Pathobiochemie Pankreas

• 3l/ Tag

• Hydrogencarbonat neutraliserit Säure

• Proteasen: Zymogene (Enteropeptidase)

• Amylase, Lipase, Nuklease

Sauerer Speisebrei aus Magen -> Duodenum und Jejunum -> führt zu Ausschüttung :

1) Cholecystokinin* -> Galle Sekretion

2) Sekretin -> Schaltstück -> HCO3 Ausschüttung

• = von endokrinen Zellen (I-Zellen) sez. Peptidhormon;

  Funktion:

  1)bindet und stimuliert die CCK-Rezeptoren Pankreas -> Sekretion Enzyme aus Pankreas -> Kontraktion Gallenblase -> verdrängt Gastrin -> Herabsetzung Salzsäuresekretion Parietalzellen

2)Bindung CCK Rezeptoren Gehirn + N vagus

-> vermittelt Sättigungsgefühl

• stärkster Sekretionsstimulus sind freie FS; müssen mind 12 C-Atome lang sein

• Elastase 1 (Chymotrypsin im Stuhl)

• Pankreolauryl-Test: orales Tripeptid, Abbauproduktei in Serum oder Urin

• Stuhlgewicht und Fettgehalt des Stuhls

• Sekretin-CCK-Test (nicht in der Routine

Beschreibung

• von Azini ausgehende Gewebsnekrose, inadäquate Aktivierung pankreatischer Verdauungsenzyme

• Entzündungsreaktionen bis hin zu SIRS mit Multi-Organversagen

Hauptursachen

• Gallensteine -> Verschluss Papilla duodeni major; Choledocholithiasis oder Mirolithiasis

• Chronischer Alkoholabusus -> Sens. des Pankreas für verschiedene Noxen

= systemic inflammatory response syndrome

SIRS Kriterien

• Körpertemperatur > 38 o < 36

• HF > 90/ min

• AF (=Leitsymptom): >20/min; Hyperventilation bestätigt durch BGA Analyse - Hypokapnie pCO2 <33mmHg

• Blutbild - Leukozyten > 12.000/mikroliter oder <4000/mikroliter oder >10% unreife neutrophile Granulozyten im DD Blutbild

Beurteilung

mind 2 Kriterien müssen für SIRS vorliegen

Fehlen der Kriterien: Sepsis kann dennoch vorliegen!

SIRS Trigger

• Traumata: Polytraumata, schwere Operationen, Verbrennungen

• Schwere Erkrankungen: Akute Pankreatitis, Ischämien und Hypoxien, Addison-Krise*, Lungenembolie

*Addison Krise: Akute NNR Insuffizienz mit lebensbedrohlichem Cortisol- und Aldosteronmangel.

Ursachen: Infarkt, Blutung NNR, erhöhter Hormonbedarf (OP, Trauma), abruptes Absetzen Glucocorticoidtherapie

Klinisch: Hypotonie, Exsikkose, Fieber, Pseudoperitonitis, Schock

Zelltod

• Anschwellen Zellen

• zunehmend transluzentes Zytoplasma

• Anschellen von Organellen, Permeabilisierung von Lysosomen

• Permeabiliserung Plasmamebran -> Aufplatzen der Zellen

• leichte Chromatinkondenstion bei intakten Zellkernen

-> hier sind Zellorganellen in direktem Kontakt mit EZ Flüssigkeit (anders als bei Apoptose: Fragmentierung)

Zelltod

• Schrumpfen Zytoplasma

• Chromatin Kondensation

• Fragmentierung Zellkerne

• Zell-Fragmentierung

• über FAS Ligand und Caspase 3

• auch Nekrosen häufig reguliert

• Bsp: TNF alpha abhängiger Zelltod:

  Apoptose -> Caspase Kaskade

  Nekroptose -> RIP3-MLKL Membranpore

  es gibt noch andere regulierte Nekrose Wege

-> “sterile Entzündung” durch Danger-Associated Molecular Patterns (DAMPS)

induziert durch Zellschädigung nicht pathogenen Keim

typische DAMPS

• high-mobility group protein B1 (HMGB1)

• S100 Proteine - kalziumbind. Proteine, Tumormarker malignes Melanom, prognosemarker nach zerebr. Schädigung

• extrazelluläre RNA

• extrazelluläre DNA

• Histone

• werden u a durch TLRs erkannt (auf Makrophagen, z.B. erkennen LPS E Coli)

1) Transkriptionelle Induktion der Entzündungs-Moleküle

Aktivierung von TLR4 und anderen Pattern Recognition

Receptors

2) Zusammenbau des Inflammasoms vermittelt durch

intrazelluläre Veränderungen

• K+ Konzentration nimmt ab -

• ROS, mtDNA, Cardiolipin nimmt zu +

• NLRP3-Relokalisation

• lysosomales Cathepsin nimmt zu +

• Ethanol-Gavage im Tiermodell:

  Induktion von Caspase 1 und IL-1beta im Pankreas; Alkohol als Noxe führt zum Zusammenbau Inflammasom

• Chronischer Alkoholabusus

  Permeabilisierung des Darms für LPS -> TLR4-Stimulation

• Synthese und Akkumulation von FS Ethanol Ester (FAEEs)

  in Pankreas-Azini

  • Pharmakologische Hemmung der FAEE-Synthase -> Pankreatitis nimmt ab

  • Alkoholdehydrogenase-Knockout - Pankreatitis nimmt zu

Akute Pankreatitis

• Traumatische Ereignisse wie Obstruktion Ductus pancreaticus z.B. durch Gallensteine-> SIRS

• es kommt zu Nekrosen (ektopisch aktivierte Zymogene)

• Nekrosen sind teilweise reguliert (Nekroptose)

• Nekrosen führen zu Freisetzung von HMGB1 und anderen DAMPS -> NLRP3-Inflammasom

Risikofaktor chronischer Alkohol-Genuss

• erhöht Entzündungsneigung Pankreas

• Besonderheit Pankreas: Akkumulation cytotoxische FS Ethanol Ester

• Intensivstation, Kreislaufstabilisation, Schmerzbekämpfung

• Nüchtern, mit Glucose- und Elektrolytinfusion, Magensonde zur kont. Absaugung Magensekret

  -> dadurch keine weitere Stimulation Pankreas

• nach 3 Wochen gesund entlassen: Normalisierung von

  Serumlipse, Serumamylase, Chymotrypsin im Stuhl

• BZ noch einige Zeit etwas erhöht, später Entfernung der Gallenblase

Darm

-> Chylomicronen aus ApoC, ApoB48

Leber

-> ApoE, ApoB1oo

Darm

TG über FATP

Chol über NPC1L1

-> ApoB48

werden mit ApoCII, ApoE über Lipoprotein und Lipase in freie FS und TG gespalten (Fettgewebe oder Muskel)

ApoE und ApoB48 Remnants über LDL-R, LRP1 als Remnants in Leber aufgenomenn

Nüchtern Postprandial

Cholesterin < 200 <200

LDL Cholesterin <130 <130

HDL-Cholesterin >40 > 40

Triglyzeride <150 <300

Hypothese

1. TG reiche Lipoproteine werden nicht verstoffwechselt und werden im exokrinen Pankreas abgelagert

2. Lipotoxizität durch Fettsäuren:

   • Exokriner Pankreas anfällig für ektopische Lipolyse (Pankreaslipase)

   • FS können pro inflammatorisch wirken

   • Fettsäure-Ethanol-Ester (FAEES) zytotoisch für Pankreasanzinus-Zellen

   • Tierstudie: Pankreaslipase-Inhibitor Orlistat hat positiven Effekt auf Pankreatitis

• Aktivierung von TLR4 und NLRP3-Inflammasom durch freie (nicht-veresterte) Fettsäuren

• Ptienten erhöhtes Risiko Pankreatitis

• Adipöse mehr Fettgewebe im Pankreas als gesunde Kontrollen

• Fettzellnekrosen mit Anzeichen von Verseifung, nachgewiesen durch Kossa Färbung

• ektopisch-akt. Pankreaslipase setzt FS frei aus:

  • TG reiche Lipoproteine aus Plasma (Hypertriglyzeridämie)

    oder

  • Lipid droplets des intra-pankreatischen Fettgewebes (Adipositas)

• adipöse Patienten haben mehr Fettzellnekrosen im Pankreas und ein höheres Risiko für akute Pankreatitis

• FS fördern akute Pankreatitis durch verschiedene pro entzündliche Mechanismsen

• Mukoviszidose = zystische Fibrose: Genetischer Defekt im cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR Gen)

• gestörte Wasserausscheidung, Eindickung der Sekrete in Pankreasgängen, Gallegängen und Bronchien

• -> Sekret-Stau, Gewebeschäden durch

  • Gallensäuren ( Leber)

  • Hydrolytische Enzyme (Pankreas)

  • Bakterieninfektionen (Lunge)

CFTR als Hauptregulator des transeptihelialen Flüssigkeitstransports

-> Was Passiert wenn CFTR fehlt?

• Cl und Na+ Transport kann nicht mehr stattfinden

• dadurch getriebener Wassertransport kann nicht mehr stattfinden

• Pankreasinsuffizienz

• Intestinale Obstruktion

• Verdickter bronchialer Schleim, verbunden mit bakteriellen Infektionen

• Krankheitsbild Mukoviszidose

• CFTR = regulierbarer Chloridkanal der luminalen Mebran von Schleimhäuten und Drüsen

• in Gallegängen und Pankreasgängen gekoppelt mit HCO3-/Cl- Antiporter -> HCO3- Sekretion

• Stimulation der Sekretin-Ausschüttung aus S-Zellen des Duodenums durch sauren Verdauungsbrau

• Verdünnung des Azinus-Sekrets in den Pankreasgängen

• Cystische Fibrose: Proteinpräzipitation, Obstruktion in Pankreasgängen

• Cystische Fibrose - verursacht durch einen defekten CFTR-Chloridkanal - führt häufig zu Pankreasins. (85% der Patienten) und mnachmal zu Pankreatitis

• CFTR wichtig für HCO3 - Sekretion zu Alkalisierung und Verdünnung Pankreassekrets

• Proteinpräzipitate verursachen Obstruktion Pankreasgänge

• Therpaie: Substitution Pankreasenzym