Senkung des Sympatikkotonus -> Abnahme des HZV (v.a. unter physischer/psychischer Belastung)

• Hemmung von Beta-2-AR -> periphere Vasokonstriktion (normalisiert sich im Laufe der Therapie)

• Zusatzwirkung: Senkung des kardialen Energieverbrauchs und ventrikulärer Arrhythmien

• Blutdrucksenkung

• Abschirmung des Herzens von sympathischen Reizen

  • Verhinderung katecholaminerer ventrikulärer Arrhythmien und des plötzlichen Herztods

• sinkender O2-Verbrauch am Herzen

• Bradykardie, AV-Block, Müdigkeit

• Kalte Extremitäten

• Vasokonstriktion (Beta-unselektiv)

• (oraler) Lichen planus

• Exazerbation eines Asthma bronchiale

• Verstärkung einer Hypoglykämie & Abschwächung der Warnsymptome

• Psoriasis-Exazerbation

  
  

• Asthma bronchale (COPD nur bei bronchialer Hyüerreagibilität)

• Vorsicht bei Psoriasis

• akute dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Situation

• höhergradifer AV-Block

• Faktoren wie Tabakkonsum, schlecht sitzender Zahnersatz & Alkoholkonsum ausschalten

• ggf. Medikament wechseln

• topische Therapie mit Triamcinolon-Acetonid (Volon A Haftsalbe® 0,1%)

• Vorlastsenkung (NO-Donatoren)

• Nachlastsenkung, Vasospasmolytika (Calciumantagonisten)

• Herzfrequenz- und kraftsenkung (Betablocker) -> Senkung des Sauerstoffbedarfs

Hauptwirkung

• periphere, venöse Vasodilation -> Vorlastsenkung

Nebenwirkung

• Dilatation großer epikardialer Koronargefäße

• Kopfschmerzen

• Blutdruckabfall in höheren Dosen

• Toleranz

• PDE5 (Phosphordiesterase-V)-Hemmer (z.B. Sildenafil [Viagra®) -> min. 24 Stunden keine Nitrate geben

  • Beispielindikationen für PDE5-Hemmer:

    • Erektile Dysfunktion

    • Pulmonale Hypertonie

—> Gefahr von lebensbedrohlichen Blutdruckabfällen

• medikamenteninduzierte Durchblutungsumverteilung der Koronararterien, die mit einer Minderperfusion stenosierter Herzkranzgefäße einhergeht

• Medikamente, die einen koronaren Steal-Effekt auslösen können:

  • Nifedipin (Calciumkanalblocker)

  • Thrombozytenaggregationshemmer (Dipyridamol)

  • Adenosin

Hauptwirkung als Antihypertensiva

• Vasodilatation im arteriellen Bereich -> peripherer Widerstand sinkt

• Dihydropyridin-Typ

  • kurzwirksame Dihydropyridine (HWZ < 2 Std) -> Nifedipin

    • hypertensive Krise

  • langwirksame Dihydropyridine (HWZ > 24 Std) -> Amlodipin

    • arterielle Hypertonie, vasospastische Angina

• Diltiazem-Typ

• Verapamil-Typ

• periphere Vasodilatation

• negativ inotrop (Kontraktionskraft)

• negativ chronotrop (Herzfrequenz)

• negativ dromotrop (Überleitungsgeschwindigkeit Vorhöfe auf Ventrikel)

• periphere Gefäßdilatation -> geringerer Effekt als Nifedipin- oder Verapamil-Typ

• Knöchelödeme durch Vasodilatation

• reflektorische Tachykardie -> Gefahr eines Steal-Phänomens

• Gingivahyperplasie

Alle Calciumkanalblocker

• Hypotension

• Akutes Koronarsyndrom

• Schwangerschaft

Nifedipin-Typ

• HOCM

• schwere stenosierende Herzklappenvitien

Verapamil- & Diltiazem-Typ

• Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion

• AV-Block (II & III)

• Kombination mit Betablockern -> Gefahr des AV-Blocks

• chronische Angina pectoris -> stabile Syndrome

• akutes Koronarsyndrom

  • instabile Angina pectoris

  • Myokardinfarkt

  • plötzlicher Herztod

• Sonderformen

  • vasopastische Angina (Prinzmetal-Angina)

  • stumme Ischämien

• Tako-Tsubo-Kardiomyopathie (unmittelbar nach außerordentlicher emotionaler Belastung; überwiegend Frauen)

• belastungsabhängige Symptome wie:

  • Brustenge, Thoraxschemrzen, Schmerzen in den Armen, im Hals oder Kiefer

  • ggf. Luftnot

  • relativ schnell reversibel nach Beenden der Belastung (2-5 Minuten)

• rasches Ansprechen auf Glyceroltrinitrat

• Ursache: koronare Stenose schränkt unter Belastung notwendige Steigerung der Myokarddurchblutung ein

• jede sich verschlechternde oder neu aufgetretene Angina = instabile Angina pectoris

• kann in Myokardinfarkt übergehen -> vorher kein Untergang von Myokard

• Angina unter Ruhebedingungen

• Erosion der Oberfläche oder Aufbrechen der Plaque (Atherom)

• Exposition des Blutet gegenüber dem Plaque-Inhalt -> Aktivierung von Thrombozyten & plastische Gerinnung

• Thrombus kann Blutfluss verlegen (ganz oder teilweise) / Teile des Thrombus können embolisieren -> je nach Ausmaß der Einschränkung des Blutflusses

  • instabile Angina pectoris

  • Myokardinfarkt

• Lebensstiländerung

• Senkung des Blutdrucks

• Verhinderung der Thrombenbildung -> Thrombozytenaggreagationshemmer, ggf. Antikoagulanzien

• Statine -> Lipidsenker zur Plaque Stabilisierung

• Verhinderung arrthythmischer Komplikationen -> Betablocker

• Intervalltherapie der AP -> Antianginosa

• Anfallstherapie der AP -> organische Nitrate

• Antiremodeling -> ACE-Hemmer

Antianginosa -> Ziel: Senkung des Sauerstoffbedarfs

• Betablocker

• organische Nitrate

• Calciumkanalblocker

• Betablocker -> Prognose-verbessernder Effekt

• NO-Donatoren (organische Nitrate) -> keine günstigen Wirkungen auf die Prognose -> reine symptomatische Therpaie

• Calciumkanalblocker -> symptomatische Therapie bei isolierter KHK -> nur günstige Prognose bei gleichzeitigem arteriellen Hypertonus

• Exogene Zufuhr von NO durch Nitrate oder Molsidomin -> Aktivierug der Guanylatcyclase -> cGMP -> intrazelluläres Calcium sinkt -> Relaxation der glatten Muskulatur -> verbesserte Myokardperfussion mit günstiger O2-Bilanz

• periphere Vasodilatation

  • Vorlastsenkung durch Weitstellung der Kapazitätsgefäße (Gefäße die ein großes Blutvolumen speichern können -> Venen)

  • Nachlastsenkung erst in höherer Dosierung durch Weitstellung arterieller Gefäße

Präferenzielle Dilatation von Venen & großen konduktiven Arterien

• Abnahme der Vorlast -> Abnahme des ventrikulären Füllungsdrucks

• Verminderung der Wandspannung -> Reduzierung des Energiebedarfs

• Verminderung des transmuralen Druckgradienten in der Diastole -> bessere Myokard-Perfusion

• verbesserte Perfusion von Kollateralgefäßen

• kein Steal-Phänomen

• Kopfschmerzen

• Blutdruckabfall in höheren Dosen

• Toleranzentwicklung

• gleichzeitige Einnahme von PDE5-Hemmern

• ausgeprägte Hypotonie (systolischer RR < 90 mmHg)

• akutes Kreislaufversagen

• Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin)

• Isosorbiddinitrat (ISDN) oder Isosorbidmononitrat (ISMN)

• Molsidomin

• Sprays, Zerbeißkapseln, Sublingualtabletten

• Resorption in der Mundhöhle -> rasch wirksam (Ansprechen innerhalb einer Minute)

• bei instabilier AP oder Infarkt -> i.v. Gabe über Perfusor

• CAVE: bei zu rascher Infusion -> lebensbedrohlicher RR-Abfall möglich

• Intervalltherapie als transdermales Pflaster möglich

• ISDN (Isosorbiddinitrat) / ISMN (Isosorbidmononitrat)

• Intervalltherapie zur prophylaktischen Gabe

• bei ununterbrochener Anwendung nach 24-48h ausbildung einer Toleranz gegenüber des Nitrats -> Gewöhnungseffekt des Organismus mit nachlassender Wirkung

• Nitratpause zur Zeit als einziges wirksam (Nitratfreies Intervall von ca. 10 - 12 Stunden)

• Verordnung von retardierten Präparaten zur Intervalltherapie

  • morgens / mittags eine Tablette

  • abends Pause

• Langzeittherapie bessert die Prognose nicht!

• Nachlastsenkung -> Verminderung der Herzarbeit

  • CAVE: bei Nifedipin -> Verschlechterung der AP möglich (Reflextachykardie) & Steal-Phänomen

• bei Diltiazem/ Verapamil

  • negativ inotrop

  • Verminderung der Herzarbeit

  • gering negativ chronotrop

  • Verlängerung der Diastolen-Dauer

• Hemmung von L-Typ-Ca-Kanälen kardialer und vaskulärer glatter Muskelzellen -> negativ inotrop & Vasodilatation

• Dihydropyridine

  • wirken in 3-10 mal niedriger Konzentration an der glatten Gefäßmuskulatur am Herzen

  • überwiegend sympathische Gegenregulation futch Gefäßerweiterung mit Frequenzanstieg

• Verapamil / Diltiazem

  • Faktor 1 im Vergleich zu Dihydropyridinen

  • Ausgleich von direkt frequenzsenkenden und indirekt frequenzsteigernden Wirkungen -> beim Gesunden keine wesentliche Wirkung auf die Herzfrequenz

  • direkte negativ dromotrope Wirkung

• Vorsicht bei Herzinsuffizienz

• AV-Block

• Sinusknotensyndrom (Verapamil / Diltiazem)

• bis 4 Wochen nach Infarkt / instabile Angina pectoris

Dihydropyridine

• periphere Ödeme

• Kopfschmerzen, Flush (anfallsartiges Hitzegefühl)

• reflektorische Tachykardie

• Auslösung von Angina-pectoris-Anfällen

Verapamil / Diltiazem

• Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

• AV-Block, Bradykardie

• Obstipation (Verapamil)

• nur Präparate mit langer Halbwertszeit verwenden

  • Amlodipin > Nitrendipin

  • Amlodipin heute Standard

    • lange Halbwertzeit, wegen langsamer Anflutung weniger sympathische Gegenregulation

• Kombination mit Betablockern möglich / sinnvoll bei Belastungs-Angina-pectoris

• Nifedipin -> rasches Anfluten mit Reflextachykardie (Gegenregulation durch einen plötzlichen Blutdruckabfall) -> nicht mehr verwenden (heute praktisch obsolet)

• nicht mit Betablockern kombinieren -> Gefahr des AV-Blocks

• nicht mit Nifedipin kombieren -> Gefahr der kardialen Dekompensation

• Überlappung in negativ chronotroper, negativ dromotroper & negativ inotroper Wirkung zwischen diesen Substanzklassen

• Einsatz bei gleichzeitigem Vorhofflimmern

• Hemmung des Abbaus von CYP3A4-metabolisierten Arzneistoffen, Hemmung des Transporters

• Lercanidipin

• teurer, aber weniger Unterschenkelödeme

• Interaktionen mit CYP3A4

• Inhibitoren

  • Amiodaron

  • Antimykotika

  • Makrolide (v.a. Erythromycin)

  • Grapefrutie-Saft)

  • Calciumantagonisten: Diltiazem

• Induktoren

  • Carbamazeptin

  • Rifamicin

  • Johanniskraut

  • Glucocorticoide

  • Barbiturate

• 120-129 / 80-84 mmHg = normale

• keine Konsequenz

• 130-139 / 85-89 mmHg = hochnormal

• 140-159 / 90-99 mmHg = Grad I Hypertonie

Konsequenz:

• Cave: intravasale Injektion von Lokalanästhetikum mit Adrenalin & adrenalingetränkten Retraktionsfäden

• LA: Vasokonstriktor 1:200.000

• 160-179 / 100-109 mmHg = Grad 2

Konsequenzen

• Cave: intravasale Injektion -> nach Möglichkeit keine vasokonstringierenden Zusätze

• Kontraindikation: adrenalingetränkte Retraktionsfäden

• Blutdruck-Messung

• Notfall-Medikamente (Nitroglycerin-Spray, O2) -> am UKE: Urapidil i.v. (postsynaptische Blockade des Alpha-1-Rezeptors)

• Rücksprache mit HA

• ≥ 180 / ≥ 110 mmHg - Grad 3 Hypertonie

• keine elektive Behandlung

• Notfallbehandlung nur mit Rücksprache HA

• notwendige elektive Behandlung nach Rücksprache mit HA, evtl. mit Anästhesie oder in der Klinik

• ACE-Hemmer

• AT1-Rezeptor-Antagonisten

• Betablocker

• Calciumkanalblocker

• Diruetika

• Risiko für einen Schlaganfall, Herzinfakrt oder kardiovaskuläre Tod in den nächsten 10 Jahren + Höhe des Blutdrucks

  • leicht erhöhtes Risiko < 15%

    • Änderung des Lebensstils (Salzrestriktion, Gewichtsabnahme, Einschränkung des Alkoholkonsums)

  • mäßig erhöhtes Risiko ca. 15-20%

    • Änderung des Lebensstils (Salzrestriktion, Gewichtsabnahme, Einschränkung des Alkoholkonsums)

  • stark erhöhtes Risiko ca. 20-30%

    • sofortige medikamentöse Blutdrucksenkung

  • sehr stark erhöhtes Risiko > 30%

    • sofortige medikamentöse Blutdrucksenkung

• Abhängigkeit vom Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren, wie Diabetes, Endorganschäden etc.

• Mittel der 1. Wahl bei begleitender Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz

• ACE Hemmer = stoffwechselneutral

• Ramipril -> preisgünstigstes Antihypertensivum

• Hemmung des gewebeständigen Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE) -> verringerte Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I -> Vasokonstriktion durch reduziertes Angiotensin II -> RR sinkt

• ACE spaltet Bradykinin -> Peptid 1-7, beim Einsatz von ACE-Hemmern -> Anhäufung von Bradykinin (siehe UAWs)

• Wachstumshemmung am Herzen, Niere und Gefäßen nach Myokardinfarkt oder bei chron. Herzinsuffizienz

• Verringerung der Na- & H2O Retention, Verminderte K-Ausscheidung

• Vasodilatation, Nachlast- und Blutdrucksenkung

• Verringerung der Aldosteron-Sekretion -> Verringerung der Na- & H2O Retention (Ödemausschwemmung) & Verminderte Ausscheidung von Kalium

• Wachstumshemmung am Herzen, Niere & Gefäßen

• Hemmung des Sympathikus durch Verringerung der Noradrenalinausschüttung

• Abnahme der glomerulären Filtrationsrate durch Dilatation des vas efferens (CAVE: Kreatinin-Anstieg)

• überschießender Blutdruckabfall (initial) -> einschleichend dosieren v.a. bei Herzinsuffizienz bei erstmaliger Gabe

• Kreatinin-Anstieg (Kreatinin-Kontrolle vor und nach Therapiebeginn)

• Hyperkaliämie (besonders bei Niereninsuffizienz, Diabetes) -> Gefahr von Herzrhythmusstörungen

• Reizhusten (wahrscheinlich wegen Anstieg von Substanz P und Bradykinin)

• Angioödem

• Exantheme

• Geschmacksstörungen v.a. unter Captopril

• Schwellung im Gesichtsbereich v.a. vom Augenlider, Lippen und Zunge -> Gefahr eines lebensgefährlichen Larynxödem

• durch ACE-Hemmer ausgelöst, aber auch AT1-Blocker als Ursachen möglich

• anamnestisches Angioödem

• beidseitige Nierenarterienstenose

• schwere Niereninsuffizienz mit Kreatinin > 3 mg/dl

• Schwangerschaft

• Ramipril (Lisinopril) -> lange Halbwertszeit

• Enalapril -> am besten untersucht, aber nur mittellange Halbwertszeit -> Gabe 2x tgl.

• Captipril -> einziger kurzwirksamer ACE-Hemmer -> nur zur initialen Einstellung, v.a. bei Herzinsuffizienz Beginn mit Testdosis

• Kombination mit Aldosteronrezeptor-Antagonistens / kaliumsparende Diruretika -> Hyperkaliämie

• NSAR -> heben die Wirkung aus und erhöhen das Hyperkaliämierisiko (Ausnahme ASS 100mg)

• Kombination mit Thiazid-/Schleifendiuretika (wegen Kalium) & reflektorischer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

• AT1-Rezeptor-Antagonisten -> hochselektiver Antagonismus am AT1-Rezeptor

  • reflektorischer Reninanstieg -> vermehrte Stimulation des AT2-Rezeptors

• Alternative zu ACE-Hemmern bei Unverträglichkeit (v.a. Husten)

• der AT1-Rezeptor (Angiotension-Rezeptor-Antagonisten) vermittelt die Umwandlung von Angiotensin II zu Aldosteron

• wie ACE-Hemmer, aber kein Husten

• sehr selten Angioödem

• Candesartan

• Losartan

• Valsartan

• Aldosteronrezeptor-Antagonist = Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisch (MRA)

• Therapieoption bei therapieresistenter arterieller Hypertonie

• Alternativ: Eplerenon

• Wachstumshemmung am Herzen, Niere und an den Gefäßen (antiremodeling) -> chron. Herzinsuffizienz

• Verringerung der Na- und H2O Retention

• Verminderte Kalium-Ausscheidung

• Hyperkaliämie

• Gynäkomastie

• Amenorrhö

• Hirsutismus (vermehrte Behaarung vom männlichen Verteilungstyp bei Frauen)

• Luftnot

• Belastungsintoleranz

• Müdigkeit

• Schwindel

• Schwäche

• Niere: verzögerter Blutdrcukanstieg durch NA/H2O Resorption erhöht

• Nebenniere

  • rascher Blutdruckanstieg durch gesteigerter Katecholaminfreisetzung

  • verzögerter Blutdruckanstieg durch gesteigertes Aldosteron

• Sympatikus: rascher Blutdruckanstieg durch Noradrenalinfreisetzung

• Gefäße

  • rascher Blutdruckanstieg durch Vasokonstriktion

  • patho. Reaktion bei chron. Aktivierung -> Hypertrophie, Remodeling

• Gehirn

  • rascher Blutdruckantieg durch erhöhten Sympathkustonus

  • verzögerter Blutdruckanstieg durch mehr Durst und mehr ADH

• Herz: path. Reaktion bei chronischer Aktivierung -> Hypertrophie & Remodeling

• beim aktuen Koronarsyndrom oder zur Sekundärprophylaxe

• Acetylsalicylsäure (ASS)

• Clopidogrel

• Prasugrel

• Ticagrelor

• gesicherte prognostische Effektivität beim akuten Infarkt, bei instabiler Angina und in der Sekundärprophylaxe bei ischämischen Schlaganfällen

• alle KHK-Patienten -> 100mg/Tag ASS p.o. als Dauermedikation (außer bei Kontraindikationen)

• Irreversible Hemmung der Cyclooxygenase (COX-1) mit anschließender Bildung von Thromboxan A2 in den Thrombozyten

• 100mg - Dosierung nur geringe systemische Wirkung

  • weil geringe orale Bioverfügbarkeit und hoher first-pass-Effekt -> Thrombozyten kommen im Pfortaderblut mit hoher ASS-Konzentration in Kontakt und Endothelzellen können COX nachbilden

• Kumulativer Effekt auf Thrombozytenfunktion bei wiederholter Gabe

• Verminderung der wechselseitigen Aktivierung von Thrombozyten

• Wirkbeginn nach Injektion sofort, nach oraler Gabe rasch

• Blutungen (je höher die Dosis, desto höher das Risiko)

• Magenulkus

• Analgetikaintoleranz

• akute gastointestinale Ulzera

• Thrombozytenfunktion normalisiert sich nach Absetzen erst nach ca. 7 Tagen

• bei gastrointrastinalen Risiko-Patienten -> Protonenpumpenhemmer dazu geben

• gleichzeitige Gabe von anderen Thrombozytenfunktionshemmern, Antikoagulantien oder Fibrinolytika -> erhöhen das Blutungsrisiko

• Ibuprofen und anderen COX-1 Hemmer können bei gleichzeitiger Gabe die Wirkung von ASS abschwächen (Zutritt von ASS zu seinem Wirkort wird verhindert)

• ADP-Rezeptor (P2Y12)-Inhibitoren -> Thrombozytenaggregationshemmung

• geeignet als Monotherapie bei Patienten mit ASS-Unverträglichkeit

• Alternative zu Prasugrel / Ticagrelor

• Prodrug

• instabiler aktiver Metabolit entsteht durch Einwirkung von Cytochrom P450-Enzymen (u.a. CYP2C19)

• irreversibler Antagonist an ADP-Rezeptoren der Thrombozyten

• kann nur oral gegeben werden

• Blutungen

• Wirkstoffgruppe der Thrombozytenaggregationshemmer

• Clopidogrel

• Prasugrel

• Ticagrelor

• bei akutem Koronarsyndrom

  • in Kombination mit ASS zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse als Alternative zu Clopidogrel oder Ticagrelor

• Wirkung schneller und stärker als Clopodogrel

• geringere interindividuelle Unterschiede in der Wirksamkeit

• Prodrug

• rasche Bioaktivierung zum aktiven Metaboliten (Wirkungseinstritt nach Gabe der Aufsättigungsdosis nach ca. 30 Minuten)

• Aktivierung über CYP3A4

• irreversibler Antagonist an ADP-Rezeptoren der Thrombozyten (P2Y12-Typ)

• aktive Blutungen

• zerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese

• Alter ≥ 75 Jahre oder Körpergewicht < 60 kg wegen erhöhtem Blutungsrisiko

• Beginn der Therapie mit oraler Aufsättigungsdosis

• Absetzen ca. 1 Woche vor elektiven Operationen

• deutlich teurer als Clopidogrel

• Alternative zu Clopidogrel oder Prasugrel in Kombination mit ASS bei akutem Koronarsyndrom zur Prophylaxe

• reversible Hemmung des ADP-Rezeptors

• ähnlich schnelle und starke Hemmung der Thrombozytenaggregation wie Prasugrel

• Blutungen

• Dyspnoe

  • möglicher Mechanismus -> Erhöhung lokaler Adenosin-Konzentrationen durch Hemmung der zellulären Aufnahme über Transporter

• reversibler Antagonist an ADP-Rezeptoren der Thrombozyten (P2Y12-Typ)

• keine Bioverfügbarkeit erforderlich

• aktiver Metabolit trägt zur Wirkung bei (Metabolismus CYP3A4)

• aktive Blutungen oder intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte

• gleichzeitige Einnahme starker CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketovonazol, Clarithromycin -> Erhöhung der Ticagrelor-Konzentration)

• Beginn der Therapie mit Aufsättigungsdosis oral

• danach Einnahme 2-mal pro Tag

• Absetzen ca. 5 Tage vor elektiven Operationen

• zur Antikoagulation bei aktuem Infarkt oder instabiler Angina pectoris / Klappenersatz

• Prophylaxe und Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenembolie

• bei Immobilisierung eines Patienten -> Thromboseprophylaxe (s.c. Gabe)

• Therapie der disseminierten intravasalen Koagulation (DIC)

• Mittel der Wahl zur Antikoagulation in der Schwangerschaft

• unfraktioniertes Heparin (UFH)

• niedermolekulare Heparine (NMH) -> Enpxaparin

• Synthetisches Heparin (Heparinoide) -> Fondaparinux

• Hemmung von verschiedenen Abschnitten der Gerinnungskaskade (z.B. Faktor 2a/Thrombin und Xa) in Zusammenhang mit Antithrombin (AT)

• UFH erhöht die Wirkung von AT um etwas das 1000-fache

• Mischung als allen Kettenlängen -> viele Wirkungen und viele unerwünschte Wirkungen

Heparin wird parenteral appliziert, da die Zuckemoleküle im Darm gespalten werden und es indirekt über seine Bindung an Antithrombin die Gerinnung hemmt

• Hemmen v.a. die Funktion von Faktor Xa (ebenfalls Bildung eines Komplexes mit AT)

Heparin wird parenteral appliziert, da die Zuckemoleküle im Darm gespalten werden und es indirekt über seine Bindung an Antithrombin die Gerinnung hemmt

Protamin

• eher wichtig für die Notfalltherapie oder in der Intensivmedizin

• aktivierte partielle Thromoplastinzeit (aPTT)

• Zeit bis zur Fibrinpolymerisation nach intrinsischer Aktivierung der Gerinnung

• Gerinnungstest für unfraktioniertes und nierdermoleukulares Heparin

• Blutungsgefahr (4-6%)

  • bei lebensbedrohlichen Blutungen ggf. Protamin als Antidot -> CAVE: Anaphylaxie, prothrombotische Wirkung

• Osteoporose bei Dauertherapie

• heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)

  • Risiko größer bei i.v. Gabe als bei s.c.

  • unfraktioniertes Heparin bringt ein größeres Risiko mit für HIT

Heparininduzierte Thrombozytopenie I

• reversible Reduktion der Thrombozytenanzahl nach Beginn der Therapie

• weniger ausgeprägte Thrombozytopenie (vor Therapie Ausgangswert von Thrombozytenanzahl bestimmen)

• lebensbedrohlichen Thrombozytopenie mit dem Auftreten von Thromben

• UFH > LMWH

• Thrombozytenabfall um ca. 50% des Ausgangswertes, meist in den 2. Therapiewoche

• Therapie:

  • Heparine sofort absetzen

  • Wechsel auf ein andere Antikoagulans (z.B. Heparinoid oder ein dirketen Thrombininhibitor [Lepirudin]) mit niedriger Kreuzreaktion mit Heparin-induzierten Antikörpern

• Überwachung der Vollheparinisierung (i.v. Bolus, gefolgt von Infusionen) durch aPTT-Messung

• nierenfunktionsunabhängige Elimination

• verdrängen zunehmend UFH -> ambulant fast ausschließlich Verwendungn von LMWH (längere Eliminationshalbwertszeit)

• konstantere, bessere voraussehbare Antiboagulation als UFH

• Überwachung der Therapie durch Messung der Anti-Faktor-Xa-Aktivierung generell möglich, aber i.d.R. nicht nötig

• Gewichtsadaptierte Dosierung

• CAVE: Kumulation bei eingeschränkter Nierenfunktion

• Mittel der Wahl bei Vorhofflimmern, nach mechanischem Klappenersatz, zur Prophylaxe nach tiefen Beinvenenthrombosen

• spielen keine Rolle bei der Therapie der KHK

• Hemmung der y-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren (posttranslationale Modifikation)

• verminderte Bildung funktionsfähiger Faktoren 2, 7, 9, 10 (1972)

• relativ unsekletive Hemmung der Vit.-K-abhängigen Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber

• Antikoagulation

• klinisch relevante Hemmung der Blutgerinnung er nach ca. 3 Tagen (max. Cumarineffekt erst nach 1-2 Tagen)

• hohe Plasmaeiweißbindung (90-99%)

• Blutungen (abhängig vom INR)

• Cumarinnekrosen

  • Nekrose zumeist kutan und/oder in subkutanem Fettgewebe mit Prädilektionsstellen an Hüfte, Gesäß, Oberschenkeln sowie der weiblichen Brust

    • Ursache: Gerinnungshemmende Faktoren Protein S und Protein C weisen eine kürzere Halbwertszeit (6–10 h) auf als die Gerinnungsfaktoren II, IX und X (2–4 Tage)

      • Dies bedingt zunächst eine erhöhte Gerinnungsneigung, die im schlimmsten Fall zu ausgeprägten Cumarin-Nekrosen (infolge von Mikroembolien) führen kann

  • Therapie: Absetzen des Cumarins und Gabe von Vitamin K, sowie Antikoagulation mit Heparin

  • Prävention: bei Behandlungsbeginn, Kombinationstherapie mit Heparinen bis der Ziel INR erreicht ist

• Blutungsneigung

• Schwangerschaft und Stillzeit

  • wegen teratogener Wirkung (können Fehlbildungen hervorrufen)

• Dosierung nach INR (INR-Kontrolle notwendig)

  • Zielbereich für die meisten Patienten zwischen 2,0 - 3,0

  • bei Pat. mit Hochrisiko-Konstellation u.U. auch höher

• geringe therapeutische Breite

• inter- und intraindividuelle Unterschieder in der Höhe der notwendigen Dosis

• Bedarfsverminderung unter Amiodaron, Erythromycin

• Bedarfserhöhung unter Johanniskraut, Barbiturate, Glucocorticoide

• Metabolismus: CYP 2C9, 3A4

• Phenprocoumon (Marcumar®)

  • HWZ 130-160 Std

  • 7-10 Tage Anhalten der Wirkung

• Warfarin (Coumadin®)

  • HWZ 25-50 Std

  • 4-6 Tage anhalten der Wirkung

• je nach Schweregrad - pausieren

• ggf. Gabe von Vit. K

  • Vorsicht bei i.v. Gabe - Gefahr schwerer allergischer Reaktionen, besser oral verabreichen)

• bei lebensbedrohlichen Blutungen -> Subsitution von Gerinnugnsfaktoren notwendig (ex würde zu viel Zeit vergehen, bis neue funktionsfähige Gerinnungsfaktoren vom Körper selbst produziert wären)

• Konkurrenz um metabolischen Abbau über CYP3A4 & CYP2C9

  • Antibiotika -> z.B. Cotrimoxazol

  • zahlreiche Antidepressiva -> SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren) -> Fluoxetin

  • Antiarrhythmika -> Amiodaron

  • Grapefruit

• Konkurrenz und Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung

  • einige NSAR, Sulfonamide (Antibiotika)

• Schädigung der Darmflora -> geringere bakterielle Vit.-K.-Synthese

• Vitamin-K-haltige Lebensmittel

  • Grünkohl, Spinal, Brokkolie, Rosenkohl etc.

• Induktion des metabolischen Abbaus (CYP3A4, CYP2C9) durch

  • Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut, Ingwer, Lakritze

• Antikoagulanzien, die selektiv und über eine Thrombin-Hemmung oder eine Faktor-Xa-Hemmung in die Gerinngunskaskade eingreifen

• Alternative zu Vit.-K-Antagonisten /Heparinen -> deutlich besser steuerbar und bedürfen keine routinemäßige Geinnerungskontrolle (geringere interindividuelle Dosisvariablilität)

• direkt = direkt auf die Gerinnugsfaktoren wirkend

  
  

• Prävention von Schlaganfall / systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren

• Prävention / Therapie venöser Thromboembolien

• Rivaroxaban -> Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse (z.B- nach akutem Koronarsyndrom mit erhöhten kardialen Biomarkern)

• Dabigatran / Etexilat

• Rivaroxaban

• Edoxaban

• Apixaban

• Idarucizumab (spezifischer Antidot)

• Andexanet alfa

  • strukturell mit dem Gerinnungsfaktor Xa verwandtes Protein

• selektive, reversible Thrombin-Hemmung (Faktor IIa)

• 6,5 % orale Bioverfügbarkeit

• 14 Stunden HWZ

• 80% renale Elimination -> CAVE: Nierenfunktionsstörung)

• starke Interaktion über P-gp

  • Chinidin, Itraconazol, Amiodaron)

• keine Interaktion über CYP3A4

• selektive, reversible Faktor Xa-Hemmung

• verminderte Bildung von Thrombin aus Prothrombin

• 66-100% orale Bioverfügbarkeit

• 7-11 Stunden HWZ

• 33% renale Elimination

• Interaktion über P-gp

• Interaktion über CYP3A4

• relative Hemmung von Faktor Xa

• orale BV 62%

• 10-14 Stunden HWZ

• 35% renale Elimination

• Interaktion über P-gp

• keine Interaktion über CYP3A4

• relative Hemmung von Faktor Xa

• 50% orale BV

• 12 Std. HWZ

• 27% renale Elimination

• Interaktionen über P-gp & CYP3A4

• Koagulopathie / Antiphospholipidsyndrom

• mechanischer Herzklappenersatz

• Schwangerschaft und Stillzeit (Rivaroxaban -> plazentagängig)

• GFR < 30 ml/min -> Dabigatran

• prophylaxe venöser Thromboembolien

• Schlaganfallprophylaxe

• tiefe Venentrhombose, Lungenembolie

• akutes Koronarsyndrom

• Wirksamkeit wie Vit.-K-Antagonisten

• Blutungsrisiko tendenziell etwas geringer als Vit.-K-Antagonisten

• relativ kurze HWZ -> Blutung kann innerhalb weniger Tage zurückgehen

• Antidot (Andexanet alfa, Idarucizumab)

• keine INR-Kontrolle möglich

• Klappenersatz

• Lungenembolie

• tiefe Beinvenenthrombose

• Vorhofflimmern

• prophylaxe venöser Thromboembolien

• Atherosklerose

  • KHK

  • PAVK

  • Herzinfarkt

  • Schlaganfall

• Hemmung der Na-Rückresorption im distalen Tubulus

• maximale Diurese deutlich geringer als bei Schleifendiuretika

• Hydrochlorothiazid, Chlortalidon

• bei arterieller Hypertonie

• Hemmung der Na-Rückresorption in Henle-Schleife

• schnelle, starke und kurzanhaltende Wirkung (Furosemid < 5 Std.)

  • Hemmung des tubuloglomerulären Feedbacks

• stärkere Stimulation des RAAS-Systems und Rebound

• 
  

• Blutdrucksenkung

• Ödemausschwemmung

• Vorlastsenkung

• Hypokaliämie (fördert Arrhytmien)

• Hyperurikämie -> Gichtanfälle!

  • aktiver Transport der Harnsäure-Interaktion mit Schleifendiuretika

• Hypocalciämie -> durch Schleifendiuretika; Thiazide vermindern die renale Ca-Ausscheidung) und Hypomagnesiämie

• verminderte Glucosetoleranz (Insulinsekretion vermindert), Hyperglykämie

• Hyperlipidämie

• Hypovolämie, Thrombose

  • bei zu geringem Blutvolumen steigt die Gefahr einer Thrombose

• Hyposalviation und Xerostomie

• Ototoxizität (Furosemid, bei rascher i.v. Gabe)

• Sulfonamid-Allergie

• Hypokaliämie (zusätzlich K-Sparer/Aldosterionrezeptor-Antagonisten, wie Amilorid, Triamteren oder Spironolacton)

• unbedingt K-Spiegel beachten -> ggf. K-Sparer / Aldosteronrezeptor-Antagonisten dazu geben

• Interaktionen -> z.B. Hemmung der Wirkung durch NSAR

• tubulärer Sekretion über Transporter, Wirkung von luminal (Ausnahme Xipamid)

• NSAR reduziert die Prostaglandin-Synthese -> zuführende Arteriole zum Glomerulus wird nicht mehr weitgestellt -> weniger Blut kommt ins Glomerulus

• ACE-Hemmer/AT1-Blocker wirken auf die abführende Areriole, da die Bildung von Angiotensin II reduziert ist, bleibt die Vasokonstriktion aus -> das Blut fließt schneller aus der Arteriole ab

-> Abnahme der Glomerulärer Filtrationsrat —> Gefahr der Hyperkaliämie

Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung des Arzneistoffes

• Wie kommt das Arzneitmittel in den Körper und wieder aus ihm heraus und was passiert dazwischen?

1. L = Liberation

   • Freisetzung und Aufnahme des Arzneistoffes nach Applikation

2. A = Absorption

   • Aufnahme des Arzneistoffes

3. D = Distibution

   • Verteilung des Arzneistoffes

4. M = Metabolismus

   • Verstoffwechselung des Arzneistoffes, z.B. in der Leber

5. E = Elimination

   • Ausscheidung des Arzneistoffes und seiner Mertabolite insbesondere über die Niere

• glomeruläre Filtration

  • uneingeschränkt bis MW 5000

  • eingeschränkt bis MW 40000

• tubuläre Resorption

  • Hemmung der Harnsäureresorption (urikosurische Wirkung) durch Arzneistoffe

• tubuläre Sekretion

  • Hemmung der Harnsäuresekretion (anti-urikosurische Wirkung)

  • Diuretika, Salicylsäure

• Abschätzung der Creatinin-Clearance erfolgt über den Serumspiegel von Creatinin

• gemessenes Creatinin im Serum ist zu ungenau, da die Nierenfunktion bereits geschädigt sein muss, damit das Creatinin ansteigt

• Bereich zwischen 50-100 ml/min Creatininn-Clearance -> chronische Nierenerkrankung Grad I-III

• Maß für die Fähigkeit des Organismus, einen Arzneistoff zu eliminieren

• Einheit ml/min -> Wie viel Plasma wird pro Zeit von dem Arzneistoff befreit

• pro Zeiteinheit ausgeschiedene Menge ist proportional der Plasmakonzentration -> betrifft die allermeisten Arzneistoffe

• Eliminationshalbwertszeit (t 1/2) -> wie lange dauert es, bis die Hälfte der im Organismus vorhandenen Arzneitstoffe ausgeschieden wird

• Elimination eines Arzneistoffes nach ca. 5 HWZ abgeschlossen

• Bsp: Ticagrelor (THA) mit HBW von 7-8 Stunden -> nach wenigen Tagen nach der letzten Einnahme -> nicht mehr eine erhöhte Blutungsneigung

• pro Zeiteinheit ausgeschiedene Menge ist konstat und unabhängig von der Plasmakonzentration

• z.B. Ethanol, ASS in hoher Dosierung (Sättigung der hepatischen Eliminationskapazität) -> Angeben einer Halbwertszeit ist hier nicht möglich

• saure Analgetika

  • ASS

  • Ibuprofen

  • Diclofenac

• nicht-saure Analgetika

  • Metamizol

  • Paracetamol

• nicht-selektive Hemmung der Cyclooxygenause 1 & 2

  • ASS = irreversibel durch Acetylierung

  • alle anderen = reversibel

• dadurch Hemmung der Prostglandinsynthese

• Prostaglandine führen normalerweise zu

  • Fieber -> Anregung der Bildung von Prostaglandin E2

  • Hyperalgesie

  • Entzündung (Erhöhung der Gefäßpermeabilität)

  • Magenschleim + Magensäure wird gesteigert

  • renaler Blutfluss steigt & Wehen fördernd

• bei Einnahme von NSAR reduzierung der oben genannten Aspekte

• analgetisch

• antipyretisch

• antiphlogistisch

• Hemmung der Thrombozytenaggregation

  
  

• ab 30-50 mg

  • Hemmung der Thrombozytenaggregation (erst nach 5-7 Tagen normalisiert, Standarddosis 100mg/Tag)

• ab 0,5 - 2 g Analgesie und Fiebersenkung

• ab 2 - 5 g antiphlogistische Wirkung

• ab 5 - 8 g Intoxikation möglich

• Magendarm-Ulzera

• Blutungen

  • durch verminderte Durchblutung und verminderte Schleim- und Bicarbonatbildung

• Nierenfunktionsstörung

  • verminderte Nierendurchblutung, Hyperkalimämie, Blutdruckanstieg

• “Aspirin”-Asthma

  • durch vermehrte Leukotrien-Bildung

• Gichtanfall (Harnsäureretention)

• Wehenhemmung & Verschluss des Ductus arteriosus botalli (durch Hemmung der Prostaglandin-Synthese)

• Reye-Syndrom

  • akute Enzephalopathie und Leberzelldegnereation besonders bei Kindern nach Virusinfektion

• aktive Blutungen

• schwere Niereninsuffizienz

• Analgetikaintoleranz

• 3. Trimenon

• Kinder < 12 Jahre -> Gefahr des Reye-Syndrom

• ab 200 mg Analgesie und fiebersenkung

• ab 800 mg antiphlogistishce Wirkung (KI: Kinder unter < 18 Jahren)

  
  

• hepatische Metabolisierung & renale Ausscheidung

• HWZ 2-3,5 Stunden

• ACE-Hemmer/Statine, Diuretika

  • Abschwächung der antihypertensiven Wirkung

  • Verschlechterung der Nierenfunktion

  • erhöhte Hyperkaliämiegefahr

• Glucocorticoide

  • erhöhtes Risiko gastointestinaler Blutungen & Ulzera

  • Verminderung der Methotrexat-Ausscheidung

• Ciclosporin

  • Erhöhung der Nierentoxizität

• Antikoagulanzien

  • erhöhtes Blutungsrisiko

• Ibuprofen kann die antithrombozytäre Wirkung von ASS verringern

• wenn zuerst die Einnahme von Ibuprofen erfolgt und dann die Einnahme von ASS sind die Bindungsstellen an der Cyclooxygenase besetzt und ASS kann nicht binden

• Empfehlung: NSAR erst 2 Stunden nach der Einnahme von ASS einnehmen

1x 500 mg bis 3x 1000mg / Tag

• analgetisch

• antipyretisch

• antiphlogistisch

1x 100 mg/Tag

• irreversible Thrombozytenaggregations-Hemmung

• analgetisch

• antipyretisch

• antiphlogistisch

• reversible, kurzzeitige TAH

• 1x 400mg bis 400-800 mg/Tag

• Analgetisch

• antipyretisch

• antiphlogistisch (COX-2-Hemmung)

• reversible, kurzzeitige TAH

• genauer Wirkmechanismus ist nicht bekann

• vermutlich Hemmung der Prostaglandinbildung v.a. im ZNS und Aktivierung des transienten Rezeptor-Potential-Lationenkanals der Unterfamilie V (Subtyp 1 = TRPV1)/ Vanilloid Rezeptor 1/ Capsaicin-Rezeptor

• keine antiphlogistische Wirkung!

• analgetisch

• antipyretisch

• Standarddosierung

  • 1x 500 mg bis 3-4x 500-1000 mg / Tag

  • max. Tagesgesamtdosis 4 g

  • Kinder -> Einmaldosis 10-15 mg/kg Körpergewicht

• Mittel der Wahl in der Schwangerschaft und bei Kindern

• Paracetamol wird in der Leber zu lebertoxischen N-Acetyl-p-Benzoquinon Imiin (NAPQI) in einer Phase-1-Reaktion metabolisiert

• NAPQI wird mit Gkutathion in einer Phase-2-Reaktion konjugiert -> Konjugat nicht mehr lebertoxisch -> Ausscheidung über die Niere

• bei höheren Dosen an Paracetamol -> Glutathion-Reserve von Hepatozyten sind schnell aufgebraucht -> Leberzelldegeneration

• 12g Paracetamol = tödliche Dosis für Erwachsene

• gut verträglich

• geringe therapeutische Breite

• schwere Leberschädigung bei Übersosierung

  • CAVE: bei Pat. mit vorgeschädigter Leber, niedrigem Körpergewicht und bei Kindern -> toxische Dosis niedriger

• 
  

• N-Acetylcystein i.v.

• man kann es innerhalb von 24 Stunden geben

• Problem: Schmerzen durch Leberzellnekrose treten erst nach 24 Stunden an

• 500 - 1000 mg p.o./supp. bis zu 4x/Tag

• Maximaldosis 4000 mg / Tag

• i.v. als langsame Infusion nur am liegenden Patienten -> bis zu 5x/Tag -> Maximaldosierung 5000 mg/Tag

• stark analgetisch

• stark antipyretisch

• spasmolytisch -> gut wirksam bei Koliken der Gallen- / Harnwege

Wirkungsmechanismus:

• reversible Hemmung der Cyclooxygenase

• zentrale Hemmung des nocizeptiven systems

• Schock bei i.v. Gabe (langsame Injektion/ Kurzinfusion)

• Agranulozytose

• Stomatitis aphtosa -> schmerzhafte Bläschen und Erosionen der gesamten Mundschleimhaut und Gingiva (betont im vorderen Mundbereich)

• Halsschmerzen -> Angina agranulocytotica -> häufig erstes Zeichen einer Agranulozytose

• hohes Fieber

• Blutbildungsstörungen

• Amaögetikaintoleranz

• Störungen der Knochenmarkfunktion

• Erkrankungen des hämatopoetischen Systems

• akute, starke Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen

• Koliken, Pankreatitis

• Tumorschmerzen

• hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht

1. lipophiler Arzneistoff wird in der Leber metabilisiert (biotransformiert) -> gydrophiler Metabolit kann über die Niere ausgeschieden werden

-> generell schlechte renale Elimination von fettlöslichen Arzneistoffen -> daher Umwandlung in wasserlösöiche Metabolite (gute renale Elimination)

1. Exkretion

2. Detoxifizierung (Abnahme der Wirkung)

   • Metabolite weniger wirksam

   • Bsp. Acetylsalicylsäure wird in der Leber zu Salicylsäure metabolisiert -> deutlich weniger analgetisch wirksam

3. Giftung, Bioaktivierung (Zunahme der Wirkung)

   • Bsp. Clopidogrel -> erst durch CYP2C19 -> in aktiven Metaboliten umgewandelt

   • Bsp. Codein -> durch CYP2D6 Umwandlung in aktiven Metaboliten Morphin -> Morphin ist ebenfalls ein Prodrug von Morphin.6-Gucuronid

• Freilegen bzw. Einfügen von funktionellen Gruppen in die unpolare Ausgangssubstanz durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse

• Enzyme: Cytochrom P450-Monooxygenase, Alkoholdehydrogenase, Aldehyddehydrogenase, Esterasen

• Kopplung funktioneller Gruppen mit polaren, negativ geladenen Molekülen wir Glucuronsäure oder mit anderen endogenen Stoffen durch Konjugation (z.B. UDP-Glucuronosyl-Transferasen)

• Abnahme der Wirkung, Entgiftung -> Metabolite weniger wirksam oder inaktiv

• Zunahme der Wirkung, Giftung, Bioaktivierung (prodrugs) -> Metabolite sind für therapeutische Wirkung verantwortlich (z.B. bei Codein, Cyclophosphamid, Clopidogrel)

• Transportiert Arzneimittel in die Zelle rein und aus der Zelle raus

• verringert die Arzneimittelkonzentration im Blut und in Zielgeweben

• wichtige Auswärtstransporter der gastrointestinalen Resoprtion und der cerebralen endothelialien Barriere = P-Gylkoprotein

• Loperamid = Opioid -> nur P-Glykoprotein wird es an Durchtritt durch das Darmepithel und die cerebralen Endothelien gehindert

• Loperamid gelangt so nicht in das zentrale Nervensystem -> Indikation ist nicht die Analgesie, sondern Durchfallerkrankungen

• Zentrale Rolle bei der Biotransformation von Arzneistoffen (Phase I)

• zahlreiche Isoenzyme (CYP) -> verschiedene Gefamilien beim Menschen mit Unterfamilien

• CYP3A in der menschlichen Leber am stärksten exprimiert -> ca. 50% des gesamten CYP3A4 im Darm -> wichtigstes Enzym für präsystemische Elimination

• Wirkung an zentralen und peripheren Opioidrezeptoren (µ, κ, δ)

• Unterdrückung nozizeptiver Impulse auf spinaler und supraspinaler Ebene

• Hemmung der Sensibilisierung von Nozizeptoren in der Peripherie

Periphere Wirkungen:

• Obstipationen

• Gallengangskontriktion

• Harnverhalt

• Koliken

• Hemmung der Wehentätigkeit

• Juckreiz, Hautrötung, Vasodilation, Blutdruckabfall durch Histaminfreisetzung

• Übelkeit, Erbrechen

• Atemdepression

• Sedierung

• Miosis

• Bradykardie, Hypotonie

• Euphorie -> Gefahr der Suchtentwicklung

• Obstipation -> prophylaktische Gabe von Laxanzien

• Einschötzung der relativen Wirkstärke einzelner Opioide im Vergleich zu Morphin

• Morphin (p.o.) hat Referenzwert 1

• höhere analgetische Potenz erfordert einen niedrigere Dosis zum Erreichen derselben Analgesie

  • Potenz sagt nur aus, wie viel Medikament man braucht, um den Rezeptor zu besetzen -> absolute Wirksamkeit für beide Stoffe gleich

• Tilidin/Codein 0,1 - 0,2 : 1

• Tramadol 0,1 : 1

• Morphin 1 : 1

• Fentanyl 100 : 1

• 10% des Codein werden hepatisch (CYP2D6) zu Morphin umgewandelt -> Wirkung variiert je nach CYP2D6-Polymorphismus

  • bei ca. 10% der Bevölkerung nicht wirksam

  • in 1-3% so rasch, dass die Gefahr der Atemdepression besteht

• i.d.R. meist als Antitussivum verwendet -> keine Anwendung bei bekannter erhöhter Metabolisierungskapazität von CYP2D6

• Krankheitszustände bei denen einen Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss wie z.B. Ateminsuffizienz, akuter Asthmaanfall oder Koma

• Kinder < 12 Jahren -> ggf. liegen unbekannte Genduplikationen von CYP2D6 vor -> Intoxikation

• Morphin-3-Glucuronid ist inaktiv und wird in der Leber metabolisiert zu M-6-Glucuronid -> wirkt stärker und länger als Morphin

• renale Elimination

• Miosis

  • Pupille ist eng -> stecknadelkopfgroße Pupille

• Atemdepression -> Lebensbedrohlich -> Beatmung ist wichtig für die Patienten

• Bewusstlosigkeit

• Glucuronide (verschiedene, aktive Metabolite) können noch aktiver werden durch Kumulation -> Intoxikation kommt erst nach ein paar Tagen

• kommt durch die renale Ausscheidung

• Standard bei mittelstarken Schmerzen, unterliegt nicht der Betäubungsmittelverordnung

• wirksamer CYP2D6 aktiver Metabolit -> O-Desmethyltramadol (Übersteigt die Wirkung der Muttersusbtanz um den Faktor 2-4)

• Übelkeit und Erbrechen

• Schwindel

• SSRI -> insbesondere Paroxetin, Fluoxetin [CYP2D6-Inhibioren]

• CAVE: Serotonin-Syndrom bei gleichzeitiger Einnahme von seotonerg wirkenden Arzneimittel (Antidepressiva)

• Kombinationspräparat mit dem antagonisierenden Naloxon verabreicht, um einen i.v. Missbrauch zu verhindern

• Pharmakokinetische Erklärung: Naloxon unterliegt bei oraler Anwendung einem hohen First-Pass-Effekt und die antagonisierende Wirkung erlischt, Tilidin wird hingegen in der Leber zum aktiven Metaboliten verstoffwechselt. Wird das Präparat jedoch i.v. eingenommen, bleibt Naloxon aktiv und antagonisiert die Wirkung des Tilidins, sodass bspw. eine missbräuchlich gewünschte "berauschende" Wirkung ausbleibt und auch evtl. tödliche Nebenwirkungen (wie Atemdepression) verhindert werden können

• Nortilidin (Umwandlung durch CYP3A4)

• Tilidin ird nur mit Naloxon verabreicht, um Missbrauch vorzubeugen

• Naloxon ist ein Opioid.Rezeptorantagonist, der zentral und peripher wirkt

• nach oraler Gabe

  • First-Pass-Effekt -> Naloxon wird in der Leber schnell inaktiviert, während Tilidion als Prodrug in seine Wirkform Nortilidin umgewandelt wird

• bei i.v. Gabe (missbräuchlich)

  • Tilidin (unwirksam) & Naloxon (wirksam) -> keine Opioidwirkung

• Amitriptylin (Antidepressiva -> NSMRI)

• Duloxetin (Antidepressiva -> SSNRI)

• Sedierende Wirkung, da die neuronale Aktivität nicht erhöht werden kann durch die Blockade

Vasodilatation

• zentrale Rezeptorblockade

  • Abnahme der kognitiven Fähigkeiten bis zur Demenz

• periphere Rezeptorblockade

  • Überwiegen der sympathischen vegetativen Wirkungen (Tachykardie, Mundtrockenheit, Mydriasis)

Tricyclisches Antidepressiva

• Blockade muskarinerger Rezeptoren

  • Tachykardie, Mundtrockenheit, Mydriasis, Demenz

• Blockade adrenerger Alpha-1-Rezeptoren (Peripherie)

  • Orthostatische Hypotonie, Verstopfung der Nase

• Blockade zentraler histaminerger Rezeptoren

  • Sedierend, Gewichtszunahme

• Therapiebeginn

  • Tachykardie, Tremor, Unruhe, Übelkeit

• CAVE: hohe Dosierung & Kombinaton mit anderen serotoninergen Arzneistoffen --> Serotoninsyndrom

• erhöhte Blutungsneigung

• Dopamin-Rezeptor-Typ 2- Antagonist

• Klassisches Neuroleptika

• Gefahr von thromboembolischen Ereignissen

• keine Langzeittherapie -> Spätdyskinesien

• blockieren z.B. Serotonin oder D4-Rezeptor

• extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen (abhängig von dem Ausmaß der Dopamin-Rezeptorblockade)

• extreme Gewichtszunahme

• Gewichtszunahme

• starke anticholinerge Effekte -> pharmakogenes Delier

• Agranulozytose

• starke sedierende Wirkung

• Olanzapin

  • geringes EPMS-Risiko

  • massive Gewichtszunahme, Sedation

• Quetiapin

  • am häufigsten verordnet, geringes EPMS-Risiko

  • Sedierung & Gewichtszunahme

• Risperidon

  • deutliche Zunahme der EPMS-Häufigkeit

CAVE: können Ursache für CMD sein

• Beginn 3 Monate bis Jahre

• Risikofaktoren: hohes Alter, Frauen, zerebrale Vorschädigung

• potentiell irreveribel auch nach Absetzen des Neuroleptikums