02_Gewebshomoeostase_Tumorentstehung

Cyber := Steuern, Regeln

Kybernetik: Regelungstechnik

-> Regulierungstechnik dynamischer Prozesse mit bestimmten Ziel zum geordneten Ablauf

=> selbstregulierende, mehrzellige Aggregate mit Aufrechterhaltung der Homoeostase (zw. Proliferation und Apoptose)

—> bei Viren: populationsabhaengig, Kollaps bei Naehrstoffmangel => keine cybernetische Regulation

1. Zygote

2. Embryo

   Zellmassenherstellung und Differenzierung der Zellen (Aenderung des Genexpressionsmusters -> epigenetische Programmierung)

3. Foetus

   Organe und deren Funktionen erkennbar

-> wichtige Determinante: Proliferation der Zellen

—> grosse Aktivierung von Wachstumspromotorgenen (Protoonkogene)

Aenderung der Genexpression bei Differenzierung der Zellen durch Epigenetik

-> (De-) Aktivierung von Promotoren -> finales Resultat: adulte Stammzellen immer vom selben Typ und Aufrechterhaltung, speziell fuer Gewebe und deren Funktion ueber Lebensdauer hinweg (-> unterschiedliche Lebensdauer der Zellen)

=> Rolle in Stammzellforschung: nur adulte Stammzellen -> wmgl. Rueckfuehrung

bei ungehinderter phenotypischen Plastizitaet

1. normale Differenzierung

2. Dedifferenzierung

   von auswachsenen Zustand in einen progenitorischen Zustand

3. geblockte Differenzierung

   terminale Differenzierung von progenitorischem Zellzustand

4. Transdifferenzierung

   in verschiedene Zell-Abstammungen

Blaupause = lebenslang identischer und gut geschuetzter Bauplan/Gene zur Programmierung der Zellen

-> ausschliessliche Weitergabe von Kopien und moeglichst wenig Zellteilung

1. anatomischer Schutz

   weit weg von moeglichen Mutagenen -> tiefere Schichten zur Verhinderung der Aussetzung der DNA mit genetischen Mutagenen

2. nur gelegentliche Mitose

3. asymmetrische Zellteilung

   ausschliessliche Weitergabe von “Kopien” der Blaupause an transit amplifying cells (Ersatzzellen)

Terminale differenzierte Zellen

-> weniger schlimm, da oft baldige Termination

bei transit amplifying cells

Nachfolgende Zellen bekommen gleiche Eigenschaften -> nur in deren Kopien der Blaupause falsch

bei Stammzellen

Grundlegend fuer das ganze System mit Blaupause -> Kopien auf alle nachfolgenden Stammzellen -> Kopierte Zelle wird zur Stammzelle => Ausduennung originaler Stammzellen

in normaler Zelle

• keine Bindung von Wnt an Frizzled-Rezeptor -> kein Signal

• Binden von Protein beta-Catenin an “Zerstoeerungskomplex” mit Proteinkinasen GSK-3beta -> Aktivierung von GSK-3beta durch Axin und APC

• Phosphorylierung von beta-Catenin -> Abbau durch Proteasome

• Bindung transkriptionaler Co-Repressoren an TCF und LEF Transkriptorfaktoren

=> Verhindern der Expression bestimmter Gene (self-renewal gene)

in Tumorzelle/transformierter Zelle

• Bindung von Wnt an Frizzled-Rezeptor -> Signal

• Aktivierung von LRP und Binden von Axin an LRP und Frizzled-Rezeptor

• Inaktivierung von GSK-3beta durch Verlust von Axin -> Akkumulation von beta-Catenin

• Diffusion von beta-Catenin in Zellkern -> Aktivierung der self-renewal Gene

=> Mutation in APC-Gen -> Zelle unabhaengig von Wnt-Stimulus => 1. Hallmark of Cancer

lieber: tumor inducing cells

keine gleichfoermig transformierten Zellen mit unterschiedlichen Eigenschaften -> heterogener Tumor => hohe Tumorproliferation (meist nicht gut behandelbar)

-> genetische Instabilitaet <-> Stammzellen: genetisch stabil

biochemische Prozesse

1. Fehler in DNA-Replikation

   • hohe Fehlerrate der Polymerase (10^-5) -> Proof reading Mechanismus (10^-7) -> Enzymsystem als weiterer Check, postreplikative Missmatch-Reparatur (10^-9) => relativ reproduzierbare DNA

   • HNPCC: Falsch-/Zusatzeinbauten -> andere Laenge der Mikrosatelliten (in silent regions!) => Transformation

2. Endogene biochemische Prozesse

   • Depurination/Depyrimidination: Abspalten der Base durch Hydrolyse -> Punktmutation

   • spontane Deamination: selbst Veraenderung der Basen -> andere Bindungseigenschaften -> relativ untypisch und schnelle Reparatur moeglich

     bspw.: 5-Methylcytosin: wichtiger epigentischer Mechanismus, Bindungssuppressoren deaktiviert

   • Oxidation: falsches Bindungsmuster -> Punktmutation

abhaengig vom Lebensstil

1. chemisch

   Benzpyrene -> Pyrogene -> Basenbindung -> DNA-Strukturveraenderung

   • Alkylierung: DNA Beeinflussung

   • polyzytische Wasserstoffe (Rauchen, Holzkohlegrillen)

2. physikalisch

   Exposition zu verschiedenen Typen von Strahlung

   • hohe , gamma-Strahlung => Strangbrueche

   • niedrige, UV-Strahlung => kovalente Bindungen benachbarter Basen -> falsches Anbauen durch Polymerase

   • Radioaktivitaet

   • Handystrahlung/Radio-/kurzwellige Strahlung

3. biologisch

   • Viren: primaere Uebertragung durch Geschlechtsverkehr

     echte virale Onkogene -> eigennuetzige Proteinexpression

     bspw. HPV: E6, E7 mit onkogener Wirkung -> Zelltransformation bei Expression (Uterus, Anus, Mund)

   • Doppelstrangbruch: Reparatur durch homologe Rekombination mgl. -> Ligation ueberlappender Enden durch Polymerase

     bei keinen Ueberlappungen: End-Joining -> Fehlen von etwas mit besonderen Eigenschaften

     bspw. BRCA1/2: Mammakarzinom-Vererbung bei Mutationen der Gene dieser Proteine -> erhoehtes Risiko bei mehreren Onkogenen

Basen-Excisionsreparatur

Nukleotid-Excisionsreparatur

Doppelstrangbruch

• Spezifitaet der DNA-Glycosylasen

  1. Erkennen falscher spezifischer Base

  2. Unterbrechen der WBB

  3. Cut inkl. Zucker-P-Rueckrat

  4. Einfuegen des richtigen Nukleotids durch Polymere und Zusammenfuegen durch Ligase

1. Erkennung von DNA-Distorsionen (anhand der Form der Doppelhelixstruktur, Beulen, etc.) durch UvrAB und ATP

2. Knicken des DNA-Strangs und Anlagern weiterer Proteine zum grosszuegigen Herausschneiden des geschaedigten Fragments

3. Einfuegen des richtigen Nukleotids durch Polymere und Zusammenfuegen durch Ligase

• Reparatur durch homologe Rekombination mgl. -> Ligation ueberlappender Enden durch Polymerase

• nicht homologes End-Joining (NHEJ): bei keinen Ueberlappungen -> Fehlen von etwas mit besonderne Eigenschaften, genetische Instabilitaet

  bspw. BRCA1/2: Mammakarzinom-Vererbung bei Mutationen der Gene dieser Proteine -> erhoehtes Risiko bei mehreren Onkogenen