6. Synapse und Transmitter

• Ionenströme an Nervenzellen beeinflussen über den gemeinsamen Extrazelluläraum (Ladung) auch andere Zellen

• Beeinflussung umso stärker, je näher die zweite Zelle liegt und je stärker der Abfluß von Strom erschwert ist (Glia-Hülle)

• Sonderformen: Gap-Junctions -> Connexone bilden eine leitende Verbindung -> Kopplung von Zellen

• Nein, Synapsen treten nicht nur zwischen Axonen und Dendriten auf

• Transmitter können auch an Strukturen ausgeschüttet werden, die bis auf die Vesikel keine axonalen Eigenschaften aufweisen

• können überall an einer Zelle entstehen, solange die dafür notwendige Maschinerie (z.B. Proteine) und an der benachbarten Struktur eine Aufnahmeeinrichtung mit Rezeptoren vorhanden ist

• Vesikelmembran trägt V-ATPasen (vakuoläre) -> pumpen 2 Protonen pro ATP -> erzeugen Protonengradienten -> H+ im Vesikel hoch -> Ansäuerung

• Regulation über kontrollierten Zusammenbau der Vo und V1 Einheiten zum Holoenzym

• Protonengradient am Vesikel liefert Energie, um über Antiporter Transmitter (hier Ach) im Vesikel ca. 100fach zu konzentrieren

• Vesikellumen ist im beladenen Zustand leicht sauer (pH 5,5)

Nein, Differenzierung in drei Pools: Readily releasable (RRP), Recycling und Reserve

• Readily releasable pool (RRP)

  • an den aktiven Zonen angedockt und vorbereitet (primed) für die Freisetzung

  • Pool ist schnell erschöpft und führt zur ersten, sehr schnellen Reaktion

• Recycling pool

  • wird bei länger anhaltender, physiologischer Stimulation freigesetzt

  • wird permanent neu gefüllt

• Reserve pool

  • wird erst bei sehr starker (unphysiologischer?) Stimulation freigesetzt

  • wahrscheinlich erst wenn der Recycling pool erschöpft ist

Komplex 1:

• strukturell wichtig

• hält wahrscheinlich die aktive Zone ausgerichtet an der postsynaptic density (PSD)

• konzentriert Calcium-Kanäle an die aktive Zone

• besteht u.a. aus CAMs mit neuroligin, neurexin and N-cadherin, sowie Cytoskelett-Proteine wie piccolo, bassoon, ERC/Cast, liprin, calcium/calmodulindependent serine protein kinase (CASK), velis, mint and spectrin10,12

Komplex 2:

• kontrolliert die Vesikelandockung und die Fusion

• wichtig: Rab-Proteine: Ras-in-brain (ras = Familie von G-Proteinen) -> beteiligt an Vesikelsortierung

• weiterhin beteiligt: SNARE complex, Rim, Rab3a, Munc, Calcium-Kanäle -> Vorbereitung (primen) der Vesikel vor der Fusion   (wichtig dabei: Rim und Munc 13/18)

• Synaptotagmin: Ca2+-Sensor -> kontrolliert Ca2+-abhängige Vesikelfusion durch Interaktion mit SNARE-Komplex

SNARE-Hypothese: Vesikelverschmelzung

• Vesikel und Membran haben verschiedene SNARE Proteinkomplexe: v-SNARE (vesikel) und t-SNARE (target Membran)

• SNARE-Komplexe verbinden sich bei Annäherung und ziehen den Vesikel an die Membran

• SNAP und NSF trennen die v-SNARE und t-SNARE Komplexe unter ATP Verbrauch

• danach findet Recycling statt

Nein, nach Andockung durch den SNARE complex und priming durch Halbfusion der Membranen führt der weitere Weg nicht zwangsläufig zur kompletten Vesikelentleerung.

  -> Möglich ist auch Bildung einer Protein-Pore, die nach gewisser Zeit wieder schließt (kiss and run-Mechanismus)

1. Bindung an Rezeptor (reversibel, Bindungskonstante)

2. spezifische abbauende Enzyme, die eine schnellen Abbau sicherstellen (für Acetylcholin die Acetylcholinesterase, gehemmt z.B. durch Nervengase (Sarin))

3. Aufnahme in Gliazellen

4. Aufnahme (reuptake) in die Präsynapse

5. Unspezifische Diffusion und Abbau

• Substanz muss in Nervenzellen synthetisiert werden

• Substanz muss in der Präsynapse vorhanden sein

• Substanz muss in genügend großen Mengen freigesetzt werden, um eine definierte Wirkung an der postsynaptischen Zelle oder dem Zielorgan zu haben

• wenn die Substanz künstlich (exogen) in einer “vernünftigen” Konzentration an die Zielstruktur gebracht wird, muss die Wirkung exakt vergleichbar mit der endogenen Freisetzung sein

• es muss ein spezifischer Mechanismus vorhanden sein, der die Substanz vom Wirkort (dem synaptischen Spalt) wieder entfernt

• oft kleine Aminosäurederivate

Catecholamine: Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin

Ausgangsaminosäure: Tyrosin

• allgemein: Übertragung an einer Synapse erfolgt nicht immer in der gleichen Stärke -> hat keine Einheitswirkung an der Postsynapse

• Modulation der Übertragung kann prä- oder postsynaptisch erfolgen und über verschiedene Mechanismen ablaufen

  -> “einfache“ Mechanismen: Variation der Calcium-Konzentration in der Präsynapse

  -> komplex geregelte Veränderungen des Kanalbesatzes

• kann nicht an bestimmten Substanzen festgemacht werden, sondern resultiert aus den komplexen Vorgängen der synaptischen Übertragung

• oft sind neuroaktive Peptide beteiligt (= Peptide, die unter anderem eine Wirkung an Synapsen haben)

• EPSP (exzitatorisches postsynaptisches Potential)

  -> erregendes Signal

  -> entsteht durch Depolarisation der postsynaptischen Membran

• IPSP (inhibitorisches postsynaptisches Potential)

  -> hemmendes Signal

  -> entsteht durch Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran

• Stimulierung von Phospholipase C, Adenylatcyclase

• Hemmung von Phospholipase C, Adenylatcyclase

NMDA = N- Methyl- D-Aspartat, Agonist an diesem Kanal

• unspezifischer Kationenkanal für Na+,K+ und Ca2+

• Bindungstellen für Glycin, Zink, PCP, Magnesium

• Mg2+ blockiert den Kanal am Ruhepotenzial -> trotz Glutamat-Bindung fließt kein Strom durch den Kanal

• Vielzahl an Zusatzfaktoren ist relevant ob er öffnet oder nicht

  -> benötigt sowohl Glutamat als auch eine Vordepolarisation (z.B. durch AMPA-Kanal) der Postsynapse (zur Aufhebung des Mg2+-blocks), um Ionen passieren zu lassen

  -> reagiert auf die Gleichzeitigkeit (Koinzidenz) von zwei Ereignissen und führt dann zu Veränderungen

  -> verbindet 2 Ereignisse: Vordepolarisation + Freisetzung von Glutamat -> Koinzidenzdetektor

Ort:

Stickstoffmonoxyd (NO) kann bei hoher Ca2+-Konzentration in der Postsynapse durch eine NO-Synthetase gebildet werden

Funktion:

• NO diffundiert frei über die Membran und kann u.a. in der Präsynapse Veränderungen bewirken (retrograder Messenger)

• auch CO und Endocannabinoide wirken als retrograde Messenger und verändern die synaptische Effektivität langfristig

• Inhibition des SNARE-Komplex, der für die Vesikelverschmelzung notwendig ist

• dadurch keine Transmitterausschüttung mehr möglich

  -> Lähmung der Muskulatur

• lokale Lähmung führt zur Reduktion von mimischen Hautfalten und Glättung der Haut

Neurotransmission:

• Kommunikation zwischen Neuronen über Synapsen

• basiert i.d.R auf der Freisetzung von Neurotransmittern und deren anschließende Rezeptorbindung

Neuromodulation:

• Übertragung an einer Synapse erfolgt nicht immer in der gleichen Stärke -> keine Einheitswirkung an der Postsynapse

• resultiert aus den komplexen Vorgängen der synaptischen Übertragung