Reinraumwerkstoffe:
(a) Nennen Sie einen Einrichtungs- bzw. Gebrauchsgegenstand in Reinräumen, der üblicherweise mit einer Edelstahloberfläche ausgeführt wird.
(b) Weshalb wird für Reinraumwände Verbundsicherheitsglas eingesetzt?
(c) Geben Sie ein Charakteristikum an, durch das sich Thermoplaste von Duroplasten und Elastomeren unterscheiden.
(d) Nennen Sie einen Reinraumartikel, der aus Polyester gefertigt wird.
a) Edelstahloberfläche im Reinraum:
1) Reinraum- & Putzwägen
2) Reinraumregale & -tische
3) Reinraumwände
4) Anlagen & Rohrleitungen …
b) Verbundsicherheitsglas wird eingesetzt, weil es mechanisch sehr stabil ist (durch eingebaute Folien); hat hohe Stoß- & Schlagfestigkeit
-> verringert die Verletzungsgefahr an Splittern & hält Glassplitter beim Zerbrechen der Scheibe zusammen
-> besitzt sehr planare Oberfläche, sodass sich keine Verunreinigungen festsetzen können
-> ist weniger kratzempfindlich
c) Thermoplaste unterscheiden sich durch ihr plastisches Verhalten: wenn TG überschritten, dann wird Kunststoff unter Wärme verformbar. Man kann es reversibel erhitzen & neu formen, was bei Duroplasten & Elastomeren nicht der fall ist, da Elastomere in Ausgangszustand zurück kehren & Duroplaste vor Erreichen der TG sich zersetzen
d) Aus Polyester werden Reinraumtücher / Mopps / Mundschutz / TAV Gewebe angefertigt
Welchen Vorteil bietet eine feste physikalische Barriere wie bei einem Isolator?
= feste Wand trennt Produkt & Person
-> in die Wand sind spez. Handschuhe integriert über die man im Produktbereich arbeiten kann
Vorteil: Produkt ist komplett abgedichtet -> keine Kontamination
Ultrafiltration
Prinzip:
= nur Substanzen die kleiner als die Poren sind,
gelangen durch die Membran & größere Stoffe
werden zurückgehalten -> Funktionsweise wie beim Sieb
-> Druckdifferenz zwischen Membranseiten nötig, da nur bei
ausreichendem Druck Lösungsmittel als Filtrat durch die Membran
gelangen kann & größere Moleküle/ Fremdstoffe als Konzentrat
zurückbleiben -> Je feiner die Poren, desto höher muss Druck sein
-> 0,1-0,01 mikrometer : Makromoleküle / Viren / Kolloide
= in Pharma verwendet mit höherem Druck
= Lösungs-/ Diffusionsmembran (semipermeabel)
-> Filtration mit Diffusion (keine Porenfiltration)
-> nötige Druckdifferenz: 0,1 -5 bar
Was versteht man bei Wasseraufbereitungsanlagen unter dem Begriff Scaling?
Scaling = Ablagerung von Salzen nach Überschreitung des Löslichkeitsproduktes
z.B. beim harten Wasser = kommt es zur Kalkablagerung
Carbonathärte = Erdalkali (Kationen) z.B. Ca/ Mg Ò Kalk (Calciumcarbonat aus Gestein): wichtiger Parameter
= ist entscheidend für Wasserhärte, weil Löslichkeit der Carbonat-Ionen gering ist & sie fallen leicht aus
-> fallen aus, wenn Löslichkeitsprodukt überschritten wird & es bildet sich Kalkschicht auf Oberfläche
Druckluft & Gase:
(a) Welche Druckluft hat den geringsten Wassergehalt: 1.2.3, 2.3.1 oder 3.1.2?
Welche Druckluft hat den geringsten Ölgehalt: 1.2.3, 2.3.1 oder 3.1.2?
(b) Mit welchen Systemen können Ölverunreinigungen der Luft reduziert werden?
(c) Nennen Sie eine wichtige Anwendung von Stickstoff im Bereich Life Sciences neben der Verwendung als Kühlmittel.
(d) Mit welcher Zahlenkombination X.X wird Argon mit einer Reinheit von > 99,9998 % bezeichnet?
http://www.drucklufttechnik.de/www/temp/Dlrepos.nsf/LookupHTML/KompendiumPDF_d/$File/Kapitel05.pdf
a) geringster Wassergehalt: 3.1.2
geringster Ölgehalt: 2.3.1
3.2.1.
Feststoffe -> Klasse 3
Wasser -> Klasse 2
Öl -> Klasse 1
b) Öl-Entfernung: mittels Aktivkohle – Filtrationssysteme
I) mit Aktivkohlefilter binden Öl-Moleküle
II) Aktivkohleadsorber mit Nachfilter (Mikrofilter)
c) = Schutz vor O2/ Gefriertrocknung / Düngemittel
d) Argon 5.8
Bewerten Sie, inwieweit das abgebildete System (mit Luftströmung von oben nach unten) für den Produktschutz bzw. Personenschutz geeignet ist.
Bild a)
Bild b)
Bild a) Das Produkt ist komplett vom System bedeckt. Ist jedoch für Personenschutz ungeeignet. Personen kann so kontaminiert werden, da es zu evtl. wirbeln kommen kann, weil laminare Luftströmung unten heraus tritt
Bild b) es liegt eine Laminar Flow Box vor.
Das Produkt wird in die Box gelegt & wird so von der Umgebung geschützt. Durch laminare Strömung & seitliche Begrenzungen durch die Box wird Querausbreitung v. Kontaminationen verhindert (da diese nach unten & in eine Richtung abtransportiert werden) & Personal geschützt
(a) Nennen Sie ein Ion, das von einem Ionenaustauscher, der zur Enthärtung eingesetzt wird, gebunden werden kann.
(b) Welche Substanz wird zur Regeneration eines Enthärters verwendet?
c) Welche Voraussetzung muss ein Ion haben, damit es vom Ionentauscher gebunden werden kann?
a) Nenne Ion, das vom Ionentauscher, der zur Enthärtung eingesetzt wird, gebunden werden kann.
Mg / Fe/ Ca2+ / = alle 2-/3- wertige Ionen
b) = NaCL -> z.B. Salz für Spülmaschinen
= richtige Ladung, wie der Ionentauscher (z,B. Enthärter ist kationentauscher also müssen es Kationen sein)
= höhere Bindungsstärke, als bei Ionen die bereits gebunden sind
Welche Reinheitsklassen nach DIN EN ISO 14664-1 entsprechen den GMP-Reinraumklassen A und B im Betriebszustand?
GMP-Reinraumklassen A und B im Betriebszustand
=> ISO-Klasse 5 ist Reinheitsklasse A
=> ISO-Klasse 7 ist Reinheitsklasse B
=> Klasse A weist die höchste / reinste Stufe auf & Reinraumklasse D erlaubt die größte maximal zulässige Partikelkonzentration
Vergleich von ISO-Klassen (Tabelle)
im Ruhezustand & Betriebszustand
Reinraumklasse
EU-GMP Annex 1
Ruhezustand
Betriebszustand
A
ISO 5 (>0,5 μm)
B
ISO 7
C
ISO 8
D
nicht festgelegt
Luftversorgung:
(a) Bei der Luftfiltration werden Filter eingesetzt. Je nach Partikelgröße kommen spezifische Abscheidemechanismen zum Tragen. Benennen Sie die Abscheidemechanismen und ordnen Sie diese gleichzeitig den folgenden Partikelgrößen zu.
• ≤ 0,1 μm →
• 0,5 – 1,0 μm →
• ab ca. 1 μm →
• ab ca. 3 μm →
(b) Welche Luftströmungsart wird mit TVS abgekürzt?
(c) Durch welches Bauteil unterhalb eines Schwebstofffilters wird sichergestellt, dass eine unidirektionale Strömung nach unten entsteht.
a) Abscheidemechanismen nach Partikelgröße
• ≤ 0,1 μm → Diffusionseffekt
• 0,5 – 1,0 μm → Sperreffekt
• ab ca. 1 μm → Trägheitseffekt
• ab ca. 3 μm → Siebeffekt
b) TVS = Turbulente Verdünnungsströmung
= Luftzuführung über Drallauslässe
= Ungerichtete Strömungsführung mit Verwirbelungen
->Luft wird verdünnt, um Partikelanzahl zu begrenzen
=> Einsatz ab ISO-Klasse 6
=> Luftwechselrate GMP-Klassen: - D: bis ca. 10 pro h
- C: bis ca. 20 pro h
c) Schwebstoffilter
= sind Filter zur Abscheidung von Schwebstoffen aus der Luft. Sie zählen zu den Tiefenfiltern & scheiden Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser kleiner 1 µm ab,
z. B. Bakterien, Viren, Pollen, Milbeneier/ Stäube, Aerosole, Rauchpartikel
Wasserqualitäten & –analytik:
(a) Welche beiden pharmazeutischen Wasserqualitäten gibt es?
(b) Hinsichtlich welcher Prüfparameter unterscheiden sich diese in Ihrer Reinheit?
(c) Im Rahmen der Wasseranalytik wird u. a. der TOC-Wert gemessen. Was verbirgt sich hinter der Abkürzung TOC?
a) pharmazeutischen Wasserqualitäten
• Purified water = gereinigtes Wasser (PW, aqua purificata, AP)
• Water for injection = Wasser für Injektionszwecke (WFI, aqua ad iniectabilia)
b) PW & WFI Unterschiede
= in der Keimanzahl: WFI hat 1000mal weniger Keime
-> Gereinigtes Wasser (bulk) = PW
Bulk = Wasser ist nicht in Endbehältnisse abgefüllt, sondern im großen Fass gelagert -> abgefüllt liegt es als Infusion vor
= hat keine Ionen mehr -> geringe Leitfähigkeit
= pH-Wert im leicht sauren Bereich -> keine Pufferwirkung
= geringer Keimwachstum vorhanden
= gleicher Anteil organische Stoffe wie im Trinkwasser
Wasser für Injektionszwecke (WFI) (bulk)
= Leitfähigkeit / pH-Wert / Stoffe wie beim gereinigten Wasser; ist sterilisiert
-> wenig Keime: 1000mal weniger als beim gereinigten Wasser -> kaum Bakterien-Endotoxine
c) TOC = total organic carbon
= Vollständige Aufoxidation der organischen Materie zu Kohlendioxid & Wasser
a) Welche Folgen hat die Koagulation von luftgetragenen Partikeln auf die Partikelkonzentration in der Luft?
b) Nennen und erläutern Sie die verschiedenen Partikelquellen
a) -> Primärpartikel sind sehr klein (weniger als 0,1 Mikrometer) & können schnell zu größeren Aggregatclustern zusammenlagern
=> “Anzahl der einzelnen Partikel je Volumeneinheit Luft”, verringert sich, da Anzahl pro Fläche durch die Agglomeration sich reduziert
• Dispergierung: Partikel werden „aufgewirbelt“ oder in Materialien abgegebenen
• Zerkleinerung: Neue Partikel entstehen aufgrund von Reibung und Stöße
• Koagulation: Partikel wachsen zu einem größeren Partikel durch Zusammenstoß
• Kondensation: Partikel entstehen in dampfgesättigter Atmosphäre
b) Partikelquellen:
1) Personal = durch Bewegung/ Haut
2) Maschinen = durch Reibung/ Dampf
3) Material = durch Nutzung/ Transport/ Pulver
DIN EN ISO 14644-5 fordert: „Das Reinraumpersonal sollte sich im Reinraum so verhalten, dass die Möglichkeit einer Kontamination des Produkts möglich gering ist.“
Geben Sie davon abgeleitet vier unterschiedliche Verhaltensregeln für Reinraumpersonal zusätzlich zu entsprechender Reinraumkleidung an.
Verhaltensregeln im RR:
1) Türen = nicht rasch öffnen & schließen / nicht offenhalten
2) Produkt = möglichst wenig anfassen; berührungslose Techniken verwenden
3) Personal = nicht über (offenen) Produkt arbeiten
= nicht zw. Reinluftzufuhr & Produkt-/ Prozessoberflächen stehen, da Partikel auf Produkt gelangen können
4) keine Materialien gegen Körper halten, da so Übertragung v. Kontaminationen
5) nicht sprechen, solange in der Nähe des Produktes & nichts über Produkt schleifen/ tragen
6) Naseputzen außerhalb Reinraums & Haut möglichst nicht kratzen / abwischen -> Handschuhe wechseln
7) Langsame, kontrollierte Bewegungen
8) Laminare Strömung (TAV) nicht unterbrechen!
1) Welche Anforderungen werden an Boden-Wand-Verbindungen in Reinräumen gestellt?
(Tipp: Hier können Sie auch gerne mit einer Skizze antworten)
2) Welchen Vorteil bietet eine Hohlkehle als Wand-Boden-Verbindung?
1) Boden-Wand-Verbindungen
-> Anzahl der Ecken sollte gering wie möglich gehalten werden, besonders innenliegende Ecken
-> Ecken & Verbindungen können abgerundet werden, besonders bei Boden/ Wand- & Wand/ Wand-Verbindungen, so dass wirksame Reinigung erleichtert wird
-> Boden fugenlos, flüssigkeitsdicht, abriebarm, stark mechanisch belastbar, chemisch & thermisch beständig & ggf. ableitfähig
-> möglichst aus dem gleichen Material sein, wie der Boden
2) Vorteil einer Hohlkehle
= gute Abdichtung zwischen Boden & Wand, sodass sich dort nichts beim Übergang (v. Boden zu Wand) ansammeln kann
= leicht zu reinigen
(a) Weshalb sollte der Ankleideprozess mit Reinraumkleidung stets von oben nach unten ablaufen?
(b) Geben Sie zwei Punkte an, die beim Anziehen eines Reinraumoveralls berücksichtigt werden müssen.
a) Da Partikel vom Kopf-/Schulter bereich nach unten fallen & beim Ankleiden v. unten die Kleidung kontaminieren
-> Würde bspw. der Overall angelegt werden, bevor die Kopfhaube angezogen wird, kann dieser durch herabfallende Haare oder Schuppen kontaminiert werden
b) beim Anziehen eines Reinraumoveralls berücksichtigen:
1) Overall darf nicht dem Boden berühren
2) Oveverall nur von Innen anfassen, so dass Außenfläche kontaminatioslos bleibt
3) Reißverschluss v. Innen richten
(a) Nennen Sie 2 Wasserbestandteile, die über die Ultrafiltration aus dem Wasser abgeschieden werden?
(b) Welche Wasserqualität ergibt sich durch Ultrafiltration von Purified Water?
(c) Die Ultrafiltration wird als Cross-Flow-Filtration betrieben. Welchen Vorteil hat diese gegenüber der Kuchenfiltration?
Ultrafiltration:
a) abgeschieden werden:
1) Kolloide = kleine Partikel
2) Makromoleküle > 2000 g/mol (v. a. Pyrogene, Viren)
b) HPW & WFI
c) Vorteil v. Cross-Flow-Filtration:
Cross-Flow (Querstromfiltration, Tangential Flow Filtration TFF)
= Strömung einer Flüssigkeit ist parallel zur Membranoberfläche & der Druck innerhalb der Strömung muss hoch genug sein,
damit der überbleibende Transmembrandruck ausreicht, um Fluid durch Membran zu bringen
-> da es quer zur Oberfläche ausgerichtet ist, bildet sich kein Filterkuchen & Gefahr für Verstopfung ist gering
= geeignet zum Einsatz für kontinuierlichen Betrieb z.B. Wasseraufbereitung
Druckluft & Gase
(a) Um eine Druckluft-Qualität nach DIN 8573-1 (Compressed Air) entsprechend der Güte 1.2.1 erhalten zu können, wie diese im Bereich Life Sciences meist gefordert ist, muss Öl aus der Druckluft entfernt werden. Geben Sie hierfür ein passendes Aufbereitungsverfahren an.
(b) Was muss aus Druckluft der Güte 1.2.1 entfernt werden, um die Güte 1.1.1 zu erhalten?
(c) Wie hoch ist der Anteil von Verunreinigungen in Argon 4.5 in Prozent?
a) Aufbereitungsverfahren für Öl im Life Sciences
Öl-Entfernung: mittels Aktivkohle – Filtrationssysteme
(=> um Druckluft zu erzeugen, muss atmosphärische Luft verdichtet werden mit ölfreien Kompressoren wie Hubkolben- / Schraubenkompressor /Turborverdichter)
b) Aus Güte 1.2.1 muss Wasser entfernt werden, um Güte 1.1.1 zu erhalten
c) Argon 4.5 = 4xmal die 9 & am Ende die 5 = 0,99995
=> Fremdanteil: 1-0,99995 = 0,00005 = 0,005%
= < 25 ppm
Luftversorgung
a) Was versteht man bei Schwebstofffiltern unter der MPPS und wie hängt diese mit dem Abscheidegrad zusammen?
b) Welcher Abscheideeffekt an Luftfiltern wirkt bei sehr kleinen Partikeln (≤ 0,1 μm) am besten?
a) MPPS = most penetrating particle size
= Partikelgröße, die am schlechtesten abgeschieden wird
= Partikelgröße wird benutzt um Filter zu testen (Schwebstoff-Filter)
-> Gesamt-Abscheidegrad beim Schwebstofffilter ist am niedrigsten meist bei ca.0,2-0,3 μm
b) bei sehr kleinen Partikeln (≤ 0,1 μm) wirkt als Abscheideffekt am besten der Diffusionseffekt
Welche 2 Voraussetzungen muss ein Ion „mitbringen“, damit es von einem Ionenaustauscher gebunden werden kann?
a) Weshalb sollte die elektrostatische Aufladung einer produktberührenden Oberfläche im Reinraum aus Reinheitsgesichtspunkten vermieden werden?
b) Wie kann elektrostatische Entladung vermieden werden?
a) elektrostatische Aufladung soll vermieden werden, weil es zur Verunreinigungen der Produkte oder die Beschädigung von Bauteilen kommen kann
=> Aufgeladene Produkte im Reinraum ziehen Restpartikel aus der Luft an oder die Arbeitsflächen selbst können sich aufladen & durch den verbundenen Anziehungseffekt verunreinigt werden
b) Elektrostatische Entladung kann durch Ionisierung der Luft und vernünftige Erdung vermieden werden
(a) Was zeichnet den Zustand as built eines Reinraumes aus?
(b) Was wird durch die ISO-Klassifizierungszahl N (nach DIN EN ISO 14644-1) für einen Reinraum festgelegt?
a) as built = Bereitstellung eines Reinraums
= Zustand des vollständig angeschlossenen & in Funktion befindlichen Reinraums oder reinen Bereichs
-> ohne Produktionseinrichtung
-> ohne Ausrüstung
-> ohne Personal
b) N = ISO-Klassifizierungszahl der Luftreinheitsklasse: Klassen 1-9
(a) Wie unterscheiden sich Partikel, die viable bzw. non-viable sind?
(b) Erklären Sie, wie sich die Bewegungsintensität des Reinraumpersonals auf die Dispergierung von Partikeln auswirkt?
a) viable Partikel (VP)= lebende Partikel, welche eins oder mehr lebende Mikroorganismen enthält
-> hat Einfluss auf Sterilität v. Produkt
non-viable Partikel (NVP) = nicht lebende Partikel, welche keine lebende Mikroorganismen enthält, aber als Transport für lebende Partikel dienen können
b) Je mehr Bewegung (Hektik / schnelles Gehen) desto mehr wird turbulente Wirbelung der Luft erzeugt & desto mehr die Partikel (von unten) im Raum verteilt
(a) Für welche beiden Verunreinigungsarten von Druckluft neben Wasser wird in der DIN 8573-1 (Compressed Air) nach Klassen unterschieden?
(b) Wie hoch ist die Reinheit von Stickstoff 5.5?
a) bei Compressed Air werden 3 Kontaminationsarten unterschieden:
1) Partikel in der Luft
2) Wassergehalt der Luft
3) Ölanteil in der Luft = sollte möglichst gering sein
b) Reinheit von Stickstoff 5.5
= 5xmal die 9 & am Ende die 5 -> Fremdanteil < 5 ppm
-> Reinheit: > 99,9995%
Kontaminationen
(a) Weshalb kann man das im Reinraum tätige Personal sowohl als innere als auch äußere Kontaminationsquelle betrachten?
(b) Bei einer hohen Partikelkonzentration in der Luft kommt es gehäuft zu Zusammenstößen und dabei zu einer Zerkleinerung von Partikeln. Welche Konsequenzen hat diese Zerkleinerung für die gemessene Partikelkonzentration in der Luft?
(c) Bei einigen Reinraumprozessen spielt die Verhinderung einer AMC-Kontamination eine Rolle. Was verbirgt sich hinter der Abkürzung AMC?
a) Innere Kontaminationsquelle = Entstehen durch innere Fertigungsumgebung z.B. falsches Verhalten / Niesen
Äußere Kontaminationsquelle = Werden von außen in die Fertigungsumgebung eingebracht z.B. dreckige Kleidung
= beide, weil Personal Innen & sowohl v. außen durch Bewegung potenziell Komtaminationen reinschleppt oder diese im RR durch Bewegunen (Schwitze etc.) erzeugen kann
b) => Gesamtkonzentration der Teilchen in der Luft ist definiert als “Anzahl der einzelnen Partikel je Volumeneinheit Luft”, weshalb bei Zerkleinerung der Partikel dessen Anzahl sich erhöht & dessen Konzentration in der Luft steigt
c) AMC = airborn molecular contamination
= chemische Kontamination = einzelne Moleküle
= Luftgetragene molekulare Kontamination, die molekular (gasförmig & nicht als Partikel oder Aerosol) vorliegt
-> Wichtig für Halbleiterindustrie, Satellitentechnik, Oberflächenanwendungen
Reinraumwerkstoffe
(a) Welche Rolle spielt die Oberflächengüte hinsichtlich der Reinheitstauglichkeit?
(b) Nennen Sie ein bauliches Reinraumelement, für das bandbeschichtete Stahlbleche zum Einsatz kommen.
(c) Wodurch zeichnen sich Duroplaste aus? Nennen Sie zwei Charakteristika.
(d) Welche Kunststoffklasse kommt zur Herstellung von Einmal-Handschuhen zum Einsatz?
a) Je rauer die Oberflächengüte ist, desto mehr Partikel können sich ansammeln und desto schwerer ist diese Fläche zu reinigen. Je glatter die Oberfläche desto einfacher ist sie zu reinigen
b) Stahlbleche für:
• Reinraumwände
• Reinraumdecken
• Reinraumtüren
• Aluminiumprofile
c) Duroplaste:
• In der Wärme nicht verformbar
• Zersetzung bei Erhitzung
• Sehr hart & spröde
• Nicht schweißbar
= sehr stark verzweigtes Netzwerk, welches sich beim Erhitzen zersetzt, bevor TG erreicht wird
d) Einmal-Handschuhe aus: Elastomere & Thermoplastische Elastomere
1) Latex oder schlicht Kautschuk bzw. Gummi
2) Nitril oder synthetischer Kautschuk
3) Vinyl
(a) Welche Luftströmungsart zeichnet sich durch ungerichtete Strömungsführung mit Verwirbelungen aus?
(b) Erläutern Sie den Trägheitseffekt zur Abscheidung von Partikeln in Filtern unterstützt durch eine Skizze.
(c) Weshalb ist die nachfolgende Anordnung eines Tisches in einem TAV-Bereich ungünstig?
a) ungerichtete Strömungsführung mit Verwirbelungen
= Turbulente Verdünnungsströmung (TVS)
-> Luft wird verdünnt, um Partikelanzahl zu begrenzen
-> Einsatz ab ISO-Klasse 6
->Luftwechselrate GMP-Klassen: - D: bis ca. 10 pro h
b) Trägheitseffekt
= Für Partikelgrößen ab ca. 1 μm
-> Abscheidung aufgrund Trägheitskraft
= größere Partikel haben große Trägheit um Luftstrom um die Faser herum zu folgen -> Partikel ändern nicht ihre Richtung, berühren die Faser & verbleiben dort
-> Trägheitseffekt nimmt mit schnellerer Luftströmung & Zunahme von Größe oder Gewicht der Partikel zu
c) -> Problem A) auf durchgezogener Tischplatte sammelt sich
Luft & erzeugt Turbulenzen (Kontaminationsrisiko), da TAV (laminare Strömung) keinen geraden Durchgang nach unten hat
-> Lösung: - Tisch v. der Wand wegrücken, so dass Luft vorbeiströmen kann oder
- Tischplatte hat Lochbleche, sodass Luft durch
den Tisch hindurch geht
a) Nenne Parameter der Reinheitstauglichkeit
b) Nenne empfohlene & nicht empfohlene Reinraumwerkstoffe
a) Parameter der Reinheitstauglichkeit
- Reinigbarkeit
- Chemikalien-/Korrosionsbeständigkeit
- Emissionsverhalten sedimentierter Partikel
- Beeinflussung des Luftströmungsverhaltens
- def. Oberflächenrauheit
- def. Elektrostatische & thermische Eigenschaften
b) empfohlene Reinraumwerkstoffe
- rostfreier Stahl
- eloxiertes Aluminium
- Plastik => Elastomere
- Glas
nicht empfohlene Reinraumwerkstoffe
- Eisen ohne Beschichtung
- nicht eisenhaltige Metalle
- Galvanische Oberflächen (Zn, Cu, Cr, Ni)
- Legierungen mit Cu, Pb, Zn, Mn
- Duroplast
(a) Durch eine Chromoxid-Schutzschicht ist Edelstahl nichtrostend. Wird diese Schicht aber mechanisch zerstört, kann dennoch Korrosion auftreten. Geben Sie einen Grund an, weshalb im Falle einer Korrosion die Reinheitstauglichkeit nicht mehr gegeben wäre.
(c) Welche Kunststoffklasse zeichnet sich durch ein schwach vernetztes, weitmaschiges Netzwerk aus?
(d) Wofür wird im Reinraum der Werkstoff HPL eingesetzt. Geben Sie einen Einsatzzweck an.
a) Gründe warum bei Korrosion keine Reinheit vorhanden:
1) durch Korrosion verändert sich die Rauigkeit von Oberflächen nachteilig => wird rauer & Produktreste / Partikel bleiben haften = Reinheit geht verloren
2) Metall zersetzt sich, wird spröde & kann anfangen zu brösseln => zusätzliche Partikelabgabe auf Boden & in Luft
b) bauliches Reinraumelement mit bandbeschichteten Stahlbleche
- Geräte & Maschinen
- Blechtüren
- Lüftungsgeräte
- Arbeitsflächen
c) schwach vernetztes, weitmaschiges Netzwerk = Elastomere
d) HPL (Hochdrucklaminat) = High Pressure Laminate
= Dekorative Hochdruck-Schichtpressstoffplatten mit sehr widerstandsfähigen Melaminharzoberfläche
-> besteht aus Zellulosefasern & wird mit Harzen unter hohen Druck + °C verpresst => hohe Stabilität (wie Holz)
=> Einsatz im Reinraum für
• Schränke
• Regale
• Sitzbänke
(a) Was ist die Ursache von Belagbildung durch kristalline anorganische feste Stoffe in Wasseraufbereitungsanlagen?
b) Mit welchem Fachbegriff wird diese Belagbildung bezeichnet?
(c) Welches Gas, die sich bei Kontakt mit Luft im Wasser löst, verringert den pH-Wert des Wassers?
a) weil die Löslichkeitsgrenze überschritten wird
b) Auskristallisieren , Scaling
c) CO2
Je mehr Kohlendioxid im Wasser ist, desto mehr Kohlensäure ist im Wasser gelöst und säuert das Wasser an.
Wie unterscheiden sich Trinkwasser nach Trinkwasserverordnung und Purified Water nach Arzneibuch hinsichtlich ihrer Qualitätsanforderungen / erlaubten Inhaltsstoffe?
Nennen Sie zwei Unterschiede.
Trinkwasser vs. Purified Water
Trinkwasser enthält:
Kationen: Calcium/ Kalium/ Magnesium/ Ammonium / Eisen/ Mangan
Anionen: Nitrat / Nitrit / Säurekapazität bis 4,3 pH
Koloniezahl bei 20°C & 36°C: Grenzwert 100
= muss nicht keimfrei sein (5-10 KBE)
= muss frei von Parasiten / Verschmutzungen sein
-> TOC: undefiniert (1,17 mg/L)
gereinigtes Wasser (purifies water):
= braucht pharmazeutische Qualität
-> je nach Verwendungszweck verschiedene Qualitäten
= pH-Wert im leicht sauren Bereich -> keine Pufferwirkung mehr
= gleicher Anteil v. Mikrobiologischen Reinheit wie im Trinkwasser
= für äußere Körperpartien / Schleimhäute geeignet
-> TOC: < 0,5 mg/L
Mit welchem Überbegriff bezeichnet man bei einer Anlage / Ausrüstung, die neu in Betrieb genommen wird, alle Maßnahmen zur Sicherstellung, dass diese für den vorgesehenen Einsatzzweck geeignet ist?
= Qualifizierung
Nennen Sie drei Anforderungen neben chemischer und thermischer Beständigkeit, die an einen Reinraumboden gestellt werden.
Anforderungen an Reinraumboden:
1) fugenlos / flüssigkeitsdicht / abriebarm
2) stark mechanisch belastbar / chemisch & thermisch beständig & ggf. ableitfähig
3) Reinigungsfreundliche Wand-Boden-Verbindungen; möglichst wenige Ecken
Dampf:
(a) Wie muss die Temperatur eines Speisewassers zur Dampferzeugung verändert werden, um dieses zu entgasen?
(b) Welchen Einfluss hat die Höhe einer Destillationskolonne/-anlage auf die Abscheidung von Tröpfchen?
(c) Nennen Sie einen Grund, weshalb Dampfleitungen gut isoliert werden müssen.
a) Die thermische Entgasung arbeitet bei Temperaturen von knapp über 100 °C & Betriebsdrücken um 0,2 - 0,3 bar -> erreicht O2-Gehalt im Speisewasser unter 0,02 mg O2/l & CO2-Gehalteweniger als 1 mg CO2/l
b)
c) zur Minimierung / Entfernung von Kondensat:
Gute Isolierung nötig, damit Dampf möglichst wenig abkühlt & sich wenig Kondensat bildet
https://www.veoliawatertechnologies.de/verfahren/destillation-wasser
Wasseraufbereitung
(a) Ordnen Sie den nachfolgenden Filtrationsverfahren jeweils die passende Trenngrenze zu.
(b) Stellen Sie das Prinzip einer Cross-Flow-Filtration anhand einer Skizze dar.
(c) Welche Wasserinhaltstoffe werden durch eine EDI aus dem Wasser entfernt?
a)
Ultrafiltration = 10nm = 0,01 mikrometer
Mikrofiltration = 0,1 mikrometer
Umkehrosmose = 100 Da
b) Cross-Flow-Filtration
= Querstromfiltration, Tangential Flow Filtration TFF)
= Strömung einer Flüssigkeit ist parallel zur Membranoberfläche & der Druck innerhalb der Strömung muss hoch genug sein, damit der überbleibende Transmembrandruck ausreicht, um Fluid durch Membran zu bringen
(c) Wasserinhaltstoffe, die durch EDI aus dem Wasser entfernt werden:
= Ionen
Kationenaustauscher bindet Na+ / Mg2+/ Ca2+ & Anionenaustauscher bindet: Chlorid Cl- / Sulfat [SO₄]²⁻ / nitrat NO3-
& geben dafür H+ & OH- ab
Reinraumkonzepte
(a) Weshalb ist es wichtig, dass es in Materialschleusen eine klare Trennung in einen reinen und unreinen Bereich (meist durch eine Markierung auf dem Boden) gibt?
(b) Gibt es zwischen der Reinraumklasse D und dem unkontrollierten Bereich (Außenbereich) einen Über- oder Unterdruck? Bitte begründen Sie Ihre Antwort kurz.
a) um Kontaminationen zu vermeiden
=> Die Trennung ist erforderlich, da der reine Bereich als letzte Zone der Materialschleuse ist. Bevor das Produkt in den Reinraum kommt, muss es noch vor der Trennung entpackt werden.
b) D = dreckige Klasse/ Reinigung => für Reinigung v. Equipment
= Überdruck, damit keine Partikel in den Reinraum gelangen
=> Überdruck ist nötig, damit aus der Außenwelt keine Keime in die Klasse D hereingeschleust werden
10 Paskal
Geben Sie zwei unterschiedliche Verhaltensregeln für Reinraumpersonal zusätzlich zu entsprechender Reinraumkleidung und persönlicher Hygiene an.
Verhaltensregeln für Reinraumpersonal
= Personal soll sich so verhalten, dass Kontamination des Produkts möglichst gering ist
-> wichtige Verhaltsregeln zur Einhaltung v. Mindeststandard
= beim Betreten einer Schleuse sollte das Schließen der ersten Tür & festgelegte Zeit für das Reinigen / Stabilisieren der Luft abgewartet werden, bevor nächste Tür geöffnet wird
2) Produkt = möglichst wenig anfassen; Verfahren für Handhabung des Produktes entwickeln (berührungslose Techniken)
3) Personal = soll nicht zw. Reinluftzufuhr & Produkt-/ Prozessoberflächen stehen, da Partikel auf Produkt zu gelangen können
= keine Materialien gegen Körper halten, da Kontaminationsgefahr
= nicht sprechen, solange in der Nähe des Produktes & nichts über Produkt schleifen/ tragen
= Naseputzen außerhalb Reinraums & Haut möglichst nicht kratzen / abwischen -> Handschuhe wechseln
= keine kontaminierten Flächen berühren (Übertragung vermeiden!)
= alle Bewegungen zielgerichtet & methodisch -> schnelles Gehen nicht zugelassen
-> Langsame, kontrollierte Bewegungen
-> Laminare Strömung (TAV) nicht unterbrechen!
-> nicht über (offenen) Produkt arbeiten
-> Nur unbedingt notwendige Personenanzahl
-> „Personal, das mit anderen als im laufenden Herstellungsprozess eingesetzten tierischen Geweben oder Kulturen von Mikroorganismen arbeitet, sollte Herstellungsbereiche für sterile Produkte nicht betreten“
Was zeichnet den Ruhezustand eines Reinraumes aus?
at rest = Leerlauf/ Ruhezustand:
= Zustand in dem Produktionsausrüstung installiert wird & ohne Bedienungspersonal in Betrieb ist (EU-GMP Annex 1)
= Zustand des vollständig eingerichteten & betriebenen Reinraums oder reinen Bereichs ohne Personal
-> nur Messpersonal erlaubt zur Kontrolle der Anschaltung von Anlagen
Lager- & Verteilsysteme für Wasser & Dampf
(a) Nennen Sie 2 allgemeine Anforderungen, die bei Lager- und Verteilsystemen für PW oder WFI berücksichtigt werden sollten.
(b) Nennen Sie zwei Maßnahmen, die zur Minimierung bzw. Entfernung von Kondensat in einem Reinstdampfverteilsystem beitragen.
c) Wie kann eine hohe Dampfgeschwindigkeit zur Abscheidung von Wassertröpfchen/Kondensat in Dampfverteilsystemen genutzt werden?
a) Anforderungen, bei Lager- & Verteilsystemen für PW oder WFI:
-> Heißlagerung = über > 80°C
= oft/meist bei Wasser für Injektionszwecke
-> WFI gelangt meist heiß in den Lagertank (Destillation)
-> Fast alle in Reinstwassersystemen vorkommende Keime bei > 80°C nicht lebensfähig
-> kontinuierliche Sanitisierung
-> Für Kaltentnahmen Abkühlung nötig (hoher apparativer & energetischer Aufwand)
=> Sanitisierung: sanitisiert werden Lager / Verteilsystem & Wasseraufbereitungsstufen in dem heißes Wasser durch entspr. Stufen hindurchläuft
z.B. beim Enthärter min 1x Woche, da dort hohe Gefahr der Verkeimung & bei Membranbasierten Systemen seltener (ca. 3x mal im Jahr)
b) Minimierung bzw. Entfernung von Kondensat
1) Integrierte Kondensatabscheider in Dampfleitungssystemen in bestimmten Abständen (ca. alle 25-50 Meter)
2) Gefälle / fallende Rohrleitungen in Strömungsrichtung sehr wichtig, da Dampf mit hoher Geschwindigkeit transportiert (25-30m/s) wird & Wassertropfen so abfließen können
-> am Ende der fallenden Rohrleitung wäre ein Kindesatabscheider
3) Dampf zapfen von oben an der Leitung, da unten sich Kondensat / Tropfen im Totraum sammelt
4) Vermeidung von Toträumen / Säcken, da sich dort sich leicht Kondensat sammelt
5) Gute Isolierung, damit Dampf möglichst wenig abkühlt & sich wenig Kondensat bildet
c) Durch Zentrifugalabscheidung und/oder Zyklonabscheider (Dampfleitungen)
Weshalb ist es in einem Reinraum wichtig, die Temperatur und die Luftfeuchte zu kontrollieren?
Führen Sie zwei unterschiedliche Gründe aus.
Eine optimale Temperatur und relative Luftfeuchte spielen wesentliche Rolle:
1) beeinflussen die Viskosität & somit die Verwertbarkeit von Materialien & Schnelligkeit von chemischen Reaktionen
2) verhindern Vermehrung von Bakterien & anderen biologischen Kontaminanten
3) „Komfortklima“ zum Arbeiten liegt bei 40 - 60% relativer Luftfeuchte erhöht die Produktivität & reduziert gesundheitsbedingte Ausfälle der Mitarbeiter
=> zu hohe Luftfeuchtigkeit bedeutet:
• erhöhtes Kontaminations-Risiko durch Tröpfchenbildung.
• Produktqualität sinkt
• Schwerere Arbeitsbedingungen für das Personal
Betriebszustände und Reinheitsklassen:
(a) Was unterscheidet die Betriebszustände at rest und in operation eines Reinraums?
(b) Um welchen Faktor unterscheiden sich die in DIN EN ISO 14644-1 festgelegten Höchstwerte der zulässigen Partikelkonzentrationen für die Klassen ISO 3 und ISO 6?
(c) Für welche Reinraumklasse nach GMP-Leitfaden Annex 1 unterscheiden sich Ruhezustand und Betriebszustand nicht?
a) at rest = Leerlauf/ Ruhezustand: Zustand in dem Produktionsausrüstung installiert wird ohne Personal
-> Zustand des vollständig eingerichteten & betriebenen Reinraums oder reinen Bereichs -> ohne Personal
in operation = Reinraum im Betrieb
-> „vereinbarter Zustand des in der festgelegten Betriebsart betriebenen Raumraums oder reinen Bereichs
-> mit Ausrüstung im Betrieb
-> mit festgelegter Anzahl der Personen
-> EU-GMP Annex 1: „Betriebszustand“
= Zustand, in dem Anlage in vorgesehener Art mit festgelegter Personenzahl betrieben wird“
b) Höchstwerte der zulässigen Partikelkonzentrationen für die Klassen ISO 3 & ISO 6:
ISO 3 = 1 000 Partikel/ m^3 < 0,1 μm
ISO 6 = 1 000 000 Partikel/ m^3 < 0,1 μm
=> Unterschied um Faktor 1 000 zw. ISO 3 & 6
=weil hoch 10 pro Klassealso gilt 10^3 = 1000
c) nach GMP-leifaden Annex 1 gibt es in der Klasse A keinen Unterschied zwischen Ruhe- & Betriebszustand
Reinraumkonzepte:
(a) Weshalb sollten Ausgangsmaterialien und Fertigprodukte in Reinräumen über getrennte Wege in den bzw. aus dem Reinraum geführt werden?
(b) Welcher Überdruck im Vergleich zum Schwarzbereich (Außenbereich) sollte in einer pharmazeutischen Reinraumklasse C mindestens vorherrschen?
a) um Kontamination v. Produkt & Luft im RR zu vermeiden
b) In Reinraumklasse C sollte der Überdruck von min. 20 Pa vorliegen, meist zwischne 20-30 Pa
(a) Weshalb sollten Personal- und Materialfluss in Reinräumen getrennt voneinander erfolgen?
(b) Nennen Sie zwei Anforderungen, die an eine Materialschleuse gestellt werden.
(c) Weshalb gibt es einen Druckunterschied zwischen angrenzenden Reinraumklassen?
a) Personal- & Materialfluss sollten getrennt erfolgen, damit Kontamination von Material & folglich Endptodukt zu vermeiden (ab Klasse B)
-> Schleusen gewährleisten, dass nur autorisiertes Personal Zugang zum Reinraum erhält
b) Anforderungen an Materialschleuse:
1) Klare Trennung in reinen / unreinen Bereich
2) Keine gleichzeitige Öffnung der (Schleusen)türen
3) Anforderungen entsprechen der höchsten Reinheitsklasse des jeweils angrenzenden Reinraumes
4) Türen sollten gegenseitig verriegelt sein, um partikuläre Kontamination des reineren Bereichs durch unkontrollierte Luftströmungen zu vermeiden
c) Druckunterschied zwischen Reinraumklassen:
„Angrenzende Räume unterschiedlicher Reinheitsgrade sollten Druck-Unterschied von 10-15 Pascal (Richtwert im Schnitt 12,5 Pa) aufweisen“
= Druckunterschied wichtig, um Freisetzung v. Stoffen / Kontamination zu verhindern
Das Reinraumprotokoll bei der Installation und Montage von Reinräumen sieht vier Phasen (grün, gelb, blau, rot) vor.
Was wird durch das Reinraumprotokoll geregelt? Nennen Sie zwei Aspekte.
Reinraumprotokoll
= beinhaltet alle Maßnahmen während der Realisierung eines Reinraumprojekts zur Aufrechterhaltung einer definierten Reinheit in der jeweiligen Bauphase
=> regelt Reinheit zur: Reinraumkleidung, Verhalten, Personal- & Materialeinbringung, Reinigung & reine Montage.
-> verschied. Reinheitsstufen werden Phasen definiert Gelb, Blau & Rot
Phase Gelb = Einstiegsphase: Decken, Wände, Böden & Lüftung werden unter Reinheitsbedingungen installiert. Schleusen müssen vorhanden sein Schleusen gewährleisten, dass nur autorisiertes Personal Zugang zum Bau erhält
Phase Blau = höhere Reinheitsanforderungen endständige Filter werden installiert & reinraumtaugliche Materialien müssen abriebfeste Oberflächen haben. Personal muss , Überschuhe, Einweg-Overalls, Haarnetze, Handschuhe tragen.
Phase Rot = hier erfolgt das sog. Hook-up. Beim Reinraumanbau wird in dieser Phase der Zugang meistens über bestehende Räume stattfinden.
Wasserqualitäten & –analytik
(a) Wie unterscheiden sich Trinkwasser & VE-Wasser?
(b) Welche pharmazeutische Wasserqualität hat den gleichen Grenzwert für die mikrobiologische Verunreinigung wie Trinkwasser?
(c) RO-Wasser wird unter anderem in der Getränkeproduktion eingesetzt. Wofür steht die Abkürzung „RO“?
(d) Welche Wasserinhaltsstoffe können mit dem LAL-Test quantifiziert werden?
(e) Bei der Bestimmung des TOC werden alle organischen Substanzen aufoxidiert. Welche Substanz resultiert aus der Aufoxidation?
a) Trinkwasser = hat Ionen / Keime (5-10 KBE)
VE-Wasser = Deionat, destilliertes Wasser
= deionisiertes, vollentsalztes Wasser (nach Ionenaustauschchromatographie)
b) gleichen Grenzwert für die mikrobiologische Verunreinigung wie Trinkwasser = hat gereinigtes Wasser (bulk): 100 KBE/ml
c) RO = Reverse Osmose -> Umkehrosmose
d) Mit dem LAL-Test werden Lypopolysaccharide quantifiziert
e) TOC = total organic carbon -> Bestimmung des Kohlendioxids und Berechnung der Gesamtmenge an organischem Kohlenstoff
Was versteht man bezüglich Reinräumen unter Monitoring?
• Monitoring = kontinuierliche oder diskontinuierliche Überwachung einer Anlage / eines Systems im Routinebetrieb
-> z.B. Druck / Feuchtigkeit im Raum (begleitend zum regulären Betrieb)
-> mikrobiologisches Monitoring = Überwachung / Kontrolle v. mikrobiologischen Kontaminationen in der Luft/ beim Personal / bei Flächen om RR
Bei Lager- und Verteilsystemen für Wasser gilt das Prinzip „Stillstand ist der Tod“.
Warum sind daher Stichleitungssysteme so weit wie möglich zu vermeiden?
Weil im stehenden Wasser durch Temperatur- & Umgebungsveränderung sich schnell Mikroorganismen & Biofilm bilden & die Qualität des Wassers sich verschlechtert
(a) Sortieren Sie die folgenden Wasserqualitäten nach der zulässigen Keimkonzentration beginnend mit dem kleinsten Grenzwert in KBE/ml.
Trinkwasser
Steriles Wasser für Injektionszwecke
Reinstwasser in der Mikroelektronikindustrie
(b) Wie hängen die Leitfähigkeit und der Widerstand von Reinstwasser zusammen?
(c) Welche minimale pharmazeutische Wasserqualität muss für die finale Spülung (final rinse) eines Behälters eingesetzt werden, der für die Herstellung steriler Arzneimittel verwendet wird?
(d) Welche Wasserinhaltsstoffe können mit dem Monozyten-Aktivierungs-Test quantifiziert werden?
a) Ordnung nach Keimkonzentration:
1) Reinstwasser in der Mikroelektronikindustrie
2) Steriles Wasser für Injektionszwecke
3) Trinkwasser
b) Reinswasser hat keine Ionen, also ist die Leitfähigkeit gering & der Widerstand hoch -> Strom fließt schlecht
c) min. Reinstwasserquaität, da es keine Ionen mehr enthält & wenig Organische Stoffe
d) Monozyten-Aktivierungs-Test
= Messung der Cytokinfreisetzung durch Immunzellen im Blut
= kann alle Pyrogene nachweisen
=> menschliches Blut wird verwendet: Monozyten reagieren bei Kontakt mit Pyrogenen & setzen Cytokine (Immunsubstanzen) -> je mehr Endotoxine im Wasser, desto stärker ist Freisetzung der Cytokine
(a) Was versteht man bzgl. Reinräumen unter inneren
Kontaminationsquellen?
(b) Was versteht man unter der Dispergierung von Partikeln und welche Folgen hat dieser Effekt auf die Partikelkonzentration in der Luft?
a) Innere Kontaminationsquellen
= Entstehung durch innere Fertigungsumgebung
=> z.B. Partikel von Maschinen & Produktionsgeräten
Kontaminationen v. Personal im RR
b) Dispergierung v. Teilchen = Verteilung v. Partikeln in der Luft => führt zur Erhöhung der Partikelkonzentration in der Luft, wenn keine Lüftströmung oder Filterung vorhanden
Stellen Sie anhand einer Skizze das grundlegende Prinzip der Umkehrosmose dar.
RO-Wasser wird unter anderem in der Getränkeproduktion eingesetzt. Wofür steht die Abkürzung „RO“?
Umkehrosmose
Prinzip Umkehrosmose
-> Reinstwasser & Salzwasser sind durch semipermeable
Membran (Lösungs-Diffusions-Membran) getrennt
-> auf Seite höherer Konzentration sehr hoher Druck (10
bis 100bar) ausgeübt & das Wasser wird entgegen des
natürlichen osmotischen Druckes über die Membran
auf die Seite des Reinstwassers
-> durch die Membran können keine Ionen / org.
Moleküle hindurch, weshalb auf der anderen Seite
nur Reinstwasser vorliegt
-> je höher der Konzentrationsunterschied, desto höherer
Druck ist nötig
< 0,001 mikrometer: zusätzlich zur Nanofiltration -> einwertige Ionen
RO = Reverse Osmose -> Umkehrosmose
Betriebszustände & Reinheitsklassen
(a) Was zeichnet den Zustand „at rest“ eines Reinraumes aus?
(b) Um welchen Faktor unterscheiden sich die in DIN EN ISO 14644-1 festgelegten Höchstwerte der zulässigen Partikelkonzentrationen für die Klassen ISO 1 und ISO 5?
(c) Für welche Reinraumklasse nach GMP-Leitfaden Annex 1 gibt es keine Vorgaben zur zulässigen Partikelkonzentration im Zustand „in operation“?
a) At rest / Leerlauf / Ruhezustand
= Zustand des vollständig eingerichteten & betriebenen Reinraums oder reinen Bereichs
=> ohne Personal
-> EU-GMP Annex 1: „Der „Ruhezustand“ = Zustand, in dem Produktionsausrüstung installiert & ohne Anwesenheit des Bedienungspersonals in Betrieb ist
b) ISO 1 = 10^b Partikel/ m^3
ISO 5 = 100 000 Partikel/ m^3
=> Unterschied um Fakto 10^4 = 10 000
c) für Klasse D
Nennen Sie vier allgemeine Anforderungen bzgl. der Lagerung & Verteilung
• Ständiges Produzieren
• Sterile Belüftung von Lagertanks
• Hygienisches Design, reinigungsfreundliche Gestaltung
• Toträume vermeiden
• Stichleitungen vermeiden -> Ringleitungen
Erläutern Sie die drei verschiedenen Luftströmungsarten
• TAV (Turbulenzarme Verdrängungsströmung): Gleichförmige Luftgeschwindigkeit und Strömung
• TVS (Turbulente Verdünnungsströmung): Ungerichtete Strömungsführung mit Verwirbelungen
• Mischströmung: Kombination aus TAV und TVS
Welcher Abscheidemechanismus eines Luftfilters ist in der Abbildung dargestellt?
Diffusionseffekt
Personal
(b) Welche Hautstellen bleiben bei einer Reinraumkleidung für die pharmazeutische Reinraumklasse A/B (ISO 5) frei?
c) Beschreiben Sie die wichtigsten Schritte der Ankleideprozedur
a) wegen der Kontamination & Partikeln, die von oben (Vom Haar etc.) aufgrund der Schwerkraft nach unten fallen
b) Reinraumkleidung für die pharmazeutische Reinraumklasse A/B (ISO 5):
= keine Hautstellen dürfen frei sein
c) • Ablegen von Schmuck und Händewaschen/– desinfektion nach definierten Verfahren
• Ankleidung von oben nach unten (bebilderte SOPs) • Beim Ankleiden Boden und Wände nicht berühren
• (Kritische) Kleidung nicht außen berühren
Reinräume schützen Produkte und Prozesse vor partikulärer Kontamination.
(a) Welche negativen Konsequenzen / Folgen würde eine partikuläre Kontamination bei der Verpackung von Toast und bei der Herstellung eines Impfstoffs haben?
Verpackung von Toast:
Herstellung eines Impfstoffs:
(b) Geben Sie zudem einen physikalischen Risikofaktor an, der neben einer partikulären Kontamination bei der Halbleiterproduktion kontrolliert werden muss.
a) Verpackung von Toast:
= kann beschädigt werden/ leichter zerbrechen/ Korrosion-Bildung beim Toast bei undichter Verpackung
= Gefahr für Anwender Patient/ Tiere
=> Verderb v. Impfstoffkomponenten / Verringerung der Haltbarkeit
=> Ungültige Charge: teuer & aufwendige Eliminierung
b) => Primär relevant für Halbleiterindustrie
Physikalische Risikofaktoren sind:
1) Mechanische Schwingungen: z.B. spezielle Tische
2) Elektromagnetische Felder: bei Mikroskopen
3) Elektrostatische Entladungen: Aufladung durch Reibung bei niedriger Luftfeuchtigkeit
Nennen Sie drei Anforderungen neben thermischer Beständigkeit und Abriebfestigkeit, die an einen Reinraumboden gestellt werden.
=> Boden fugenlos, flüssigkeitsdicht, abriebarm, stark mechanisch belastbar, chemisch & thermisch beständig & ggf. ableitfähig
=> Reinigungsfreundliche Wand-Boden-Verbindungen
(a) Geben Sie zwei Vorteile an, den Edelstahl hinsichtlich seiner Reinheitstauglichkeit gegenüber sämtlichen Kunststoffen besitzt.
(b) In welche drei Hauptklassen werden Kunststoffe auf Basis ihrer Vernetzungsstruktur unterschieden?
(c) Weshalb kommt für Reinraumwände aus Glas VSG und nicht ESG zum Einsatz?
a) Vorteile v. Edelstahl gegenüber Kunststoffen hinsichtlich seiner Reinheitstauglichkeit
• Korrosions- & Säurebeständig
• Leicht zu reinigen
• Erhöhte Beständigkeit gegen Chloride
b) Hauptklassen der Kunststoffe
• Elastomere
• Duroplaste
• Thermoplaste
c) Weshalb wird für Reinraumwände aus Glas VSG & nicht ESG verwendet?
Kommt es zum Bruch von VSG, bleiben die Bruchstücke an der reißfesten Folie haften. Die Splitter können sich deshalb nicht lösen & stellen keine Gefahr für die Produktion sowie für das Personal dar
= Verbundsicherheitsglas wird eingesetzt, weil es mechanisch sehr stabil ist (durch eingebaute Folien); hat hohe Stoß- & Schlagfestigkeit
Wasser – Lagerung & Verteilung
(a) Weshalb erfolgt die Kaltlagerung von gereinigtem Wasser bei kontrollierten Temperaturen zwischen 15 – 20 °C, und nicht etwa bei Raumtemperatur?
(b) Zur Sanitisierung von Wasser in Tanks und Leitungen wird häufig Ozon verwendet. Wie wird das Restozon wieder aus dem Wasser entfernt?
a) Weil bei Raumtemperatur ideale Bedingungen für Vermehrung v. Mikroorganismen vorliegt
=> auch bei 15-20°C sind zusätzliche regelmäßige Maßnahmen zur Verhinderung des Keimwachstums nötig = Sanitisierung
b) Restozon Entfernung aus Wasser
= Vor Verwendung des Wassers wird Restozon durch UV-Bestrahlung entfernt
Funktionsprinzip:
1) Über die Nachspeisung kommt gereinigtes Wasser oder WFI an & läuft in den Tank
2) durch elektrokatalytische Spaltung von H2O wird Ozon erzeugt => Wasser wird gespalten in H+ & O2 -> O2 wird durch Katalysator zu Ozon umgesetzt (ca. 20 ppb)
3) Ozonkonzentration wird exakt bemessen, da es sonst schädigend für Produkt sein kann
4) nötige Ozonmenge fließt in den Tank rein
5) aus dem Tank gelangt Wasser über spez. UV-Anlage -> UV-Licht mit 254nm tötet Keime ab & zerstört Ozon zu O2
6) nach der Ozon-Vernichtung wird Ozon an Messstelle gemessen => gereinigtes Wasser wird an Zapfstelle entnommen
Muss ein Reinraum in einem Reinraum hergestellt werden?
Der Reinraum muss seine Norm erst nach Inbetriebnahme erreichen und wird daher nicht in einem Reinraum produziert. Allerdings werden viele Teile, der Geräte in einem Reinraum, im Reinraum produziert, wie z. B. Computerchips, welche zum Einsatz kommen.
Korrigieren Sie die beiden nachfolgenden Aussagen.
(a) Wasseraufbereitungsanlagen laufen nur, wenn gerade Wasser benötigt wird.
(b) Neben der UV-Bestrahlung kann die Galvanisierung zur Kaltsanitisierung eingesetzt werden.
= Wasseraufbereitung gehört zu kontunierlichen Verfahren
=> Wasseraufbereitungsanlagen laufen immer, wenn gerade Wasser benötigt wird.
= Neben der UV-Bestrahlung kann die Ozonisierung zur Kaltsanitisierung eingesetzt werden.
(a) Ergänzen Sie die rechte Seite der „Gleichung“ so, dass eine korrekte Aussage zu den Reinraumbetriebszuständen entsteht?
as built = at rest ____________________________________________
(b) Was wird durch die ISO-Klassifizierungszahl N (nach DIN EN ISO 14644-1) für einen Reinraum und für verschiedene Partikelgrößen festgelegt?
(c) Welches ist die hochwertigste ISO-Reinraumklasse?
d) Welches ist die nach GMP am höchsten Klassifizierte Reinraumklasse? Was wird beispielsweise darin produziert und was ist das besondere an dieser Reinraumklasse?
a) As built = at rest - Einrichtung(Maschinen und Anlagen)
b) N = ISO Klassifizierungszahl = Luftreinheitsklasse
c) hochwertigste ISO-Reinraumklasse = Reinraumklasse 1
d) Klasse A – es handelt sich um Arbeiten am offenen Produkt wie beispielsweise bei der Aseptischen Abfüllung von Milch. Diese Reinraumklasse wird ohne Mitarbeiter betrieben und von der Reinraumklasse B „bedient“.
(a) Was zeichnet TAV aus?
(b) Mit welchem Begriff bezeichnet man eine Filtration, bei der die Abscheidung der Partikel innerhalb des Filtermediums stattfindet?
(c) Welcher Abscheidemechanismus eines Luftfilters ist in der Abbildung dargestellt?
a) TAV = Turbulenzarme Verdrängungsströmung
= Überströmung = laminare Luftströmung bezeichnet (LAF = laminar air flow)
= gerichtete gelichförmige Strömung -> ohne Turbulenzen
-> verhindert Querausbreitung v. Kontaminationen, da diese nach unten & in eine Richtung abtransportiert werden
b) Partikelabscheidung Innerhalb des Filtermediums
= bei Speicherfiltern (Prinzip der Tiefenfiltration)
= Trenneffekt erfolgt in Tiefe des Filtermediums
c) Diffusion
Wasserherkunft & –inhaltsstoffe:
(a) Nennen Sie zwei Aspekte, inwiefern sich Grundwasser und Oberflächenwasser in ihren Eigenschaften unterscheiden.
(b) Welche Wasserinhaltsstoffe sind für Scaling und Fouling in Wasseraufbereitungsanlagen verantwortlich?
a) Oberflächenwasser = Wasser das sich offen & ungebunden auf der Erdoberfläche befindet
= oft reich an Schwebstoffen oder gelösten Substanzen
= kann Schadstoffe enthalten & erst nach Aufbereitung als Trink- oder als Betriebswasser für industrielle Zwecke nutzbar -> z.B. Flüsse/ Seen/ Niederschlagswasser
Grundwasser = Gegenteil von Oberflächenwasser
= Wasser unterhalb der Erdoberfläche, das durch Versickern von Niederschlägen & teils auch durch Versickern des Wassers aus Seen & Flüssen gelangt.
b) Organische Stoffe für Fouling, Salze für Scaling
(a) Für welche beiden Verunreinigungsarten von Druckluft neben Öl wird in der DIN 8573-1 (Compressed Air) nach Klassen unterschieden?
(b) Mit welchen Systemen können Ölverunreinigungen der Luft reduziert werden.
(c) Stickstoff wird im Bereich Life Sciences sehr häufig als Inertgas eingesetzt. Welches andere Gas soll dabei verdrängt werden?
(d) Welche (minimale) Reinheit in Prozent hat Helium 4.7?
a) man unterscheidet 3 Kontaminationsarten:
II) Aktivkohle-Adsorber mit Nachfilter (Mikrofilter)
c) es wird O2 verdrängt
Nitrogen Low Oxygen = wird häufiger in Pharma
verwendet als Inertgas, d.h. Produkte zu begasen,
die O2 empfindlich sind, um Luft auszutreiben &
Stickstoff reinzufüllen mit niedrigen O2 Gehalt
-> Gefäß wird verschlossen & Produkt vor Oxidation geschützt
• “For inerting finished medicinal products sensitive to degradation by oxygen”
• Stickstoff ≤ 5 ppm V/V O2
d) Helium 4.7 = heißt, dass eine Reinheit von mehr als 99,997% vorliegt
d.h. die 4 bedeutet, dass 4xmal die 9 danach 7: 0,99997
Mit welchem Überbegriff bezeichnet man die (dis-) kontinuierliche Überwachung einer Anlage / eines Systems im Routinebetrieb?
Qualifizierung
a) Nennen Sie den Aufbau eines Verbund-Sicherheitsglases und den Vorteil gegenüber normalen Glasscheiben
b) Aus was besteht Glas, für was wird es in einem Reinraum eingesetzt
a) Ein Verbundsicherheitsglas besteht aus 2 Glasscheiben wo sich dazwischen eine elastische Folie befindet. Der Vorteil davon ist, dass bei einer Beschädigung es keine Scherben gibt, sondern das Glas zerkrümelt
b) Glas besteht zum gößten Teil aus Siliciumdioxid. Glas findet man in Reinräumen als zB. Primärpackmittel, Reinraumtüren, Reinraumwänden uvm.
Barrieresysteme
(a) Eine Substanz, die im Reinraum verarbeitet werden soll, ist der OEL-Klasse 6 zuzuordnen. Was sagt die OEL-Klasse 6 über die Substanz aus?
(b) Bewerten Sie, inwieweit das abgebildete System für den Produktschutz bzw. Personenschutz geeignet ist.
a) OEL (engl.) = occupational exposure Limit = max. Arbeitsplatzkonzentration
= sagt über Gefährlichkeit einer Substanz aus, wie viel sie pro m2 vorhanden sein darf, damit Person beim Arbeitsplatz keinen Schaden kriegt
= max. Konzentration eines Stoffes in der Luft, bei der akute / chronische Auswirkungen auf Gesundheit des Personals nicht zu erwarten sind
-> bezogen auf 8 Std. Arbeitstag 5x pro Woche
=> hat 6 Klassen mit genau definierten erlaubten Stoffen in der Luft -> angepasst an jeweilige Klasse werden spez. Schutzsysteme ausgewählt (z.B. OEB)
=> OEL-Klasse 6: < 200 ng/m^3 = sehr toxische / kritische Substanz => spez. Folienisolatoren sind nötig
OEB = occupational exposure Band
-> Schutzfoliensysteme bei Klasse 1-2
-> Isolatoren = bei sehr toxischen Substanzen (Klasse 5-6)
b) abgebildetes System dient dem Produktschutz, ist aber für Personenschutz nicht geeignet, weil Luftstrom aus HEPA Filter über Produkt auf die Person, die sich vor der Arbeitsfläche befindet bläst.
(a) Welche Ionen werden von einem Enthärter im regulären Betrieb ans Wasser abgegeben?
(b) Was ist das Trennprinzip einer Porenmembran?
(c) Wie hoch muss der Druck bei der Umkehrosmose mindestens sein, damit Wasser von der salzhaltigen Seite über die semipermeable Membran auf die reine Seite gedrückt wird?
(d) Welche Form von Spannung wird für die ordnungsgemäße Funktion eines EDI-Moduls benötigt?
a) OH- & H+
b) Porenmembranen:
= Selektivität wird durch Porengrößenverteilung in der Membran bzw. durch einen Siebeffekt bestimmt
= Stofftrennung beruht auf dem Siebeffekt, bei dem die Wasserinhaltsstoffe nach geometrischen Abmessungen sortiert werden. Es findet konvektiver Stofftransport mit einer Druckdifferenz zwischen den beiden durch die Membran getrennten Phasen als treibender Kraft statt
=> Mikro- & Ultrafiltration, Membranentgasung
c) min. Druck bei der Umkehrosmose < 0,001 mikrometer
=> nötige Druckdifferenz: 10 -100 bar
=> je höher der Konzentrationsunterschied, desto höherer
d) EDI-Modul:
Kontinuierlicher Ionentransport über Anionen- / kationenselektive Membranen im Gleichspannungsfeld (Kationen = + / Anion = - Ladung)
Wasserinhaltsstoffe
(a) Wie hängt der Anteil an organischen Wasserinhaltsstoffen mit der Gefahr einer Biofilmbildung zusammen?
(b) Was sind Kolloide?
a) Organische Inhaltsstoffe sind Nahrung für Mikroorganismen. Je höher die Konzentration, desto höher das Risiko der Bildung eines Biofilms
-> organische Inhaltsstoffe im Wasser sind kritisch, weil sie als Nahrung für MO dienen & weil sich durch die Stoffe Beläge bilden können, Membranen/ Abflüsse verstopfen
-> Gefahr der Ansammlung auf Oberflächen von Rohrleitungen, Membranen etc.;
I) Fouling = Deckschichtbildung (Beläge) durch organische Stoffe allgemein
II) Biofouling = Ausbildung eines Biofilms durch Mikroorganismen
=> Biofilmbildung:
1) organische Materie liegt vor
2-4) Mikroorganismen vermehren sich durch die Nahrung & Biofilm wächst-> durch anaerobe Bakterien kommt es zu Gärprozessen & es entstehen Gase
5) Biofilm reist ein & organische Stoffe werden vermehrt freigesetzt, wodurch Bakterien & MO sich weiter vermehren
b) Kolloide:
= Teilchen oder Tröpfchen, die im anderen Medium fein verteilt sind
= Trübstoffe / Schwebeteilchen im Wasser, Größenordnung etwa 1 nm – 1 μm
= bilden Beläge -> verstopfen Filter
Unterscheidung in:
1) Organische Kolloide (v.a. Huminstoffe)
2) Anorganische Kolloide (v.a. Metallhydroxide von Eisen und Mangan, Kieselsäure)
Gefahr der Belagbildung, irreversible Verblockung
(a) Welche Wasserinhaltsstoffe müssen im Rahmen der Wasseraufbereitung entfernt werden, um aus Trinkwasser gereinigtes Wasser herzustellen?
(b) Welche Substanz wird zur Regeneration eines Enthärters eingesetzt?
(c) Benennen Sie die mit den Zahlen 2 und 5 markierten Elemente eines Elektrodeionisationsmoduls.
(d) Nachfolgende Abbildung stellt die Funktion eines Ultrafiltrationsmoduls dar. Handelt es sich hier um eine Dead-End- oder Cross-Flow-Filtration? Woran ist dies zu erkennen?
a) gereinigtes Wasser
c) 2 = Anode
4 = Kathode
d) Es liegt eine Cross-Flow-Filtration vor, da das zu filtrierende Fluid parallel zum Filtermedium (zur Membran) gepumpt und das Filtrat (auch Permeat genannt) quer zur Fließrichtung abgezogen wird
(a) Mit welchem Fachbegriff bezeichnet man das „Wachstum“ von luftgetragenen Partikeln durch Zusammenstöße von Partikeln?
(b) Geben Sie 3 unterschiedliche Maßnahmen ohne Bezug zum Reinraumpersonal an, die zur Minimierung des Risikos einer Produktkontamination in Reinräumen beitragen.
a) Koagulation
b) Maßnahmen zur Minimierung des Risikos einer Produktkontamination in Reinräumen:
1) Schleusen
2) Luftfiltration (z.B: TAV)
3) Dirty-Corridor Prinzip
4) Barrieresysteme
5) Luftfiltration/Belüftung
6) Monitoring v. Partikeln in Reinraum (Messungen / Kontrollen v. Luftpartikeln/ beim Personal / auf Flächen)
(a) Geben Sie eine Möglichkeit an, wie das Speisewasser für einen Reinstdampferzeuger entgast werden kann.
(b) Auf welchem physikalischen Prinzip basiert die Abscheidung von Tröpfchen mittels Umlenkung des Dampfes?
(c) Weshalb weisen Dampfleitungen in Strömungsrichtung stets ein leichtes Gefälle auf?
a) Speisewasser Entgasung:
= Zur Entfernung von v. a. Kohlensäure / CO2 & Sauerstoff aus H2O
= Membrandiffusionsverfahren = Hohlfaserverfahren
-> im Modul sind viele kleine Hohlfaser
-> Diffusion der Gase durch eine hydrophobe Membran
- gashaltiges Wasser wird eingeleitet
- fließt über Löcher im Verteilerrohr nach außen an Hohlfasern vorbei
- Hohlfaser bestehen aus hydrophoben Membran, die nur durchlässig für Vakuum/ Gas ist, wodurch ein Partialdruckgefälle entsteht (innerhalb der Faser ist Konzentration des Gases/ Vakuums geringer)
- Gas/ Vakuum tritt über hydrophobe Membran in Hohlfaser ein & durchströmt das Wasser -> Entgasung
b) Trägheitsprinzip => wenn Dampf um 180° umgelenkt wird, dann können Tropfen aufgrund der Trägheit dem Strom nicht folgen & werden abgetrennt
=> Gefälle / fallende Rohrleitungen in Strömungsrichtung sehr wichtig, da Dampf mit hoher Geschwindigkeit transportiert (25-30m/s) wird & Wassertropfen so abfließen können
(a) Wie hängt die Carbonathärte mit der Scaling-Gefahr in Wasseraufbereitungsanlagen zusammen?
(b) Welche Wasserinhaltsstoffe sind „verantwortlich“, wenn es zu Biofouling kommt?
a) Scaling = Ablagerung von Salzen nach Überschreitung des Löslichkeitsproduktes
b) Biofouling = organische Inhaltsstoffe, durch die es zum MO-Wachstum kommt
= Kohlenstoffhaltige Stoffe wie Huminstoffe / Kohlenhydrate / Aminosäuren
Dampf
(a) Speisewasser zur Dampferzeugung muss entgast werden. Wie kann die Löslichkeit von Gasen in Wasser verringert werden? Geben Sie eine Möglichkeit an.
(b) Reinstdampfleitungen müssen gut isoliert werden. Welchen Zweck erfüllt die Isolierung neben dem Arbeitsschutz?
a) -> Entgasung des Speisewassers zur Entfernung nicht-kondensierbarer Gase
= damit Dampf gut bei Sterilisation wirkt muss es gasfrei sein, weil da wo Luft ist,
ist kein Dampf & es kann keine Kondensation stattfinden
->Entgasung des Speisewassers:
1) Membranentgasung
2) Thermische Entgasung = mit °C-Erhöhung sinkt die(Je höher die Temperatur ist, umso geringer ist für die meisten Gase die Löslichkeit in Wasser.)
Löslichkeit von Luft in Wasser
3) Vakuumentgasung
b) zur Minimierung / Entfernung von Kondensat
= Gute Isolierung ist nötig, damit Dampf möglichst wenig abkühlt & sich wenig Kondensat bildet
Nennen Sie Aufgaben der Reinraumtechnik
Reinraumtechnik ist die Kette aller Maßnahmen zur Verminderung oder Verhinderung unerwünschter Einflüsse auf das Produkt oder den Menschen
(a) Nennen Sie eine Anwendung von VE-Wasser.
(b) Welche minimale pharmazeutische Wasserqualität muss zur Herstellung einer Infusionslösung verwendet werden?
(c) Nach welchem Prinzip erfolgt die Bestimmung der Summe der organischen Substanzen (TOC) in einer Wasserprobe?
a) VE-Wasser = deionisiertes, vollentsalztes Wasser (nach Ionenaustauschchromatographie)
=> Einsatz:
- im Labor
- für Spül- & Reinigungszwecke (z. B. Autowaschanlagen)
- in techn. Anwendung für industrielle & chem. Prozesse
- als Batterie- & Bügelwasser
b) pharmazeutische Wasserqualität zur Herstellung einer Infusionslösung:
= Rein-/Reinstwasserqualität angepasst an den vorgesehenen Einsatzzweck, z. B. Einsatz für Infusionen -> frei von MO & Pyrogenen
c) Bestimmung der Summe der organischen Substanzen (TOC) in einer Wasserprobe:
= Bestimmung v. CO2 & Berechnung der Gesamtmenge an organischem Kohlenstoff
=> organische Materie wird Auf-Oxidation zu CO2 & H2O (chemisch durch Verbrennung im Katalysator) & CO2 Menge wird mit Infrarot oder Anstieg der Leitfähigkeit bestimmt
oder
=> mittels starker UV-Bestrahlung; Organische Materie wird in CO2 umgewandelt, dadurch erhöht sich die Leitfähigkeit vom Wasser & TOC Menge wird ermittelt
(a) Stellen Sie das Prinzip einer Cross-Flow-Filtration anhand einer Skizze dar.
(b) Geben Sie ein Ion an, das von einem Enthärter gebunden wird.
(c) Welche Wasserinhaltsstoffe werden durch eine Umkehrosmose zurückgehalten?
a) Cross-Flow (Querstromfiltration, Tangential Flow Filtration TFF)
b) Vom Enthärter werden Mg / Fe/ Ca2+ / = alle 2-/3- wertige Ionen gebunden
c) Durch Umkehrosmose werden alle Ionen, sowie organische Moleküle zurückgehalten
Wasserqualitäten und –analytik
(a) Sortieren Sie die folgenden Wasserqualitäten nach ihrer Leitfähigkeit, beginnend mit dem kleinsten (Grenz-)Wert.
Meerwasser
Wasser für Injektionszwecke
Wasser für analytische Zwecke
(b) Für Fußbodenheizungen wird i.d.R. enthärtetes Wasser eingesetzt. Wieso wird hier enthärtetes Wasser verwendet und nicht Trinkwasser?
(c) Welche Abkürzung wird für die „Summe des gesamten organischen Kohlenstoffs“ verwendet?
(d) Teil der Wasseranalytik ist auch die Prüfung der Beschaffenheit. Welche Beschaffenheit sollte Wasser haben?
a) Leifähigkeit: vom kleinsten Grenzwert
1) Wasser für analytische Zwecke max. 0,1 µS/cm
2) Wasser für Injektionszwecke max. 1,3 µS/cm
3) Trinkwasser max. 2790 µS/cm
4) Meereswasser 56 mS/cm
b) -> Enthärtetes Wasser = wenn Kalkablagerungen verhindert werden sollen
z.B. für Brauprozesse / Spülmaschine / Teilenthärtet für Gebäudetechnik -> Heizungssystem
=> Trinkwasserqualität ist nicht enthärtet & besitzt Mineralien, die bei der Heizung zu Rosterzeugung führen können
c) TOC = total organic carbon = „Summe des gesamten organischen Kohlenstoffs“
d) Beschaffenheit v. Wasser
- Schwermetalle dürfen nicht vorkommen
- feste Partikeln sind kritisch: Gefahr der Beschädigung von v. a. beweglichen Bauteilen
- enthält Ionen / Kalk /organische Stoffe / Kolloide/ Mikroorganismen / Spurenstoffe: Stoffwechselprodukte
- Gase: = Kohlendioxid (Kohlensäure) weniger als 1 % dissoziiert in H+ & HCO3 -, d. h. > 99 % reines CO2
(a) Nennen Sie zwei Anforderungen, die an eine Reinraum-Personalschleuse gestellt werden.
(b) Was ist unter dem Clean-Corridor-Prinzip zu verstehen und in welchen Fällen kommt dieses zum Einsatz?
c) Was ist unter dem Dirty-Corridor-Prinzip zu verstehen und in welchen Fällen kommt dieses zum Einsatz?
a) Anforderungen, die an eine Reinraum-Personalschleuse
• Schleusentüren dürfen nicht gleichzeitig geöffnet werden
• Sit-Over-Bank
• Klare Trennung in reinen und unreinen Bereich
b) Clean-Corridor-Prinzip
= Überdruck im Reinraumflur, um Kontamination des Flurs & damit anderer angeschlossener Reinräume zu verhindern
=> meist bei Reinräumen für die Herstellung von Tabletten & Pulver
c) Dirty corridor:
= Unterdruck im Flur, um keine Kontamination (v.a. mikrobiologisch) vom Flur in den Herstellungsraum einzubringen
=> bei Reinräumen für die Herstellung von flüssigen & sterilen Produkten
(a) Welcher Ionenaustauschertyp wird zur Enthärtung von Speisewasser eingesetzt?
(b) Welche Wasserinhaltsstoffe müssen im Rahmen der Wasseraufbereitung entfernt werden, um aus Trinkwasser gereinigtes Wasser herzustellen?
c) Welchen entscheidenden Vorteil bietet die Heißlagerung von WFI gegenüber der Kaltlagerung?
a) Elektrodeionisation (EDI)
b) Ionen müssen entfernt werden
c) Heißlagerung: keine Keime
=> Fast alle in Reinstwassersystemen vorkommende Keime sind bei > 80°C nicht lebensfähig
Nennen Sie 4 allgemeine Anforderungen bzgl. der hygienegerechten Gestaltung von Reinraumoberflächen
hygienegerechten Gestaltung von Reinraumoberflächen
1) alle innenliegenden Oberflächen sollten glatt, porenfrei, ohne Risse, Löcher, Abstufungen & Vorsprünge sein
2) Anzahl der Ecken sollte gering wie möglich gehalten werden, besonders innenliegende Ecken
3) Oberflächenausrüstung sollte gegenüber mechanischen & chemischen Auswirkungen der Reinigungs- & Desinfektionsverfahren beständig sein
4) möglichst berührungslose Bedienung: Waschbecken, Mülleimer, Decken & Wände flächenbündig & partikeldicht
5) Türen als Flügeltür oder Rolltore & Schiebetüren
6) Boden fugenlos, flüssigkeitsdicht, abriebarm, stark mechanisch belastbar, chemisch & thermisch beständig & ggf. ableitfähig
7) Reinigungsfreundliche Wand-Boden-Verbindungen
In welche vier Klassen wird bei der chemischen Kontamination unterschieden?
Unterteilt wird in molekular vorliegende Säuren, Basen, kondensierbare Stoffe und Dotierstoffe.
(a) In Reinraum zum Einsatz kommende Werkstoffe sollten möglichst abriebfest sein. Findet Abrieb statt, werden vermehrt Partikel abgegeben. Welche weiteren Konsequenzen neben der Partikelabgabe gibt es für ein nicht abriebfestes Werkstück?
(b) Nennen Sie einen rollbaren Reinraumgegenstand, der mit einer Edelstahloberfläche ausgeführt wird.
(c) Wodurch zeichnen sich Thermoplaste aus? Nennen Sie zwei unterschiedliche Charakteristika.
(d) Wofür wird High Pressue Laminate (HPL) im Reinraum eingesetzt? Nennen Sie ein Einsatzgebiet.
a) Kontamination v. Produkt / Gesundheitsschäden für Personal / schlechte Qualität v. Produkt
b) rollbarer Reinraumgegenstand mit Edelstahloberfläche
= Reinraumwägen & Putzwägen
c) Themoplaste:
= amorph: keine geordnete Struktur/ unvernetzt/ verformbar/ teilkristallin /reversibel durch Erwärmung umformbar /plastisch/ schweißbar
= plastisches Verhalten: wenn TG überschritten, dann wird Kunststoff unter Wärme verformbar
d) HPL = Hochdrucklaminat: Einsatz im Reinraum für Schränke, Regale, Sitzbänke
a) Welches uns aus der Natur bekannte Prinzip wird im Bereich der Filtertechnik verwendet um die Anstromfläche eines Filters zu optimieren?
b) Im Allgemeinen werden Luftfilteranlagen in 4 Gruppen eingeteilt. Wieso gibt es diese Einteilung und wie heißen sie?
a) Oberflächenvergrößerung durch Faltung
b) Die Luftfilteranlagen sind aufgrund der Partikelgrößen, welche jeweils gefiltert werden können, eingeteilt und werden anhand dieser unterschieden
Grobstaubfilter (Dp>10µm)
Feinstaubfilter (10µm <=Dp<=0,3µm)
EPA/HEPA (<=0,3µm bis 99,995%)
ULPA (<=0,3µm bis 99,999995%)
Zu den möglichen Folgen der elektrostatischen Aufladung gehört die elektrostatische Entladung.
Nennen Sie zwei konkrete Beispiele, bei denen eine elektrostatische Entladung zu Problemen führen würde.
Bei der Produktion von explosivbaren Stoffen, Halbleiterstrukturen
Sperreffekt
Weshalb gilt die Anforderung, dass Oberflächen im Reinraum „angemessen glatt, porenfrei, ohne Risse, Löcher, Abstufungen und Vorsprünge“ sein sollen (siehe DIN EN ISO 14644-4)?
Um eine Ansammlung von Partikeln zu vermeiden
Keine Toträume!
a) Geben Sie zudem einen physikalischen Risikofaktor an, der neben einer partikulären Kontamination bei der Halbleiterproduktion kontrolliert werden muss
b) Nenne die verschiedenen Kontaminationsarten und nenne jeweils ein Beispiel
• Temperatur, Feuchtigkeit
• Strahlung, Druck
• Vibration
• Elektrostatische Ladung
b) • Partikel (z.B. das Personal)
• Chemische Kontamination (Säuren, Basen, kondensierbare Stoffe, Dotierstoffe)
• Physikalische Faktoren (Feuchtigkeit, Temperatur, Druck, …)
(a) Eine wichtige Verhaltensregel für das Personal ist, dass Türen nicht rasch geöffnet und geschlossen werden sollen. Was wäre die Konsequenz für die Reinraumumgebung, wenn diese Regel missachtet wird?
(b) Weshalb ist es in einem Reinraum auch wichtig, die Temperatur und die Luftfeuchte zu kontrollieren? Geben Sie einen Grund an, der mit dem Personal zusammenhängt.
a) Es folgt eine starke Dispergierung der Partikel in der Luft des Reinraums
b) Es darf nicht zu kalt oder zu warm sein, um das Personal zu schützen. Ebenso würde sich die Partikelmenge beim Schwitzen erhöhen.
„Komfortklima“ zum Arbeiten liegt bei 40 - 60% relativer Luftfeuchte erhöht die Produktivität & reduziert gesundheitsbedingte Ausfälle der Mitarbeiter
Ordnen Sie empfohlene und nicht-empfohlene Materialien für die Halbleiterindustrie zu.
Rostfreier Stahl, Nicht eisenhaltige Metalle, Eisen ohne Oberfläche, Glas, Duroplast, Plastik (z.B. PP, PA, PC)
Empfohlen: Rostfreier Stahl, Plastik, Glas
Nicht empfohlen: Eisen ohne Oberfläche, Nicht eisenhaltige Metalle, Duroplast
(a) Was zeichnet TVS aus?
(b) Was zeichnet einen Tiefenfilter aus?
(c) Weshalb greift der Trägheitseffekt in einem HEPA-Filter nur für die Abscheidung größerer Partikel (ab ca. 1 μm)?
d) Wofür stehen die Abkürzungen ULPA & HEPA?
a) TVS = Turbulente Verdünnungsströmung
b) Tiefenfilter:
=> Prinzip der Tiefenfiltration
= Trenneffekt erfolgt in Tiefe des Filtermediums.
-> Ausbildung eines Filterkuchens ist erwünscht
1) Transport: Partikel werden mit Fluidbewegung zum Filter transportiert
2) Ablagerung: Partikel werden im Filter durch verschiedene Mechanismen abgeschieden
c) HEPA-Filter:
= Weil der Effekt zur Abtrennung am effektivsten ist, da größere Partikel aufgrund eigener Masse nicht dem Luftstom folgen können & aufgrund der Trägheit in den Fasern hängen bleiben
d) HEPA: High Efficiency-Particulate Airfilter (Hochleistungspartikelluftfilter)
ULPA: Ultra Low Penetration Air (Luft mit extrem geringer Durchdringung)
(a) Wie unterschiedet sich ein Reinraumbekleidungssystem der GMP Klasse B von dem einer Klasse C?
Nennen Sie drei Aspekte.
(b) Was muss im Rahmen des mikrobiologischen Monitorings neben dem Personal durch Abklatschtests überwacht werden?
(c) Weshalb ist es in Reinräumen wichtig, dass keine Materialien gegen den Körper gehalten werden?
a) Ab der Reinraumklasse B ist eine Schutzbrille, ein Overall, ein Mundschutz, doppelte sterile Handschuhe, Zwischenbekleidung notwendig
In Klasse C sind weniger Anforderungen nötig: Overall oder Jacke/ Hose, Reinraumhandschuhe / Überziehschuhe
b) Durch Abklatschtest werden neben dem Personal die Oberflächen im RR auf mikrobiologische Kontamination kontrolliert
c) Um eine Kontamination der Materialien zu vermeiden
(a) Geben Sie zwei unterschiedliche Eigenschaften an, die ein Reinraumoverall erfüllen sollte, der in der pharmazeutischen Reinraumklasse B getragen wird?
(b) Welche Konsequenz ergibt sich für das Personal und daraus für die Reinraumumgebung bei zu hoher Temperatur und Luftfeuchte im Reinraum?
(c) Was macht die Person in der Abbildung bei der Arbeit in einem TAV-Bereich falsch und welche Konsequenz hat das falsche Verhalten? (Hinweis: Prod. = Produkt)
a) Overall in Reinraumklasse B:
1) soll möglichst wenig Partikel & Faser abgeben (reines Polyester = abriebfeste Filamentgewebe aus synthetischen & leitfähigen Fasern
2) muss Atmungsaktiv sein, da sonst beim Tragen zu viel Schweißbildung
3) muss alle Korperteile bedecken & mit Hanschuhen / Vollschutzhaube / Überziehschuhen lückenlos übergehen
b) Konsequenzen für das Personal & RR bei zu hoher Temperatur & Luftfeuchte im Reinraum
= hohe Schweißabgabe
=> mehr Partikel in die Luft vom Menschen
=> Sterilität nicht gewährleistet, da Kleidung nass/ feucht wird
c) In Abb. steht dir Person mit dem Kopf über dem Produkt. Bei laminarer Luftströmung hat es zufolge, dass Partikel von der Person / dem Kopf mit dem Luftstrom nach unten auf das Produkt gelangen & es kontaminieren.
Folge: kontaminiertes/ nicht einsatzfähiges Produkt
(a) In Reinraum zum Einsatz kommende Werkstoffe sollten möglichst abriebfest sein. Geben Sie einen Grund an, weshalb diese Anforderung sehr wichtig ist.
(b) V. a. im Bereich der Halbleiterfertigung spielt auch das Thema AMC bei der Auswahl von Werkstoffen eine zentrale Rolle. Was verbirgt sich hinter der Abkürzung AMC?
(c) Nennen Sie einen Einsatzzweck für eloxiertes Aluminium im Reinraum.
a) Weil beim Abrieb Partikel in die Umgebung (Luft & Boden) freigesetzt werden => erhöhte Kontamination
b) AMC = Airbone Molecular contamination
= feste oder flüssige Partikel mit Durchmessern bis 100nm als Schwebstoffe in der Luft im Reinraum
=> diese Partikel bewirken unerwünschte chemische oder physikalische Änderungen auf Oberflächen
=> so kleine Partikel sind schwieriger zu erkennen & schwieriger zu filtern.
c) Einsatzzweck für eloxiertes Aluminium im Reinraum:
(a) Was versteht man unter der Druckkaskade?
(b) Neben der Trennung von Personal- und Materialfluss sollen idealerweise noch andere Flüsse voneinander getrennt werden. Geben Sie einen weiteren Aspekt an.
a) Kaskade-Prinzip = Übergang von Klasse stufenweise zur nächsten
= Druckkaskaden: 10-15 Pa Unterschied zw. Klassen
=> Unterdruck wichtig, um Freisetzung v. Stoffen
nach Außen (in Umwelt) zu verhindern
b) Getrennt werden im RR:
1) Personal- & Materialfluss
2) Ausgangsmaterialien & Fertigprodukt
(a) Wie unterscheiden sich die Reinraum-Betriebszustände as built und at rest?
(b) Um welchen Faktor unterscheiden sich die in DIN EN ISO 14644-1 festgelegten Höchstwerte der zulässigen Partikelkonzentrationen für die Klassen ISO 3 und ISO 4?
(c) Für welche Reinraumklasse nach GMP-Leitfaden Annex 1 unterscheiden sich Ruhezustand und Betriebszustand um eine ISO-Klasse?
a) As built / Bereitstellung
-> ohne Produktionseinrichtung / ohne Ausrüstung /ohne Personal
At rest / Leerlauf / Ruhezustand
= Zustand des vollständig eingerichteten & betriebenen Reinraums oder reinen Bereichs -> ohne Personal
b) ISO 3 = 1 000 Partikel/ m^3 & ISO 4 = 10 000 Partikel
=> Unterschied um Faktor 10
c) Für Reinraumklasse C (ISO 7 Ruhezustand & ISO 8 Betriebszustand)
(a) Wie muss der Umgebungsdruck verändert werden, um Speisewasser zur Dampferzeugung zu entgasen?
(b) Sie sollen ein „Zapfventil“ zur Entnahme von Reinstdampf in ein Reinstdampfsystem integrieren. Wie ordnen Sie das Ventil an und warum?
a) muss erniedrigt werden
b) Dampf zapfen von oben an der Leitung, da unten sich Kondensat / Tropfen im Totraum sammelt
Partikel können sich mittels TAV nicht quer in Reinräumen verteilen. In welchem Bereich sollte trotzdem nicht gearbeitet werden‚ um das Produkt vor Kontamination zu schützen?
Niemals direkt über dem Produkt, da die Luft senkrecht nach unten strömt
Nach VDI 2083 ist Reinraumtechnik die Kette aller Maßnahmen zur Verminderung oder Verhinderung unerwünschter Einflüsse auf das Produkt oder den Menschen.
a) Geben Sie für die nachfolgenden unerwünschten Einflüsse jeweils ein Produkt an, bei dessen Produktion die Reinraumtechnik vor dem unerwünschten Einfluss schützt
Gesundheitliche Gefährdung:
Ausfall/Crash:
Unsterilität:
Ästhetikfehler:
• Steriles Antibiotikum Schutz vor …
• Computerchip Schutz vor …
(b) Nennen Sie zwei konkrete Anwendungsbeispiele, bei denen Reinraumtechnik zum Schutz des Personals eingesetzt wird.
a) Reinraumtechnik schützt vor unerwünschten Einflüssen bei:
Gesundheitliche Gefährdung = Produktion v. Zytostatika
Ausfall/Crash = z.B. für PC-Chips/ Festplatten / Micro- Elektronisches Bauteile
Unsterilität = Kontamination bei Infusionherstellung
Ästhetikfehler = Kratzer auf Micro-Chip
• Steriles Antibiotikum => Schutz vor Kontamination
• Computerchip => Schutz vor Luftpartikeln
b) Reinraumtechnik zum Schutz des Personals
1) Punkt- & Flächenabsaugung
2) Labor- & Reinraum-Abzüge
3) Abzug/ Vakuum hinter dem Produkt
= Luft vom Personal wird seitlich weggesaugt
=> unidirektionale Strömung von oben dient der Versorgung mit sauberer Luft, um Personal zu schützen & Absaugung v. unten
(a) Nach VDI 2083 ist Reinraumtechnik „die Kette aller Maßnahmen zur Verminderung oder Verhinderung unerwünschter Einflüsse auf XXX “.
Welche zwei grundlegenden Schutzregime kann man dabei unterscheiden bzw. wie kann der Satz vervollständigt werden?
(b) In der Lebensmittelproduktion muss vielfach ausgeschlossen werden, dass eine Übertragung von allergenen Inhaltsstoffen eines Produkts auf das Folgeprodukt stattfindet. Hierbei geht es um die Vermeidung einer sogenannten XXX. Was soll hier vermieden werden?
a) … auf das Produkt oder den Menschen
=> Produkt- & Personenschutz
b) Kontamination
Reinraumkonzepte & Luftversorgung:
(b) Was zeichnet TAV aus?
a) Druckkaskade = physikalische Maßnahme; dient der Verhinderung eines Partikeleintrags & einer Kontamination in Reinraumbereichen
-> Druckunterschiede von 5-20 Pascal (nach ISO 14644-4) bzw. 5-15 Pascal (nach GMP Annex 1) sind zwischen verschied. Reinraumklassen
-> Je höher der Bereich klassifiziert ist, desto höher ist die Druckdifferenz. Bei der Verwendung von toxischen Stoffen steigen die Druckdifferenzen an
b) TAV = Turbulenzarme Verdrängungsströmung
= gerichtete Strömung in eine Richtung -> ohne Turbulenzen
=> verhindert Querausbreitung v. Kontaminationen, da diese nach unten & in eine Richtung abtransportiert werden
= Gleichförmige Luftgeschwindigkeit
= Einsatz in Bereichen hoher Produktgefährdung: bis ISO 5
(a) Partikel werden auch in die drei Klassen PM1, PM2.5 und PM 10 eingeteilt. Welche Klasse kann dabei bis in die Lungenbläschen von Menschen vordringen?
(b) Im Bereich sehr keimarmer / steriler Produkte ist das Thema mikrobielle Kontamination besonders bedeutsam. Wieso spielen hier neben lebensfähigen Mikroorganismen auch tote Mikroorganismen eine wichtige Rolle?
(c) Soll Explosionsschutz gewährleistet werden, muss ESD verhindert werden. Wofür steht die Abkürzung ESD?
a) PM 2,5 sind klein genug um in die Lungen zu gelangen
PM 1 sind so klein, dass sie in die Blutbahn gelangen können
b) im Bereich wo hoch kiritische Produkte hergestellt werden, dessen Kotamination schlimme Folgen haben kann wie z.B. auf Gesundheit des Menschen oder Funktionsfähigkeit v. Geräten in der Halbleiterindustrie
=> tote Organismen können Endotoxine freisetzen
Endotoxine = Lipopolysaccharide der Zellmembran gramnegativer Bakterien
= Wichtigste Untergruppe der Pyrogene (Substanzen, die bei parenteraler Verabreichung Fieber hervorrufen)
= Freisetzung von Endotoxinen bei der Zerstörung der Zellwand, auch tote Organismen setzen Endotoxine frei
c)
-> elektrostatische Aufladung entsteht i. d. R. durch Reibung
=> Hauptauswirkungen elektrostatischer Aufladungen
1) Elektrostatische Anziehung (ESA = electrostatic attraction) = begünstigt Ablagerung von Partikeln auf Oberflächen (Anziehung in der Luft)
2) Elektrostatische Entladung (ESD = electrostatic discharge)
-> Entstehung hoher Stromstärken = zerstören Halbleiterstrukturen; Explosionsgefahr (im Labor)
=> Gegenwirkung/ vermeiden durch: Erdung (Ableitungsmaterial), höhere Luftfeuchtigkeit, Ionisierung, Reibung vermeiden
Trägheitseffekt
(a) In Druckluftleitungen werden Zyklonabscheider integriert. Wozu dienen diese?
(b) Nennen Sie eine Anwendung von Kohlendioxid im Bereich Life Sciences.
(c) Wie hoch ist die Reinheit von Helium 5.0? Wie hoch ist dann der Anteil von Verunreinigungen in ppm?
a) Zyklonabscheider = Kondensatabscheider, dienen um Wasser aus der Druckluft zu entfernen,
b) Anwendung von Kohlenstoffdioxid:
für Kultivierung von Säugertieren
in der Getränkeindustrie
Löschmittel & Trockeneis
c) Reinheit bei Helium 5.0 -> 99,9990%
Anteil der Verunreinigung -> 0,0010%
Als Oberflächenschutz können die in der Reinraumtechnik häufig verwendeten Werkstoffe Edelstahl und Aluminium pulverbeschichtet werden.
Welcher Parameter der Reinheitstauglichkeit wird durch diesen Prozess ganz maßgeblich verändert?
Abhängig von der verwendeten Partikelgröße der Pulverlacke wird die Oberflächenrauheit im Vgl. zum Ausgangszustand stark verändert.
Wie kann die Oberfläche von Edelstahl bearbeitet werden und wofür wird dieser beispielsweise im Reinraum verwendet?
• Oberflächenbearbeitung durch: Schleifen, Bürsten, Strahlen und Elektropolieren
• Verwendung im Reinraum: Reinraumregale, Reinraumwägen, Putzwägen, Anlagen, Rohrleitungen, Reinraumtische, Reinraumwände
Siebeeffekt
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