Pankreas Sekret
3l/ Tag
Hydrogencarbonat neutraliserit Säure
Proteasen: Zymogene (Enteropeptidase)
Amylase, Lipase, Nuklease
Regulation Enzymsekretion
Sauerer Speisebrei aus Magen -> Duodenum und Jejunum -> führt zu Ausschüttung :
1) Cholecystokinin* -> Galle Sekretion
2) Sekretin -> Schaltstück -> HCO3 Ausschüttung
= von endokrinen Zellen (I-Zellen) sez. Peptidhormon;
Funktion:
1)bindet und stimuliert die CCK-Rezeptoren Pankreas -> Sekretion Enzyme aus Pankreas -> Kontraktion Gallenblase -> verdrängt Gastrin -> Herabsetzung Salzsäuresekretion Parietalzellen
2)Bindung CCK Rezeptoren Gehirn + N vagus
-> vermittelt Sättigungsgefühl
stärkster Sekretionsstimulus sind freie FS; müssen mind 12 C-Atome lang sein
Klinische Funktionstest exokriner Pankreas
Elastase 1 (Chymotrypsin im Stuhl)
Pankreolauryl-Test: orales Tripeptid, Abbauproduktei in Serum oder Urin
Stuhlgewicht und Fettgehalt des Stuhls
Sekretin-CCK-Test (nicht in der Routine
Akute Pankreatitis: Beschreibung, Ursachen
Beschreibung
von Azini ausgehende Gewebsnekrose, inadäquate Aktivierung pankreatischer Verdauungsenzyme
Entzündungsreaktionen bis hin zu SIRS mit Multi-Organversagen
Hauptursachen
Gallensteine -> Verschluss Papilla duodeni major; Choledocholithiasis oder Mirolithiasis
Chronischer Alkoholabusus -> Sens. des Pankreas für verschiedene Noxen
Wdhlg SIRS
= systemic inflammatory response syndrome
SIRS Kriterien
Körpertemperatur > 38 o < 36
HF > 90/ min
AF (=Leitsymptom): >20/min; Hyperventilation bestätigt durch BGA Analyse - Hypokapnie pCO2 <33mmHg
Blutbild - Leukozyten > 12.000/mikroliter oder <4000/mikroliter oder >10% unreife neutrophile Granulozyten im DD Blutbild
Beurteilung
mind 2 Kriterien müssen für SIRS vorliegen
Fehlen der Kriterien: Sepsis kann dennoch vorliegen!
SIRS Trigger
Traumata: Polytraumata, schwere Operationen, Verbrennungen
Schwere Erkrankungen: Akute Pankreatitis, Ischämien und Hypoxien, Addison-Krise*, Lungenembolie
*Addison Krise: Akute NNR Insuffizienz mit lebensbedrohlichem Cortisol- und Aldosteronmangel.
Ursachen: Infarkt, Blutung NNR, erhöhter Hormonbedarf (OP, Trauma), abruptes Absetzen Glucocorticoidtherapie
Klinisch: Hypotonie, Exsikkose, Fieber, Pseudoperitonitis, Schock
Was ist Nekrose?
Zelltod
Anschwellen Zellen
zunehmend transluzentes Zytoplasma
Anschellen von Organellen, Permeabilisierung von Lysosomen
Permeabiliserung Plasmamebran -> Aufplatzen der Zellen
leichte Chromatinkondenstion bei intakten Zellkernen
-> hier sind Zellorganellen in direktem Kontakt mit EZ Flüssigkeit (anders als bei Apoptose: Fragmentierung)
Was ist Apoptose?
Schrumpfen Zytoplasma
Chromatin Kondensation
Fragmentierung Zellkerne
Zell-Fragmentierung
über FAS Ligand und Caspase 3
Apoptose vs “regulierte Nekrose”
auch Nekrosen häufig reguliert
Bsp: TNF alpha abhängiger Zelltod:
Apoptose -> Caspase Kaskade
Nekroptose -> RIP3-MLKL Membranpore
es gibt noch andere regulierte Nekrose Wege
Pankreatitis: mehr Nekrose als Apoptose?
-> “sterile Entzündung” durch Danger-Associated Molecular Patterns (DAMPS)
induziert durch Zellschädigung nicht pathogenen Keim
Wdhlg DAMPS / Alarmine
typische DAMPS
high-mobility group protein B1 (HMGB1)
S100 Proteine - kalziumbind. Proteine, Tumormarker malignes Melanom, prognosemarker nach zerebr. Schädigung
extrazelluläre RNA
extrazelluläre DNA
Histone
werden u a durch TLRs erkannt (auf Makrophagen, z.B. erkennen LPS E Coli)
NLRP3-Inflammason zur Bildung von IL-1beta bei akuter Pankreatitis (sterile Entzündung)
Zwei SIgnale für Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms
1) Transkriptionelle Induktion der Entzündungs-Moleküle
Aktivierung von TLR4 und anderen Pattern Recognition
Receptors
2) Zusammenbau des Inflammasoms vermittelt durch
intrazelluläre Veränderungen
K+ Konzentration nimmt ab -
ROS, mtDNA, Cardiolipin nimmt zu +
NLRP3-Relokalisation
lysosomales Cathepsin nimmt zu +
Wie fördert Alkohol Pankreatitis?
Ethanol-Gavage im Tiermodell:
Induktion von Caspase 1 und IL-1beta im Pankreas; Alkohol als Noxe führt zum Zusammenbau Inflammasom
Chronischer Alkoholabusus
Permeabilisierung des Darms für LPS -> TLR4-Stimulation
Synthese und Akkumulation von FS Ethanol Ester (FAEEs)
in Pankreas-Azini
Pharmakologische Hemmung der FAEE-Synthase -> Pankreatitis nimmt ab
Alkoholdehydrogenase-Knockout - Pankreatitis nimmt zu
Zusammenfassung Akute Pankreatitis
Akute Pankreatitis
Traumatische Ereignisse wie Obstruktion Ductus pancreaticus z.B. durch Gallensteine-> SIRS
es kommt zu Nekrosen (ektopisch aktivierte Zymogene)
Nekrosen sind teilweise reguliert (Nekroptose)
Nekrosen führen zu Freisetzung von HMGB1 und anderen DAMPS -> NLRP3-Inflammasom
Risikofaktor chronischer Alkohol-Genuss
erhöht Entzündungsneigung Pankreas
Besonderheit Pankreas: Akkumulation cytotoxische FS Ethanol Ester
Therapieverlauf Akute Pankreatitis Fall 1
Intensivstation, Kreislaufstabilisation, Schmerzbekämpfung
Nüchtern, mit Glucose- und Elektrolytinfusion, Magensonde zur kont. Absaugung Magensekret
-> dadurch keine weitere Stimulation Pankreas
nach 3 Wochen gesund entlassen: Normalisierung von
Serumlipse, Serumamylase, Chymotrypsin im Stuhl
BZ noch einige Zeit etwas erhöht, später Entfernung der Gallenblase
Wdhlg Stoffwechsel TG reiche Lipoproteine
Darm
-> Chylomicronen aus ApoC, ApoB48
Leber
-> ApoE, ApoB1oo
TG über FATP
Chol über NPC1L1
-> ApoB48
werden mit ApoCII, ApoE über Lipoprotein und Lipase in freie FS und TG gespalten (Fettgewebe oder Muskel)
ApoE und ApoB48 Remnants über LDL-R, LRP1 als Remnants in Leber aufgenomenn
Zielwerte Plasmalipide in mg/dl
Nüchtern Postprandial
Cholesterin < 200 <200
LDL Cholesterin <130 <130
HDL-Cholesterin >40 > 40
Triglyzeride <150 <300
Warum Pankreatitis bei schwerer Hypertriglyzeridämie?
Hypothese
TG reiche Lipoproteine werden nicht verstoffwechselt und werden im exokrinen Pankreas abgelagert
Lipotoxizität durch Fettsäuren:
Exokriner Pankreas anfällig für ektopische Lipolyse (Pankreaslipase)
FS können pro inflammatorisch wirken
Fettsäure-Ethanol-Ester (FAEES) zytotoisch für Pankreasanzinus-Zellen
Tierstudie: Pankreaslipase-Inhibitor Orlistat hat positiven Effekt auf Pankreatitis
Pro-inflammatorische Wirkung von Fettsäuren
Aktivierung von TLR4 und NLRP3-Inflammasom durch freie (nicht-veresterte) Fettsäuren
Adipositas und Pankreatitis
Ptienten erhöhtes Risiko Pankreatitis
Adipöse mehr Fettgewebe im Pankreas als gesunde Kontrollen
Fettzellnekrosen mit Anzeichen von Verseifung, nachgewiesen durch Kossa Färbung
ektopisch-akt. Pankreaslipase setzt FS frei aus:
TG reiche Lipoproteine aus Plasma (Hypertriglyzeridämie)
oder
Lipid droplets des intra-pankreatischen Fettgewebes (Adipositas)
adipöse Patienten haben mehr Fettzellnekrosen im Pankreas und ein höheres Risiko für akute Pankreatitis
FS fördern akute Pankreatitis durch verschiedene pro entzündliche Mechanismsen
Leberzirrhose und Pankreas
Mukoviszidose = zystische Fibrose: Genetischer Defekt im cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR Gen)
gestörte Wasserausscheidung, Eindickung der Sekrete in Pankreasgängen, Gallegängen und Bronchien
-> Sekret-Stau, Gewebeschäden durch
Gallensäuren ( Leber)
Hydrolytische Enzyme (Pankreas)
Bakterieninfektionen (Lunge)
Wdhl Cholera
CFTR als Hauptregulator des transeptihelialen Flüssigkeitstransports
-> Was Passiert wenn CFTR fehlt?
Cl und Na+ Transport kann nicht mehr stattfinden
dadurch getriebener Wassertransport kann nicht mehr stattfinden
Pankreasinsuffizienz
Intestinale Obstruktion
Verdickter bronchialer Schleim, verbunden mit bakteriellen Infektionen
Krankheitsbild Mukoviszidose
Mechanimus CFTR vermittelt HCO3- Sekretion
CFTR = regulierbarer Chloridkanal der luminalen Mebran von Schleimhäuten und Drüsen
in Gallegängen und Pankreasgängen gekoppelt mit HCO3-/Cl- Antiporter -> HCO3- Sekretion
Sekretin stimuliert die HCO3- Sekretion in Pankreasgängen
Stimulation der Sekretin-Ausschüttung aus S-Zellen des Duodenums durch sauren Verdauungsbrau
Verdünnung des Azinus-Sekrets in den Pankreasgängen
Cystische Fibrose: Proteinpräzipitation, Obstruktion in Pankreasgängen
Zusammenfassung - CFTR und Pankreas
Cystische Fibrose - verursacht durch einen defekten CFTR-Chloridkanal - führt häufig zu Pankreasins. (85% der Patienten) und mnachmal zu Pankreatitis
CFTR wichtig für HCO3 - Sekretion zu Alkalisierung und Verdünnung Pankreassekrets
Proteinpräzipitate verursachen Obstruktion Pankreasgänge
Therpaie: Substitution Pankreasenzym
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