4. Sitzung - Psychopharmaka

Phenothiazinderivate

• Chlorpromazin (Propaphenin)

• Levomepromazin (Neurocil)

• Perazin (Taxilan)

Thioxanthenderivate

• Clophenthixol (Ciatyl)

• Flupentixol (Fluanxol)

Butyrophenone und Diphenylbutylpipiridine

• Haloperidol (Haldol)

• Benperidol (Glianimon)

• Fluspirilen (Imap)

Atypische Neruoleptika

• Olanzapin (Zyprexa)

• Risperidon (Risperdal)

• Clozapin (Leponex)

—> gibt Reihe von verschiedenen Neuroleptika

—> Haldol hat starke Nebenwirkung -> nur zur Behandlung von akuten Symptomen (max. 2 Wochen)

—> komplexe Substanzen breites Profil an Wirkungen:

Die Rezeptorbindungsprofile der Neuroleptika

—> können positive und negative Auswirkungen sein (rechte Seite)

-> Haloperidol -> D2 (Neuroleptika)

Dopamin-Theorie der Schizophrenie:

• Schizophrenie wird durch eine erhöhte Dopamin-Aktivität im Mesolimbischen Dopamin-System im Gehirn verursacht.

• Drogen, die die Dopaminfunktion erhöhen (wie z.B. Kokain) können einen Zustand hervorrufen, der der Schizophrenie sehr ähnlich ist

• Antipsychotika blockieren Dopamin-Rezeptoren im Mesolimbischen Dopamin-System und vermindern die hohe Dopamin-Aktivität

• also wirken Antipsychotika als Antagonisten auf die Dopaminsynapsen, indem sie an Dopaminrezeptoren binden

• antipsychotische Substanzen haben eine unterschiedlich hohe Affinität zu unterschiedlichen Dopaminrezeptoren: Phenothiazine binden sehr effektiv sowohl an D1- und D2-Rezeptoren; Butyrophenone binden sehr stark an D2-Rezeptoren, nicht jedoch an D1-Rezeptoren

-> antihalozinatorische Wirkung

• Interventionspunkt typischer Neuroleptika: Postsynaptische D2-Rezeptor-Blockade

• die Bindungsstärke (Potenz) von Antipsychotika an die D2-Rezeptoren korreliert in hohem Maße mit ihrer Unterdrückung der schizophrenen Symptome (d.h. mit ihrer therapeutischen Effizienz)

• Antipsychotika zeigen auch eine hohe Affinität zu präsynaptischen Autorezeptoren, d.h.eine anhaltende Blockade der Autorezeptoren verhindert langfristig die kontrollierte Synthese und Ausschüttung von Dopamin und senkt auf diese Weise die postsynaptische Verfügbarkeit von Dopamin

• ABER: Es gibt Unterschiede zwischen typischen und atypischen Antipsychotika:

• Typische: vor allem blockierende Wirkung an D2-Rezeptoren

• Atypische: keine hohe Affinit.t für D2-Rezeptoren, blockierende Wirkung an D3 und D4-Rezeptoren und Serotonin-Rezeptoren (5-HT 2A)

Definition atypischer Neuroleptika

• Im engeren Sinne: Neuroleptika (NL) ohne extrapyramidale Symptomatik (EPS, siehe nächste Folie) Name: Clozapin (Leponex)

• Im weiteren Sinne: NL mit weniger EPS als klassische NL

• Namen: Amisulpirid (Solian), Olanzapin (Zyprexa), Quetiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Ziprasidon (Zeldox), Zotepin (Nipolept)

• nur Spätdyskinesien sind meistens einzigen Langzeitfolgen/Schäden bzw. Nebenwirkungen

• dauerhaft, selbst beim absetzen

Weitere Nebenwirkungen der Neuroleptika

Antidopaminerg

• Endokrine Begleitwirkung infolge Prolaktinanstieg: Galaktorrhö, Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, sexuelle Störungen

Antimuskarinerg

• Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit, Sinustachykardie, Verstopfung, Harnverhalt, Dysarthrie, Gedächtnisstörungen, vermindertes Schwitzen

Antiserotoninerg, Antihistaminerg, Anti-alphaadrenerg

• Siehe Nebenwirkungen Antidepressiva

Grün = nur Neuroleptika

• Mesolimbisch (für Halluzinationen usw.)

Extrapyramidalmotorische Störungen (EPS)

Frühdyskinesien (Beginn nach ca. 1 Woche)

• z.B. überschie.ende Bewegungen der Gesichts- Augen- und Zungenmuskulatur

Parkinsonoid

• Parkinsonähnliche Symptome: Rigor (Muskelsteife), Tremor

  (MuskelziMern), Akinesie (Bewegungsarmut)

• Akathisie: quälende motorische Unruhe (z.B. Sitzunruhe)

• Spätdyskinesien (Beginn nach ca. 3 Monaten bis 3 Jahren): abnorme, unwillkürliche, oR stereotype Bewegungen in der Muskulatur (Zunge, Mund, Gesicht, auch Extremitäten)

• Einteilung nach der chemischen Struktur (z.B. Trizyklische AP, Butyrophenone...)

• Einteilung nach neurolep@scher Potenz

• Einteilung nach „atypischen“ Eigenschaften (Atypica unterscheiden sich durch Nebenwirkungen -> Im Bereich von EPS nicht so stark ausgebildet)

Typika und Atypika

Definition

• Als Stimulanzien oder Psychostimulantien werden Substanzen bezeichnet, die anregend auf den Organismus wirken. Die WHO definiert Stimulanzien als Substanzen, die die Aktivität der Neuronen erhöhen, beschleunigen oder verbessern.

Stimulanzien: Substanzen

Amphetamine:

• Methylphenidat (Ritalin., Generika)

• Dexamphetamin (Attentin.)

• Dexmethylphenidat (Focalin.)

• Lisdexamphetamin (Vyvanse.)

Sympathomimetika:

• Ephedrin

• Etilefrin (Effortil.)

• Modafinil (Modasomil.)

• Phenylephrin (Off-Label-Use)

Natürliche Stimulanzien:

• Xanthine (Koffein, Theophyllin, Theobromin)

• Cocain, Kathbl.tter

• Nicotin

Stimulanzien: Substanzen

• Amphetamin-Derivate: Amphetamin, Methylphenidat, Metamphetamin, Phenylpropanolamin (Norephedrin), Ephedrin, etc.

•  MDMA (Ecstacy), MDA, MDE

• Die Xanthine: Koffein, Theophyllin, Theobrom

•  Weitere unterschiedliche Substanzen: u.a. Kokain, Nikotin

Einige allgemeine kritische Anmerkungen zur Psychopharmakotherapie

• Beispiel hier: Antipsychotika, könnte ähnlich auch für Antidepressiva, Stimulanzien (Ritalin etc) geführt werden.

Kritische Fragen

• Welche Langzeiteffekte sind zu erwarten?

• Rückfallstudien: Welchen Effekt hat der Medikationsentzug? Modus des Absetzens der Medikation?

• Erstaunliche Behandlungserfolge in der Dekade vor der Entdeckung von Antipsychotika: 1945-1955

• Beispiele für Behandlungserfolge:

• 73% der Patienten mit einer ersten psychotischen Episode die im Warren State Hospital zwischen 1946-1950 behandelt worden waren, lebten wieder zu Hause

•  6 Jahre nach stationärer Behandlung für eine erste psychotische Episode zwischen 1948-1950 im Delaware State Hospital: 70% lebten wieder zu Hause

• England (vergleichbare Zeit): Nach 5 Jahren galten 33% als geheilt, weitere 20% als sozial erfolgreich behandelt (lebten allein finanziert durch eigene Arbeitsleistung)

A) Ein durchgehendes Muster von Unaufmerksamkeit (A1)

und/oder Hyperaktivität-Impulsivität (A2) (siehe nächste

Folien) welches das Funktionsniveau oder die Entwicklung

beeinträchtigt

B) Mehrere Symptome der Unaufmerksamkeit oder

Hyperaktivität-Impulsivität treten bereits vor dem Alter

von 12 Jahren auf

C) Mehrere Symptome der Unaufmerksamkeit oder

Hyperaktivität-Impulsivität bestehen in zwei oder mehr

verschiedenen Lebensbereichen (z. B. zu Hause, in der

Schule oder bei der Arbeit; mit Freunden oder

Verwandten, bei anderen Aktivitäten).

D) ... Beeinträchtigung

E) Die Symptome ... können nicht durch eine andere

psychische Störung besser erklärt werden

• bis 12 jahre; danach geht man eher davon aus, dass andere Faktoren Rolle spielen -> keine Reifestörung

• auf neuronale Dysfunktionen zurückzuführen

• mangelnde Aufmerksamkeit nicht nur in einem Bereich (Schule, Zuhause usw.)

-> im synaptischen Spalt steht nicht mehr ausreichend Dopamin zur Verfügung

-> blockiere Dopamin Rücktransporter

-> Kinder werden ruhiger (-> Hyperaktivität nicht mehr unterstimuliert; Menschen ohne ADHS -> werden unruhig)

• Methylphenidat ist ein Piperidinderivat von Amphetamin.

• Amphetamine aktivieren das sympathische Nervensystem, wirken zentral stimulierend, bronchienerweiternd, blutdruckerhöhend und appetithemmend.

• Wirkung basiert unter anderem auf Wiederaufnahmehemmung von Dopamin und Noradrenalin

-> Abhängigkeitsgefahr

-> regelmäßig prüfen ob Medikament Wirkung noch hat oder nicht

Psychotrope Stimulanzien

• Methylphenidat (z.B. Ritalin.) (Dopamin-agonistische Wirkung durch Hemmung der Wiederaufnahme)

• Atomoxetin (z.B. Strattera.) (Noradrenalin-agonistische Wirkung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin)

• Wirk-Latenz (0.5-6 h; verzögert/verlängert bei Retard-Präparaten)

• nachgewiesene Wirksamkeit (bei ca. 75%) während der Einnahme

• Unklar: langfristige Effekte auf das sich entwickelnde Gehirn

• Mögliche Nebenwirkungen: verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit und Übelkeit. Nervosität und Schlaflosigkeit zu Beginn der Behandlung können in der Regel durch Reduktion der Dosis und/oder durch Auslassen der Nachmittags- oder Abenddosis kontrolliert werden.

-> hoher Wert bedeutet schlechte Regelbefolgung

• große Nachteile

• frühe Medikamenten Einnahme soll erreichen, dass Kinder keine Nachteile haben (schlechtere schulische Leistung, Abschluss, Job Chancen usw.)

Demenz - Ursachen

Ursachen sind sehr vielfältig, z. B.

• degenerative Gehirnerkrankungen (Bsp. Alzheimerdemenz)

• vaskuläre Ursachen (Bsp. Multiinfarktdemenz; durch Bildgebung gut erfassbar -> sieht totes Gewebe)

• virale Erkrankungen

-> Keine Hinweise auf virale und vaskuläre -> schließt Alzheimerdemenz aus

altersabhängige Erkrankung:

• 6 – 8 % der 60-Jährigen sind betroffen

• 11 – 17 % der 70-Jährigen

• 25 – 30 % der über 80-Jährigen

Alzheimer Demenz

• Der langsam fortschreitende Abbau der Großhirnrinde (Hirnatrophie) bei der Alzheimer- Krankheit beginnt meist im höheren Lebensalter

• Im Gehirn sterben Nervenzellen und ihre Verbindungen ab.

• Betroffen sind zunächst jene Regionen des Gehirns, die für das Gedächtnis und andere wichtige geistige Funktionen (kognitive Fähigkeiten) von großer Bedeutung sind (Hippocampus)

• In betroffenen Gehirnabschnitten lagern sich in den

  Nervenzellen ungewöhnliche Eiweiß-Faserbündel

  (Tau-Proteine bzw. Neurofibrillen) ab.

• Es kommt zu Störungen von Stabilisierungs- und

  Transportprozessen, die letztendlich ein Absterben

  der Nervenzellen zur Folge haben.

• Auch außerhalb der Nervenzellen und innerhalb

  einiger Blutgefäße verklumpen Eiweiße (Amyloid)

  zu so genannten Plaques

-> kein rein biologischer Prozess

-> Kommunikation, sozialer Austausch wichtig zur Prävention

• Die Energie- und Sauerstoffversorgung des Gehirns wird gehemmt, es resultiert ein fortschreitender Zerfall von Nervenzellen.

• Besonders stark in Mitleidenschaft gezogen sind Nervenzellen, die zur Signalübertragung den Botenstoff Acetylcholin benutzen.

Therapie demenzieller Syndrome

• Demenzen sind progredient

• Therapie = Verlaufsverzögerung und Symptomreduzierung

nicht-pharmakologische Therapie:

• kognitives Training und Gedächtnistherapien bei leichter

  Demenzausprägung

• Interventionen bei fortgeschrittener Demenz:

• Selbsterhaltungstherapie – der Kranke wird systematisch an für ihn persönlich wichtiges und noch erhaltenes Wissen erinnert

• Realitätsorientierungstraining – Unterstützung durch Kalender, Schilder, Uhren etc.

• Reminiszenztherapie – länger zurückliegende Erinnerungen werden genutzt, um den Patienten emotional zu stützen

• Validationstherapie – Kommunikationstherapie zur Wiederherstellung des Selbstgefühls

-> um Person Gefühl der eigenen Identität zu erhalten

Pharmakotherapie bei Alzheimer Demenz

• Antidementiva (AChE-Hemmer, Memantine, etc)

• Antidepressiva

• Anxiolytika

• Neuroleptika

• Hypnotika

• Analgetika

Abwägung von Lebensqualität und Lebensdauer notwendig!

Zielsymptome bei Demenzerkrankungen

Hintergrund zu medikamentöser Therapie bei Alzheimer

• Bei Alzheimer Demenz liegt also ein Defizit an Acetylcholin vor

• Acetylcholin ist ein für die Gedächtnisbildung wesentlicher Neurotransmitter

• Zudem kommt es bei Alzheimer Demenz zu einer dauerhaften Aktivierung von Glutamat-Rezeptoren vom NMDA-Typ (N-Methyl-D-Aspartat)

• Glutamat ist der häufigste exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn (wirkt auf verschiedene Rezeptortypen, unter anderem auch auf den NMDA-Typ)