Psychopharmakotherapie

Antidepressiva (zur Zeit umstritten -> Wirkung evtl. ähnlich wie Placebo)

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

• Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

• Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

• Trizyklische Antidepressiva (Wirkung: Serotonin- und Noradrenalin Wiederaufnahme-Hemmer im ZNS; blockieren u.a. die Rezeptoren der Transmitter Serotoninn Noradrenalin und Acetylcholin im ZNS und peripher)

• Monoaminoxidasehemmer (reversibel und irreversibel)

• Andere Antidepressiva

-> Placebo STärke nimmt bei schwerdepressiven ab

• Neuroleptika (Antipsychotika)

• Antiparkinsonmittel

Antidepressiva Ergänzung Buch:

• Antrieb steigernd oder dämpfend; stimmungsaufhellend

• kein Einsatz von Serotonin Wiederaufnahme-Hemmern bei Jugendlichen und Kindern (Suizidgefahr)

• Wirkungslatenz: je nach Substant 10-30 Tage bis zum Einsetzen der antidepressiven Wirkung

Anxiolytika

• Antihistaminika

• Azaspirodecanedione (Azapirone) z. B. Buspiron

• Benzodiazepine

  Buch Ergänzung:

  -> Psychopharmaka aus der Gruppe der Tranquilizer mit anxiolytischer, sedativer, Muskel relaxierender Wirkung

  ->Tranquilizer bei Angst- und Spannungszuständen, bei Schlafstörungen, bei akuter psychosozialer Belastungssituationen; generalisierter Angststörung, Panikstörungen

  -> wegen Abhängigkeitspotentail: EInnahme nicht länger als 3 (max 4) Wochen

• (Neuroleptika)

  
  

• Hypnotika/Sedativa

• Phasenprophylaktika

• Psychostimulanzien

• Antidementiva („Cognition-Enhancers“)

Acetylcholin

Monoamine

• Dopamin

• Noradrenalin

• Adrenalin

• Serotonin

• Histamin

Aminosäuren

• Glutaminsäure

• Asparaginsäure

• g-Aminobuttersäure (GABA)

• Glycin

• 
  

Neuropeptide

• Endorphine

• Tachykinine

  
  

Adonosintriphosphat (ATP) und Adenosin

Zunahme in 2 Bereichen: Antidepressiva und Antikonvulsiva

• Antidepressiver werden extem häufig verschrieben

• Pakinnsonmittel -> nehmen zu weil immer mehr ältere Leute

• Wirkstoffklasse (z. B. SSRI)

• Handelsnamen (z. B. Cipramil, Cipram, Seropram, ...)

• Wirkstoff (z. B. Citalopram)

• Gute Infoquelle: www.rote-liste.de

Aber: Es gibt die Verpflichtung, Fachinfos zur Verfügung zu stellen, das muss nicht in der Roten Liste sein!

Zu unterscheiden sind zwei große Gruppen von Effekten

pharmakologischer Intervention.

Agonistische Effekte

• Bezeichnet eine Verstärkung der synaptischen Übertragung.

Antagonistische Effekte

• Bezeichnet eine Schwächung der synaptischen Übertragung.

Agonistsiche Effekte auf die Wirkung eines Neurotransmitters (Bewirken eine Verstärkung der Effekte)

Agonistische Effekte lassen sich durch sechs Mechanismen

erreichen:

1. Erhöhte Produktion des Transmitters

2. Förderung der Transmitterfreisetzung

3. Hemmung der Inaktivierung des Transmitters

4. Direkte Besetzung der postsynaptischen Rezeptoren mittels eines ähnlich wirkenden Stoffes

5. Erhöhung der Empfindlichkeit des postsynaptischen Rezeptors

6. Fördernde Eingriffe in die nachgeschaltete Signaltransduktion

Ergänzung: Saisonal abhängige Depression wegen längeren Dunkelphasen -> Heißhunger Phasen, größeres Bedürfnis nach Kohlenhydraten -> kann Serotoninhaushalt im Organismus verändern

Antagonistische Effekte auf die Wirkung eines Transmitters (Bewirken eine Abschwächung der Effekte)

Antagonistische Effekte beruhen auf einer Umkehrung der

beschriebenen agonistischen Effekten:

Konkret bedeutet dies:

1. Hemmung der Transmitterproduktion

2. Hemmung der Transmitterfreisetzung

3. Beschleunigung der Inaktivierung des Transmitters

4. Direkte Verhinderung der Transmitterwirkung an postsynaptischen Rezeptoren

5. Verringerung der Empfindlichkeit des postsynaptischen

   Rezeptors

6. Hemmende Eingriffe in die nachgeschaltete Signaltransduktion

-> Ein Wirkstoff kann mehrere Eigenschaften haben

• Applikationsform

• Therapeutisches Fenster

• Halbwertszeit

• Wechselwirkungen

• Einflussfaktoren Alter und Geschlecht

• Schwangerschaft

• Fahrtauglichkeit

• Therapeutisches Drug Monitoring

Applikationsarten

• Intravenös (Substanz gelingt schnell ins Hirn)

• Intramuskulär

• Subkutan/intrakutan (muss verhindert werden das Magensäure Substanz nicht zerstört bevor ich es aufgenommen haben)

• Intraarteriell

• Oral und rektal (Rektal: Blutkreislauf wird nicht direkt durch Leber wie bei Oral; schlimmes Erbrechen: Medikament muss rektal und nicht oral verabreich werden; Psychopharmaka werden i.d.R. Oral eingenommen)

• Bukkal, nasal und transdermal

-> immer berücksichtigen wie Medikament aufgenommen wird und ob es angemessen durch Einnahme Art im Hirn ankommt

• Die „therapeutischen Referenzbereiche“, definieren Bereiche von Wirkstoffkonzentrationen im Blut

• untere Grenze: Eine durch das Medikament induzierte therapeutische Reaktion ist relativ unwahrscheinlich -        (Wirkung der Substanz unwahrscheinlich: Patient mit Antidepressivum -> bekommt Magenbeschwerden usw. -> halbe Tablette wäre aber nicht hilfreich -> Wirkung unterhalb des Therapeutischen Fensters)

• obere Grenze: die Verträglichkeit nimmt ab oder es ist relativ unwahrscheinlich, dass eine therapeutische Verbesserung erreicht werden kann. (kann evtl. zu Vergiftung führen, Bsp. Alkohol)

• Der therapeutische Referenzbereich ist ein orientierender, populationsbezogener Wert, der nicht unbedingt für alle Patienten gültig sein muss

• Enger Wirkbereich wo sich Medikament positiv auswirkt

• liegt am Stoff (Eigenschaft der Substanz)

• Oft Bipolare Patienten die Lithium einnehmen

• Wirkt Antisuizidal (Suizidrate nimmt unter Lithium Behandlung ab)

Ergänzung Buch:

• genauer molekularer Wirkungsmechanismus unbekannt

• Hinweise, dass Lithium bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung durch Neurogenese eine Zunahme der grauen Substanz bewirkt

-> hochdepressiven Patienten kein Medikament verschreiben das Fähig ist zu Suizid

Beispiel Benzodiazepine

• Die biologische Halbwertzeit bezieht sich auf Medikamente und bezeichnet die Zeit, in der die Hälfte des Wirkstoffs vom Körper ausgeschieden oder abgebaut wurde.

• wie lange es Dauert bis die Hälfte des Wirkstoffs verstoffwechselt wird (aus dem Körper austritt)

• Diazepam (am nächsten Morgen noch kein Auto fahren z.B.)

Pharmakodynamik

„Was macht der Wirkstoff mit dem Organismus?“

• Bei der Pharmakodynamik betrachtet man den Einfluss bzw. die Wirkung des Arzneimittels auf den Körper

Pharmakokinetik

„Was macht der Organismus mit dem Wirkstoff?“

• die Pharmakokinetik befasst sich mit der Verteilung und Verstoffwechslung des Arzneimittels im Körper.

• Bei dem Weg durch den Körper werden Arzneistoffe umgebaut. Sie durchlaufen dabei verschiedene Stadien, bis sie wieder ausgeschieden werden.

• Wichtig: Nicht nur der Wirkstoff, auch seine Stoffwechselprodukte können pharmakologische wirksam sein! (Beispiel: Fluoxetin mit dem aktiven Metabolit Norfluoxetin)

LADME-Modell

Erklärung der pharmakokinetischen Interaktionen

• Liberation (Freisetzung -> steht dem Körper zur Verfügung)

• Absorption (Aufnahme)

• Distribution (Verteilung)

• Metabolismus (Ab- und Umbau)

• Elimination (Ausscheidung)

Wechselwirkung bei der Absorption

• Beeinflussung der Absorption durch Komplexbildung im Magen-Darm-Trakt

• Beispiel: Tetrazyklin-Antibiotika - mehrwertige Kationen (Calcium, Magnesium, Aluminium, Eisen)

• Mehrwertige Kationen (z.B. in Magensäurehemmern,

  Mineralstoffpräparaten, aber auch in Milchprodukten -> Trinke Milch wird nicht gut aufgenommen -> ausgeschieden ohne das es wirksam wurde) bilden mit Tetrazyklinen schlecht absorbierbare Komplexe

-> verminderte Absorption

-> Verminderte Wirkung

Wechselwirkung beim Metabolismus

Beeinflussung des Metabolismus durch Induktion abbauender Enzyme

• Beispiel: Johanniskraut und Statin

• Johanniskraut verstärkt die Aktivität eines abbauenden

  Leberenzyms

• Statin (Lipidsenker) wird über das Leberenzym vermehrt und schneller abgebaut

-> Geringere Konzentration des Wirkstoffes Statin

-> Verkürzte bzw. verminderte Wirkung

-> wirkt langsamer -> länger zur Verfügung -> verstärkte Wirkung

Beeinflussung des Metabolismus durch Hemmung abbauender Enzyme

• Beispiel: Grapefruitsaft und Felodipin (Blutdruckmittel)

• Grapefruitsaft hemmt die Aktivität eines abbauenden Leberenzyms

• Das Blutdruckmittel Felodipin wird über das Leberenzym langsamer abgebaut

-> Erhöhte Konzentration von Felodipin

-> Verstärkte und verlängerte Wirkung

Cytochrome P450

• Die Cytochrome P450 (CYP) sind eine Familie von Enzymen, die für den Metabolismus von Arzneimittel von zentraler Bedeutung sind. Wichtige Mitglieder sind beispielsweise CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A.

• Pharmazeutische Wirkstoffe, die von CYP-Isoenzymen verstoffwechselt werden, sind anfällig für Arzneimittel- Wechselwirkungen. Denn andere Medikamente können die Enzyme hemmen oder ihre Expression erhöhen.

• Die Cytochrome sind vorwiegend in der Leber lokalisiert. Sie spielen eine wichtige Rolle für den First-Pass-Metabolismus

CYP-Inhibitoren

• CYP-Inhibitoren sind Wirkstoffe oder andere Substanzen, welche die Aktivität von CYP-Isoenzymen reduzieren. Dies führt beispielsweise dazu, dass die Inaktivierung eines Wirkstoffs vermindert wird. Dadurch steigt das Risiko für unerwünschte Wirkungen.

CYP-Induktoren

• CYP-Induktoren erhöhen die Enzymaktivität, indem sie die Proteinsynthese stimulieren. Dadurch werden die CYP-Substrate verstärkt metabolisiert. Dies hat beispielsweise zur Folge, dass Ethinylestradiol, das Östrogen in vielen hormonalen Verhütungsmitteln, verstärkt abgebaut wird und es zu einer Schwangerschaft kommen kann.

• Liste Online (für Spezialisten): www.kisch.ch

Die meisten Psychopharmaka zeichnen sich in ihren

pharmakokinetischen Eigenschaften aus durch:

• gute Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt; der Blutspiegel erreicht nach oraler Einnahme das Maximum innerhalb von 1 bis 6 Stunden

• sehr variabler First Pass Metabolismus (systemische Bioverfügbarkeit von 5 bis 90 %)

• schnelle Verteilung aus dem Blut in das zentrale Nervensystem mit 2 bis 40fach höheren Konzentrationen im Gehirn als im Blut

• lineare Pharmakokinetik bei therapeutischen Dosen; eine Verdoppelung der täglichen Dosis führt zu einer Verdoppelung des Blutspiegels

Die meisten Psychopharmaka zeichnen sich in ihren

pharmakokinetischen Eigenschaften aus durch:

• langsame, vorwiegend hepatische Elimination aus dem Blut (Halbwertszeit 12 bis 36 Stunden)

• geringe renale Ausscheidung mit entsprechend geringem Einfluss einer Niereninsuffizienz auf die Blutspiegel

• Enzyme der CytochromP450 Familie und UDP-Glucuronosyltransferasen sind die wesentlichen Enzyme ür die Metabolisierung

Aber Vorsicht: zahlreiche Ausnahmen!

Beispiel:

• AD: Venlafaxin, Nefazodon, Trazodon, Tranylcypromin, Moclobemid; NL: Quetiapin, Ziprasidon und Antidementiva Rivastigmin kurze Eliminationshalbwertszeiten von 2 bis 10 Stunden

• Aripiprazol (NL) und Fluoxetin (AD) haben sehr lange Eliminationshalbwertszeiten auf (72 Stunden für Aripiprazol und 3 bis 15 Tage für Fluoxetin, unter Berücksichtigung seines aktiven Metaboliten Norfluoxetin)

• Amisulprid, Sulpirid (NL), Milnacipran (AD), Memantin (A.-dementivum), Gabapentin (A.-Epi.) oder werden nicht oder nur unwesentlich hepatisch metabolisiert und hauptsächlich unverändert renal ausgeschieden.

• Paroxetin (AD) weist durch die Hemmung des eigenen Metabolismus eine nichtlineare Pharmakokinetik auf (ein Stoffwechselprodukt bindet irreversibel an das metabolisierende Enzym inhibiert es)

Das Lebensalter beeinflusst die Arzneimittelverträglichkeit, weil...

• der Wasseranteil im Körper sinkt

• der Fettanteil im Körper steigt

• häufig verminderter Blutfluss in Leber, Nieren und Magen- Darm-Trakt vorliegt

• häufig mehrere Erkrankungen vorliegen, die mit Arzneimitteln behandelt werden.

Frauen und Medikation

Unterschiede in den Verhaltensweisen zwischen Frauen und

Männern:

• Frauen haben durchschnittlich einen h.heren Arzneimittelkonsum

• Frauen sind oft zuverl.ssiger in der Einnahme der verschriebenen Medikamente

• Frauen sprechen eher über ihre Beschwerden

Geschlechtsabhängige Einflüsse auf die Pharmakotherapie

Pharmakokinetik

Resorption

• Magenpassage bei Frauen verzögert, daher Resorption oft langsamer

• Ausnahme: Alkohol

Verteilung

• Wegen eines höheren Fettgewebeanteils ist das Verteilungsvolumen bei Frauen anders

• Das im Vergleich zu Männern geringere KG wird häufig nicht berücksichtigt

Pharmakokinetik

Biotransformation

• CYP3A4-Aktivit.t ist bei Frauen h.her als bei M.nnern (→ Metabolisierungsgeschwindigkeit erh.ht, z. B. Verapamil und Nifedipin +20%)

Renale Clearance

• Glomerul.re Filtrationsrate (GFR) ist bei Frauen ca. 10%

  iedriger als bei Männern

Pharmakodynamik

Unterschiedliche Ansprechbarkeit auf Therapie in

Abhängigkeit vom Geschlecht

• z. B. besseres Ansprechen von Frauen auf SSRI

• M.nner scheinen besser auf TCA anzusprechen

• Dosisbezogen st.rkere analgetische Wirkung von Opiaten bei Frauen im Vergleich zu M.nnern

Erhöhtes Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Frauen

„Männer und Frauen können sich in der Empfindlichkeit

gegenüber Medikamenten unterscheiden, z.B. kardiales

Erregungsleitungssystem, wobei das Risiko für Frauen,

unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu erleiden,

signifikant größer ist als bei Männern.“

Risiko arzneimittelinduzierter Fehlbildungen

• Etwa jedes 50. Kind hat unabh.ngig von .u.eren Einflüssen eine erkennbare Fehlbildung. Das Spontanrisiko wird somit auf ca. 2% geschätzt.

• Bei vielen Fehlbildungen k.nnen die Ursachen nicht eindeutig bestimmt werden.

• Fehlbildungsraten haben sich in den letzten 40 Jahren trotz erheblicher Zunahme an neuen Arzneistoffen nicht erkennbar erhöht.

• Spezifische Entwicklungsst.rungen treten im Zusammenhang mit einzelnen Medikamenten geh.uft auf. Für die mit einem dieser Medikamente behandelten Schwangeren liegt das Gesamtrisiko aber immer noch deutlich unter 10%. Ausnahmen mit h.herem Risiko bilden Thalidomid, Retinoide, sowie Kombinationsbehandlungen mit Antikonvulsiva.

• Aber, Risiken einer Medikation lassen sich nicht zuverl.ssig aus Tierversuchen bestimmen, sondern ergeben sich erst durch die Auswertung von Patientinnendaten

Empfindliche Phasen der Schwangerschaft

Vor dem Einnisten der Eizelle in den Uterus gilt (bislang) das „Alles oder Nichts“ Gesetz:

• Gesch.digte Zellen werden ersetzt und eine ungest.rte Entwicklung ist m.glich

• Der toxische Schaden ist so gro., dass eine Weiterentwicklung des Embryos nicht m.glich ist

• In der Organ- oder Embryonalentwicklungsphase (15. – 60. Tag) besteht eine besondere Sensibilit.t gegenüber toxischen Einflüssen. In diesem Zeitraum kann es am ehesten zu Fehlbildungen kommen

• In der Fetalphase, w.hrend der Entwicklung der Gewebe (Histogenese) und der anschlie.enden Reifung der Organfunktion, nimmt die Empfindlichkeit wieder ab

Gesetzmäßigkeiten der Arzneimittelwirkung in der Schwangerschaft

1. Regel

• In der Pränataltoxikologie gelten die gleichen Dosis –Wirkungs - Beziehungen wie auch sonst in der Pharmakologie und Toxikologie.

1. Regel

• Die Empfindlichkeit des Embryos gegenüber toxischen Einflüssen hängt von seinem Genotyp ab.

  
  

1. Regel

• Die Empfindlichkeit des Embryos gegenüber toxischen Einflüssen hängt von seinem Entwicklungsstadium ab.

  
  

1. Regel

• Unterschiedliche embryotoxische Einflüsse wirken über spezifische molekulare Mechanismen auf die morphologische Entwicklung des Embryos

  
  

1. Regel

Grunds.tzlich sind folgende Verlaufsformen der Entwicklung des

Embryos nach einer Sch.digung in der Schwangerschaft m.glich:

• normale Entwicklung: Defekte werden repariert

• Absterben des Embryos

• Fehlbildung von Organen

• Wachstumshemmung: intrauterine Wachstumsretardierung

• Gest.rte Organfunktion: z.B. Immunkompetenz, Reproduktionsf.higkeit

• Tumoren: transplazentare Karzinogese

• Keimzellmutationen mit Sch.den in der übern.chsten Generation

Stillen: Grundsätzliches

Der Übergang in die Muttermilch wird begünstigt durch verschiedene Faktoren. Z. B.:

• gute Fettlöslichkeit

• geringe Molekularmasse

• niedrige Eiweißbindung im mütterlichen Kreislauf.

• Nur der nichtproteingebundene Anteil eines Medikaments kann in die Milch gelangen.

• Darmwand des Neugeborenen hat höhere Permeabilität, Magensäure hat höheren pH-Wert.

• Die Entgiftungsfähigkeit der Leber entwickelt sich über die Wochen.

Grundsätzliches

• Die renale Ausscheidungsf.higkeit erreicht innerhalb von Monaten die volle Leistung.

• Dosierungen von unter 3% der therapeutischen Dosis pro kg KG sind sehr wahrscheinlich unproblematisch.

• über die Konzentration in der Milch und die getrunkenen Milchmenge kann die tägliche Gesamtdosis eines Medikamentes, das der Säugling auf diese Art zu sich nimmt, berechnet werden.

Therapeutisches Drug Monitoring

• Die Resorption, Metabolisierung, Verteilung oder Exkretion von Psychopharmaka ist zwischen verschiedenen Patienten in Abhängigkeit von Faktoren wie Alter, Lebensgewohnheiten, Erkrankung oder Medikation sehr unterschiedlich.

• Einsatz von therapeutischem Drug Monitoring (Messung der Medikationskonzentration im Blutplasma)

Typische Indikationen

• Vermeidung von Intoxikationen (z. B. Lithium)

• Verdacht auf Nichteinnahme der verordneten Medikamente

• Kein oder ungenügendes Ansprechen bei klinisch üblicher Dosis

• Ausgeprägte Nebenwirkungen bei klinisch üblicher Dosis

• Verdacht auf Arzneimittelinteraktionen

• Kombinationsbehandlung mit einemMedikament mit bekanntem pharmakokinetischem Interaktionspotenzial

• Rezidiv unter Erhaltungsdosis

• Bekannte pharmakogenetische Besonderheiten

• Kinder und Jugendliche

• Alterspatienten > 65 Jahre