Humanes Immundefizienz-Virus

HIV-1

• stammt aus Schimpansen

• ältestes Serum aus Region wo Schimpansen verspeist werden

HIV-2

• stammt aus rauchgrauher Mangabe

Klassifikation

• Familie: Retroviridae

  —> Orthoviridae

• Gattung: Lentiviren

• + Strang RNA

• 9,4 - 9,7 Kb

• Größe: 100-150 nm

• Behüllt, Hülle stammt von Wirtszelle

• für Retroviren komplexes Genom, kodiert für verschiedene Genprodukte

Vermehrungszyklus

1) Bindung von gp120 an CD4-Rezeptor (T-Helferzelle,

DC, Makrophagen)

2) Konformationsänderung, Interaktion mit

Chemokinrezeptor (CCR5, CXCR4) = Korezeptor

3) Verankerung und Fusion der viralen und zellulären

Membran —> Mögliche Angriffspunkte neuer

Therapeutika

4) Nach Fusion gelangt das Kapsid in das Zytoplasma

5) Virale RNA wird durch Reverse Transkriptase in

lineare Doppelsträngige DNA umgeschrieben

6) Aktiver Transport in den Zellkern

7) Integration in zelluläres Genom durch Integrase

8) Transkription, Bildung von mRNA

9) RNA-Export

10) Translation

11) Zusammenbau

12) Freisetzung und Reifung (Protease)

Übertragung

• ungeschützter Geschlechsverkehr

  —> Wahrscheinlichkeit pro Kontakt gering

  (0,02-1%)

  —> Intakte Schleimhäute sind eine wirksame

  Barriere

• parenteral durch Blut und Blutprodukte

• vertikale Transmission von HIV infizierter Mutter auf Fetus (perinatal, 30-40%)

  —> durch antiretrovirale Therapie vor Geburt auf

  5% gesenkt

  —> durch Kaiserschnitt zusätzlich auf <2%

  gesenkt

• Needle sharing bei Drogenkonsum

• Stichverletzungen

• kein Hinweis auf Übertragung durch Insekten

Zunahme der Übertragungsahrscheinlichkeit erhöht:

• Vorliegen anderer Geschlechtserkrankungen

• Sexuelle Praktiken, die häufig zu Schleimhautläsionen führen (Analverkehr)

• Hohe Viruslast des Überträgers (z.B. während akuter Phase der Infektion)

• Ejakulat enthält große Mengen an Viren —> Übertragungswahrscheinlichkeit größer, wenn Mann infiziert

• Viruslast hoch: Blut, Sperma, Muttermilch, Vaginalflüssigkeit

• Viruslast niedrig: Speichel, Urin, Stuhl

Epidemiologie

• seit Mitte 20. Jh. ca 60 Millionen infiziert

• ca. 20 Millionen verstorben

• etwa 35 Millionen infiziert #90% leben in Entwicklungsländern

• mehrere Subtypen, geographisch unterschiedlich, Virulenz nicht

• in Dtl. etwa 70000 Menschen

• weltweit etwa 3 Millionen Neuerkrankungen und 3 Millionen Todesfälle

3 Phasen

Akute Phase

• bis ca. 6 Wochen

• Maximum der Viruslast nach 10-20 Tagen

• Infizierter ist seronegativ!

• meist unspezifische grippeähnliche Symptome

  (Fieber, Nachtschweiß, LK-Schwellung, Übelkeit)

Latenz oder asymptomatische Phase

• meist mehrere Jahre, bei HIV-2 eher länger

• AK oder RNA nachweis

• evtl. LK-Schwellung

AIDS

• stark herabgesetzte zelluläre Immunität

• harmlose Erreger führen zu opportunistischen lebensbedrohlichen Infektionen

  —> Pneumocystitis jirovecii

  —> Pilzinfektionen, Toxoplasmose, Herpesviren

  —> CMV, Tumorerkrankungen (Kaposi-Sarkom),

  B-Zelllymphome

CDC- Klassifikation

• klinische Kategorien —> A, B, C

  —> A: Asymptomatisch

  —> B: HIV mit Krankheitssymptomen

  —> C: AIDS

• CD4-Zellbereiche

  —> 1: > 500

  —> 2: 200-500

  —> 3: < 200 CD4+ T-Zellen/µl Blut

Pathogenese

• Depletion der CD4+ T-Zellen

• Verlust der Immunkompetenz —> Vollbild AIDS

• Zerstörung der CD4+ Zellen v.a. in lymphatischen Geweben, z.B. Peyer Plaques, Thymus, Milz

• Archtektur der Gewebe bei AIDS Patienten fast vollständig zerstört

• Induktion des programmierten Zelltods durch virale Proteine

  —> Taf, Nef, Env

  —> Eliminierung infizierter Zellen durch

  zytotoxische T-Zellen

  —> AK-abhängige zytotoxische T-Zellen und

  NK-Zellen

  —> Auch CD8+ Zellen werden durch Bystander

  Effekt zerstört

Strategien

• Verändern: Entwicklung von Virusvarianten

• Tarnen: ca. die Hälfte des Hüllproteins besteht aus veränderlichen Zuckerresten

  Konservierte funktionelle Regionen werden durch Schleifen maskiert

• Manipulieren: HIV-1-Nef-Protein entfernt Rezeptoren infizierter Zellen

• Ausschalten: Elimination von CD4+-T-Helferzellen —> Schlüsselfunktion —> Immunologische Störung, veränderte Zytokinprofile

• Zurückziehen: Befall spezieller Komparimente (Gehirn) wo immunologische Zellen nur begrenzt Zugang haben

• Verbergen: Virale Erbinformation als Provirus in Wirtsgenom integriert

• effektive Impfstoffe in absehrbarer Zeit unwahrscheinlich

• Versuch der Generation neutralisierender AK —> fehlgeschlagen —> Glykosylierung und variable Schleifen

• Mibrobizide —> enttäuschend —> teils Risiko erhöht, da Genitalschleimhaut geschädigt

Präexpositionsprophylaxe

• 1x/d Truvada (Tenofovir/Emtricitabine)

• Reduktions der Transmission um 44-73%

• für Leute mit sehr hohem Risiko für HIV

• strikte tägliche Einnahme

• Vorsicht bei Schwangerschaft und Stillen

• Kombi aus Risikoreduktion, regelmäßiger Einnahme, Kondomnutzung

• Behandlung anderer STD

• HIV Status monitoring

Postexpositionsprophylaxe

• Empholen nur bei Stichverletzung mit Indexpersonen >50 HIV RNA Kopien/ml

• Angeboten: Stichverletzung mit Indexpersonen <50 HIV RNA Kopien/ml, Oberflächliche Verletzung ohne Blutfluss, Kontakt von Schleimhaut

• Antikörpertests

  —> Nachweis bedeutet bestehende, auf längere

  Sicht tödlich verlaufende Krankheit

  —> Bestätigungstest: zweite unabhängig

  gewonnene Blutprobe

  —> Nachweis von AK der Klassen IgG und IgM

  (ELISA)

  —> falsch positive Resultate möglich, da Test auf

  höchste Sensitivität ausgrichtet ist

  —> Bestätigung durch Blot

• Nukleinsäurenachweis

  —> Quantitative Bestimmung: Kontrolle der

  Wirkung der antiviralen Therapie

  —> Testung von Blutspenden zusätzlich zu

  AK-Test

  —> Sequenzierung: Resistenzbestimmung

• Kultureller Nachweis

• Elektronenmikroskopie

• p24-Antigen Nachweis

Akute Infektion

• Grippeähnliche Symptome

• Fieber

• Dermatologische Symptome (exanthem, orale und genitale Ulzerationen)

• Neurologische Symptome (Zephalgien, Verwirrtheit, fokale ZNS-Anfälle, Hirnnervenausfälle)

• Lymphadenopathie

• Arthralgie

• Myalgie

• Nausea

• Diarrhoe

• Pharyngitis

• Dauer: 7-10 Tage, selten länger als 14 Tage

• Diagnosesicherung durcg PCR, da seronegativ

• Deutlicher Abfall der CD4-Zellzahl

Latenzphase

• Mehrere Jahre andauernd (Median 10 Jahre)

• Weitgehend asymptomatisch

• Kontinuierlicher Abfall der CD4+ T-Zellen

  —> Zunehmende Immunsuppression

AIDS

Kategorie A

• asymptomatische Infektion

• persistierende generalisierte Lymphadenopathie

• akute, symptomatische HIV-Infektion

Kategorie B

• Krankheitssymptome, die nicht in die AIDS-definierende Kategorie C fallen, dennoch aber der HIV Infektion zugeordnet werden können

• Bazilläre Angiomatose (Bartonellen)

• Oropharyngeale Candida-Infektion (Soor)

• Vulvovaginale Candida Infektion, die entweder chronisch oder nur schlecht zu therapieren ist

• Zervikale Dysplasien, Carcinoma insitu

• Konstituionelle Symptome wie Fieber über 38,5°C oder länger als 4 Wochen bestehende Diarrhoe

• orlae Haarleukopenie

• Herpes Zoster

• Idiopatische thrombozytopenische Purpura

• Listeriose

• Tuben-, Ovarialabszess

• Periphere Neuropathie

Kategorie C

• Pneumocystis jiroveci-Pneumonie

• Toxoplasma-Enzephalitis

• Ösophageale Candida Infektion oder Befall von Bronchien, Trachea, Lunge

• Chronische Herpes simplex Ulcera oder Herpes Bronchitus, Pneumonie, Ösophagitis

• CMV-Retinitis

• generalisierte CMV-Infektion (Nicht Leber oder Milz)

• rezidivierende Salmonellen Septikämien

• rezidivierende Pneumonien

• extrapulmonale Kryptokokken Infektionen

• chronische interstinale Kryptosporidien-Infektion

• chronische intestinale Infektion mit Isospora belli

• disseminierte oder extapulmonale Histoplasmose

• Tuberkulose

• Kaposi-Sarkom

• Invasives Zervix Karzinom

• HIV-Enzephalopathie

• progressiv multifokale Leukenzephalopathie

• Wasting-Syndrom

• Maligne Lymphome

Therapeutika

• N-Reverse Transkriptase-Inhibitoren

• NN-Reverse Transkriptase-Inhibitoren

• Protease-Inhibitoren

• Integrase Inhibitoren

• Entry-Inhibitoren

  —> Attachmentinhibitoren

  —> Korezptorantagonisten

  —> Fusionsinhibitoren

• Therapieerfolg: Absinken Plasmavirämie unter 50 HIV-RNA Kopien pro ml, sollte nach 3-4, max. 6 Monaten erreicht werden

Nebenwirkungen

• Müdigkeit

• Kopfschmerzen

• GI-Symptom

• Myelotoxizität

• Depression

• Konzentrationsschwierigkeiten

• Hepatotoxizität

• Lipodystrophie (Arteriosklerose, KHK, MI)

• Verlust subkutanen Fettgewebes (Gesicht, Gesäß, Extremitäten)