Skript

bezeichnet die durch ein Gen verursachten voneinander

unabhängigen Symptome, z.B. Retardierung, Herzfehler, Großwuchs,

Makrozephali

bezeichnet den zunehmenden Schweregrad einer Erkrankung,

bzw. die frühere Manifestation einer Erkrankung von Generation zu

Generation. Sie ist typisch für die Repeatkrankheiten (expandierende

Trinukleotide), wie z.B. die myotone Dystrophie (MD), die Chorea

Huntington (CH) oder das fragile X-Syndrom. Zusätzlich kann das Geschlecht

der Eltern eine Rollespielen:

Achondroplasie

Dysproportionierter Kleinwuchs mit kurzen Armen und Beinen

Makrozephalie, Gesichtsdysmorphien mit prominenter Stirn und

eingezogener Nasenwurzel

Kyphose der unteren BWS, Lordose der LWS

Komplikationen: Selten therapiebedürftiger Hydrocephalus

Chronische Otitiden wegen Wachstumsstörung der Schädelbasis

Obstruktive Schlafapnoen

Spinalkanalstenose mit neurologischen Ausfällen

Röntgen: Verengung der Interpedikularabstände (LWS)

„Quadratische“ Beckenschaufeln

„Radiotranslucency“ des proximalen Femur

Kurze, dicke Röhrenknochen

Plumpe Phalangen,“3-Zack-Hand

1:10 000-20 000

Symptome: Hohe Myopie, Linsenluxation

Dysproportionierter Hochwuchs, lange, schmale Extremitäten

Thoraxdeformitäten, Arachnodaktylie, Kyphoskoliosen,

Hüftgelenksarthrose

Aortendilatation mit Risiko einer Dissektion, Mitralklappenprolaps

Vererbung: Autosomal dominant, ca. 25-35 % Neumutationen

Molekulargenetik: Mutationen im FBN1-Gen, mehrere hundert Mutationen bekannt,

die oft nur auf 1 Familie beschränkt sind

1/32, dass sie homozygot für ein Gen des Großvaters bzw. der Großmutter werden, insgesamt liegt ihr Risiko damit bei 1/16 (6,25 %).

1. Café-au-lait-Flecken (CaLF), im Erwachsenenalter Anzahl >6, Durchmesser >15 mm (im Kindesalter >5mm)

2. Mindestens 2 Neurofibrome

3. Ein plexiformes Neurofibrom

4. Freckling im Achsel- oder Leistenbereich

5. Optikusgliom

6. Mindestens 2 Lischknötchen der Iris (Irishamartome)

Im Schulalter sind bei 90% der Betroffenen Lisch-Irisknötchen nachweisbar, >20 Jahre bei 100%

7. Knöcherne Veränderungen: Keilbeindysplasie, Tibiaverbiegung, Pseudarthrose, Skoliose

Liegen mindestens zwei der genannten Symptome vor, gilt die Diagnose NF1 als klinisch gesichert. Ein Symptom reicht aus, wenn bei einem Verwandten 1. Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) die sichere Diagnose einer NF1 gestellt wurde.

Müdigkeit, Erschöpfungszustände

Infektanfälligkeit

Hepatomegalie, Leberzirrhose

Diabetes mellitus

Hypermelanotische Hautpigmentierung (Bronze Diabetes)

Hypogonadismus, Impotenz

Kardiomyopathie

Arthrosen

Labor: Erhöht: Eisen, Transferrinsättigung, Serum

Ferritin, Transaminas en

Mekoniumileus (ca. 15%)

Gedeihstörung, Kleinwuchs

Sinusitis

Pulmonal: chronische Bronchitis, Pneumonien, Besiedlung mit

atypischen Keimen, Atelektasen, Bronchiektasen,

-> respiratorische Insuffizienz

Exokrine Pankreasinsuffizienz

Abzugrenzen: isolierte obstruktive Azoospermie (CBAVD

Seit kurzem können Kinder mit schweren SMA Typen mit dem Antisense-Oligonukleotid Nusinersen (Spinraza®) behandelt werden, das verhindert, dass Exon 7 des SMN2-Gens aus der mRNA geschnitten wird, was dessen Stabilität und Aktivität deutlich erhöht. Das Medikament muss mehrmals jährlich intrathekal verabreicht werden

Hypophosphatämische Rachitis XChromosomal dominant

- Hypophosphatämie: Verminderte Rückresorption von Phosphat durch indirekte Hemmung des Natrium-Phosphat-Cotransportes

- gleichzeitige Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels mit niedrig-normalen Spiegeln trotz Hypophosphatämie (Ursache ist nicht eine Unterversorgung mit Vitamin D)

• Manifestationsalter: meist vor dem 3. Lebensjahr

- sowohl Männer als auch Frauen betroffen, Jungen aber i.d.R. stärker betroffen als Mädchen

• Klinik:

- ausgeprägte Rachitis-ähnliche Skelettveränderungen: Kleinwuchs, O-Beine

- Zahndefekte, rezidivierende Zahnabszesse ohne bakterielle Infektion

Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger

Rett-Syndrom

• Entwicklungsstörung mit progressivem Verlust der Intelligenz und kognitiven Fähigkeiten wie Sprache, Lokomotion und Gebrauchsfähigkeit der Hände

• Häufigkeit: 1:10 000 – 15 000, betrifft fast ausschließlich Mädchen

fast ausschließlich spontane Neumutationen, daher irrelevant für das Erkrankungsrisiko des Einzelnen, ob Verwandte betroffen sind

➔ da es sich um eine sehr schwere Erkrankung handelt → oft keine Kinder

- letal im männlichen Geschlecht (daher fast ausschließlich nur Frauen betroffen

Wenn die Erkrankung bei einem bestimmten Geschlecht häufiger ist, steigt das WR für die Kinder (Geschwister) des seltener betroffenen Geschlechts

wird monogen vererbt: IRF6 auf 1q32 autosomal dominant → 50% WR

• Gaumenspalte mit Unterlippenfisteln

➔ Beachten, dass es nicht „nur“ Gaumenspalte ist, sondern ggf. ein Syndrom (immer auch nach Fisteln schauen)

• Häufigkeit: 1-2/1000, 2/3 weiblich

• Wiederholungsrisiko:

- WR 1. Grades: 4%

- WR 2. Grades: 10%

• exogene Faktoren:

- stark abhängig von: Land, sozialen Faktoren, Jahreszeit, …

- Korrelation zu niedrigen Folsäurespiegeln (<200 g/

Tochterzellen mit Mischung aus mutierter und normaler DNA entstehen

ZNS: Enzephalopathie, schlaganfallähnliche Symptome, Anfälle, Demenz, Ataxie, Migräne

Augen: externe Ophtalmoplegie, Ptosis, Katarakt, Retinopathie, Opticusatropie

Ohren: bilaterale sensorineurale Schwerhörigkeit

Herz: Kardiomyopathie, Leitungsblock

Niere: Fanconi-Syndrom

GIT: Leberstörungen, Pseudoobstruktion

Endokrin: DM, Hypothyreose, Hypoparathyroidismus, Gonadeninsuffizienz

Extremitäten: Myopathie, axonale Neuropathie

MERF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers)

mitochondriale Erkrankung

MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes

chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO): Lähmung der äußeren Augenmuskeln

• Retinopathie pigmentosa

• kardiale Reizleitungsstörungen

• zerebelläre Ataxie

• erhöhtes Liquorprotein

Leber’sche hereditäre Opticusneuropathie (LHON

Mt Erkrankung

Rauchen verboten

Durch eine Deletion oder Insertion kommt es zur Verschiebung des Leserasters (Stopp Codon)

Deletion oder Insertion ist ein Vielfaches von 3, so dass das Leseraster erhalten bleibt

(Ausprägung eines Merkmals; nicht mit Penetranz zu verwechseln

Muskeldystrophie Typ Duchenne

Becker weniger stark ausgeprägt

x-chromosol rezessiv

Die Mutation beim Typ Becker besteht zu 90% aus Deletionen.

Beim Typ Duchenne gibt es auch Multiplikationen und Insertionen → führt vermehrt zu frameshift Mutationen (weitaus beträchtlicher und daher auch symptomatischer, da das Gen komplett anders abgelesen wird!)

Humangenetik 03.11.2022

Seite 13

• Es gibt die Methode der MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), die nachweisen kann, welche der beiden Mutationen vorliegt (dennoch sagt eigentlich die Klinik schon alles)

zu FORSCHUNGSZWEKCEN

Geborene Menschen (Lebende)

• Embryonen und Föten während der Schwangerschaft

• NICHT:

o Verstorbene, Tumorgewebe

o Abortmaterial, tote Embryonen oder Föten

o Befruchtete Eizellen bei PID

o Polkörpe

Abklärung einer zukünftig auftretenden Krankheit

o Abklärung einer Anlageträgerschaft

Facharzt/-innen für Humangenetik oder andere Ärzte/-innen mit fachspezifischer Zusatzbezeichnung

Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der Untersuchung

• Behandlungsmöglichkeiten, Vorbeugung

• Angemessene Bedenkzeit, mind. 24h

• Dokumentation sehr wichtig

wichtige Datenbank, in der Gene des Menschen und deren Mutationen erfasst sind

Untergewicht bei Geburt, Essstörung im Säuglings- und Kleinkindalter

o Mikrozephalie

o Auffällige Facies

▪ Niedrige Stirn

▪ Kurzer Nasenrücken

▪ Fehlendes oder flaches Philtrum

▪ Schmale Oberlippe

Herzfehler, besonders ASD und VSD

o Klinodaktylie: seitliche Abknickung eines oder mehrerer Finger- oder Zehenglieder

o Genitalanomalien, z.B. Hypospadie

o Skelettäre Fehlbildungen, z.B. Trichterbrust

o Unterschiedliche Hirnfehlbildungen

Multifaktorielle Vererbung

versteht man einen vergrößerten (verringerten) Augenabstand, der zumeist als Pupillenabstand erfasst wird

Röntgenaufnahmen, CT, MR, US

Hochauflösende Chromosomenanalyse

Molekulare Cytogenetik: FISH, MLPA, Array-CGH

Einzel-Gen-Sequenzierung, Whole Exome Sequencing (WES)

Stoffwechseluntersuchungen.

Morphologischer Defekt, der durch eine endogene Entwicklungsstörung bedingt ist. Fehlbildungen haben eine genetische Ursache und haben häufig ein WR.

Beispiele: Herzfehler, LKG-Spalte, Hexadaktylie

Verschiedene morphologische Defekte können eine Kaskade von Sekundär- und Tertiäreffekten auslösen.

Die Ätiologie ist unterschiedlich (oder unbekannt), also die Ursache

die Pathogenese wird auf einen gemeinsamen Defekt zurückgeführt

Ausgangpunkt der Kaskade: Oligohydramnion,

dadurch ergeben sich: Gelenkkontrakturen, "Potter Gesicht", Lungenhypoplasie,

Amnium nodosum, Beckenendlage.

Ursachen für Oligohydramnion heterogen: Amnionriß, Nierenagenesie, Urethralklappen.

Ausgangspunkt: Unterkieferhypoplasie.

Daraus ergeben sich: hochgeschlagene Zunge, Gaumenspalte, zurückverlagerte Zunge

mit respiratorischen Störungen, Mikro-Retrogenie.

Ursachen der Unterkieferhypoplasie heterogen: Bindegewebsstörung,

Wachstumsstörung, Oligohydramnion

(Vertebrale Fehlbildungen, Analatresie, Tracheo- (E)ösophageale Fehlbildung, Radiale oder Renale Fehlbildung.

Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin:

Valproinsäure:

Fusion von 2 akrozentrischen Chromosomen in der Zentromer-Region unter Verlust der p-Arme entsteht. Dies führt formell zu einer Reduktion der Chromosomenzahl auf 45. Bei den akrozentrischen Chromosomen (Chrom. 13, 14, 15, 21 oder 22) tragen die p-Arme nur die NORs, die mit der Clusterung der Gene für ribosomale DNA. Der Verlust der p-Arme bzw. der NORs kann fast immer kompensiert werden

Trisomie 21

Tuner Syndrom

X/0

Klinfelter Syndrom nur Mann

XXY

Klinisch variable Symptome:

- Cardiac defect

- Abnormal face

- Thymus- und Parathyreoidea-Aplasie

- Cleft palate (Gaumenspalte bzw. kurzes Gaumensegel)

- Hypocalcaemia

- 22q11.22 deletion

Charakteristisches Gesicht

- Bei ca. 50% supravalvuläre Aortenstenose

- Freundliches, aber auffälliges Verhalten (u.a. Vielredner, Cocktailparty personalities)

- Gestörte visuell-motorische Integrationsfähigkeit

- geräuschempfindlich

- Hyperkalzämie

Contiguous-gene-syndrome mit z.T. variabler Klinik (meist 3,7 MB Deletion)

- Faciale Auffälligkeiten (z.B. breite Nasenbrücke, Prognathie)

- Trinkschwäche im Säuglingsalter

- Entwicklungsverzögerung

- Oftmals mentale Retardierung IQ (20-78) mit Sprech- und Sprachproblemen

- Schlafstörungen

- Relative Schmerzunempfindlichkeit aufgrund einer peripheren Neuropathie

- oft angeborener Herzfehler

1.Ausfall des Gens (Loss of function). Beispiel: beim fragilen X-Syndrom kommt es durch eine CGG-Trinukleotidrepeatexpansion >200 in der 5’ untranslatierten Region des FMR1 Gens zu einer Hypermethylierung des FMR1-Promotors, so dass keine Transscription mehr stattfindet und kein FMR1 Protein gebildet wird.

2. Abnormes Splicen. Beispiel: bei der Myotonen Dystrophie ergibt sich aus einem verlängerten CTG Repeat in der 3’UTR Region eine mRNA mit verlängertem CUG- Repeat, die mit sog. CUG- bindenden Proteinen intranucleäre Aggregate bildet und dadurch das Splicen völlig anderer Genprodukte stört. Man kann dies als eine mRNA Erkrankung ansehen.

3. Toxisches Genprodukt (gain of function). Beispiel: bei der Chorea Huntington liegt ein CAG Repeat (>/= 36 ) im codierenden Bereich vor. Dieser führt zu einer neuen, neurotoxischen Funktion des Proteins, so dass Nervenzellen zerstört werden

Myotonie

Progressive Muskelschwäche (> „floppy infants“)

Kardiomyopathie

Herzrhythmusstörungen

Katarakt (meist early-onset)

Hodenatrophie bei Männern mit Vollmutation

Symptome: Geistige Retardierung

Hyperaktivität, Unruhe,

Konzentrationsstörungen („ADHD“)

Autistische Züge (Blick-Vermeidung)

Ungewöhnliche Reaktionen auf Reizüberflutung

Sprachentwicklungs- und Sprachstörungen

Symptome: Chorea

Dystonie, Bradykinesie, Grimassieren

Psychiatrische Störungen (v.a. Depressionen)

Rigidität, Verhaltensstörungen,

Gedächtnisstörungen, intellektueller Abbau

I.d.R. spätmanifest (ca. 40.-60. Lebensjahr)

1.) Stop-Mutationen in der aktiven DNA-Sequenz mit einem Ausfall des Genproduktes,

2.) eine chromosomale Deletion des aktiven Gens,

3.) eine uniparentale Disomie, wo eine defekte oder deletierte aktive Genkopie mit der inaktiven Kopie repariert wird, so dass 2 inaktive Kopien vorliegen.

4.) sogen. Imprintfehler, die durch Mutationen in trans, d.h. anderen chromosomalen Bereichen, und in einer bislang nicht vollständig verstandener Weise verursacht werden

Nachweismethoden der DNA-Methylierung

z.B. paternale Del 15 q11-13; SNRPN-Gen

- Muskuläre Hypotonie / Floppy infant (Säugling)

- Entwicklungsretardierung

- Adipositas ab 4 - 6. Lebensjahr, Polyphagie

- Verhaltensstörungen (Depression, Zornesausbrüche, usw.) ab Schulalter

- z.B. maternale Del 15q11-13; UBE3A

- Ataxie

- Ausbleibende aktive Sprache

- Freundliches, heiteres Wesen

- Entwicklungsretardierung

- Krampfanfälle

mat UPD 7p11; GRB10?

-Primordialer Kleinwuchs

-Rel. großer Kopf, kleiner Gesichtsschädel

(Pseudohydrocephalus)

- Dreieckiges Gesicht, Mikrogenie

-Klinodaktylie 5

-Körperasymmetrie

-Cafe-au-lait-Flecken

HNPCC (hereditary non-poliposis colon cancer)-Gene (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2), TP53 (Li-Fraumeni-Syndrom), ATM (Ataxia teleangiectasia) oder die Gene der Fanconi Anämie-Gruppe

MEN2-Erkrankung bedingen kann

die zur BCR-ABL-Transfusion bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) führt. Weitere Beispiele für eine Onkogen-Aktivierung sind das Burkitt-Lymphom oder N-MYC-Amplifikationen beim Neuroblastom.

dass bei Vorlage einer Keimbahn-Mutation in einem Tumorsuppressorgen (TSG), eine somatische Inaktivierung des zweiten, noch funktionellen Allels (= Verlust der Heterozygotie) es zu einem Funktionsausfall des TSG führt.

Bei den sporadischen Fällen müssen in ein und derselben Zelle hintereinander 2 somatische Mutationen stattfinden, bis ein Tumor auftreten kann. Dies erklärt, dass sporadische Tumoren eher später auftreten und zumeist nur 1 Auge betreffen (unifokal)

Chorionzottenbiopsie (CVS),

Amniozentese (AC)

Nabelschnurpunktion

zur Verfügung, die sowohl chromosomale Analysen, als auch molekulare Tests aller Art auf familiär bekannte Genmutationen ermöglichen

die im mütterlichen Plasma frei zirkulierenden fetalen DNA-Fragmente (cfDNA) selektiv anreichert und mittels massiver Parallelsequenzierung und einer ausgeprägten Bioinformatik bezüglich der fetalen Anteile für die Chromosomen 13, 18, 21, X und Y analysiert.

Die zirkulierende fetale DNA (cfDNA) stammt von fetalen Zellen, die die Apoptose durchlaufen (meist aus der Plazenta) und im mütterlichen Blut schwimmen

nach erfolgter Befruchtung einzelne, diploide Blastomere isoliert werden und selektiv hinsichtlich familiärer Mutationen oder auch Translokationen getestet werde

Die DNA-Reparatur Gene (Mismatch Repair Gene) gehören zur Gruppe der Mutatorgene (caretaker genes). Sie korrigieren falsch gepaarte DNA Paare, die durch Replikationsfehler oder Mutationen entstehen. Der Ausfall dieser Korrekturgene wird besonders sichtbar in nicht codierenden Bereichen, z.B. repetitiver DNA (Mikrosatelliten), die hochgradig instabil werden (microsatellite instability (MSI) oder Replication error (RER)). Patienten mit HNPCC sind konstitutionell heterozygot für ein Mismatch Repair Gen, durch LOH kommt es zur Tumorentstehung.

1. Spinal Muskelatrophie(schwer Typ 1)

2. Myotonie Distrophie Typ 1

3. Prader Willi Syndrom