3 - Gifte und Toxine

Natürlicher Urpung = Tiere, Pflanzen, Pilze, Bakterien

• Potentesten derzeit bekannten Giftstoffe

• Häufig sehr spezifisch und definierte WIrkung auf bestimmte Zelltypen

  • z.B. Rezeptoren oder neuronale Ionenkanäle

• können zur Diagnose und Therapie von Krankheiten eingesetzt werden

Verhütung weiterer Giftresorption= primäre Giftelimination durch Aktivkohle

• Indikation: bei oraler Giftaufnahme (1-Stunden-Regel!)

• Wirkung

  • Adsorbens (extrem große Oberfläche); Suspension (Rühren!)

  • Bindung von Giftstoffen innerhalb von 90 Sekunden im Magen

  • Verhinderung der Resorption

Kontraindikationen für Aktivkohle:

• Vergiftungen, bei denen kein Erbrechen ausgelöst werden darf:

  • Säuren, Laugen, Tenside, organ. Lösungsmittel

• bei bewusstlosen Patienten (nur mit Magensonde!)

  • Cave Aspirationsgefahr!

• Säuren

• Laugen

• Alkoholen

• Schwermetallen

< 1% der Vergiftungen!!!

• nur bei Bewusstsein

• oft kontraindiziert (Cave: Aspiration!)

• nie konzentrierte Kochsalzlösung bei Kindern!!!

• nur unter ärztlicher Aufsicht

nur mit Ipecacuanha-Sirup

(enthält emetisch wirksames Emetin und Cephalin)

• Magenschlauch - lauwarme Salzlösung (Portionen bis 250 ml)

• Magen so lange spülen, bis Spüllösung klar ist

• Cave: Aspirationsgefahr

  • (nur mit geblocktem Tubus spülen: Luftröhre verschlossen)

NUR:

• bei Aufnahme großer Mengen von Giftstoffen;

  • z.B. α-Amanitin (Knollenblätterpilz), Methanol, Ethylenglykol

• bei Substanzen, die nicht an Aktivkohle binden innerhalb der 1. Stunde nach Ingestion

Heute selten eingesetzt!

• Extrazelluläre Wirkung:

  • Toxine wirken an bestimmten auf der Zelloberfläche

  • z.B. Rezeptoren für NT

  • (Hyoscyamin, Strychnin, Cicutoxin) oder Ionenkanäle (Digitalisglykoside, Aconitin)

• Intrazelluläre Wirkung:

  • Toxine die in das Zytosol aufgenommen

  • vergleichbar zu bakteriellen AB- Toxinen

  • Bsp.: Ricin, Abrin, Phasin, Paclitaxel, Colchicin

= Knollenblätterpilzvergiftung

• = resistent gegen Proteasen, Hitze >250°C, Kälte

• Bindung an RNA Polymerase II = Inhibition der RNA Transkription

Latenzzeit 6-24 h (Cave: enterohepatischer Kreislauf!)

Symptome: 3-phasiger Verlauf!

1. gastroint. Phase (11-24 h)

2. symptomlos (Leberschädigung) (12-36 h)

3. hepatorenale Phase (48-72 h)

   • (Ikterus, Krämpfe, Blutungen, Leberkoma)

• Klinik 􏰀

• Speisereste, Erbrochenes asservieren􏰀

• Magenentleerung (Klinik) durch Magenspülung􏰀

• Aktivkohle, Laxantien (Glaubersalz)

Ibotensäure Isoxazol-Derivate, Muscimol = Fliegenpilz

Ibotensäure Isoxazol-Derivate, Muscimol = Fliegenpilz

• Strukturanaloga zu Neurotransmitter GABA

• GABA Rezeptor Agonist im ZNS

  • → Cl- Einstrom

  • → Hyperpolarisation

  • → gestörte Signalweiterleitung im ZNS

• Neurone sind durch normale Reize nicht mehr erregbar

• Rauschmittel: halluzinogene Effekte (psychoaktive Substanz)

• Müdigkeit, Schwindel, narkotisches Syndrom

• selten tödlich, Intensivmedizin

Vgl. akute Alkoholvergiftung! (Ethanol aktiviert ebenfalls GABA-Rezeptor)

• Antidot: Physostigmin = Hemmung der Cholinesterase

• Gabe von Aktivkohle

• Magenspülung

= Blauer Eisenhut

• Na+ Agonist (Cholinerges Syndrom)

• → Depolarisation

• → dauerhafte Ach Auschüttung

• →Muskelkrämpfe → Erschöpfung der Ach Konzentration

• → Verlust der Signalübertragung

Das Racemat aus (S)- und (R)-Hyoscyamin wird als Atropin bezeichnet

• Struktur von Atropin erklärt die Wirkung

• Ähnliche Struktur → Kompetitiver Antagonist am M Rezeptor

= Tollkirsche, Stechapfel, Engelstrompete, Bilsenkraut

• Atropa belladonna (Tollkirsche Abb. 3-3)

• Datura stramonium (Weißer Stechapfel (Abb. 3-3)

• Datura suaveolens (Engelstrompete Abb. 3-3)

• Hyoscyamus niger (Bilsenkraut)

• Mandragora officinarum (Alraune)

• Anticholinerges Syndrom:

  • rote, heiße und trockene Haut;

  • Mundtrockenheit,

  • Mydriasis (weite Pupillen)

  • Sehstörungen,

  • Tachykardie;

  • Schluck- und Sprachstörungen.

• Bei hohen Dosen (ca. 10 mg):

  • psychomotorische Störungen:

  • Wutanfälle („Tollkirsche“),

  • Halluzinationen,

  • Bewusstseinsstörungen;

  • Koma und Atemlähmung, die zum Tod führt

• M Rezeptor Antagonist (Parasympatolytisch)

• Kompetitiver Antagonist zu Acetylcholin an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren.

Antidot: Physostigmin (Ach-Esterase-Hemmer)

• Gift-Elimination

  • Aktivkohle, evtl. Magen-Entleerung (Spülung); Cave: Asservierung!

• Symptomatisch

  • Überwachung (EKG, Atmung, Blasenfüllung)

  • Schleimhäute anfeuchten (Salzlösung)

  • Augentropfen (Pilocarpin)

  • kalte Wadenwickel / Bäder

  • evtl. Benzodiazepine (Krämpfe, Unruhe)

• Spezifisches Antidot (abhängig von Schwere)

  • Physostigmin (Anticholium®)

  • 2 mg (5 ml Ampulle), langsam i.v. applizieren

= Fingerhut (u. Maiglöckchen) = Herzwirksame Glykoside

Digoxin, Digitoxin

= Fingerhut (u. Maiglöckchen) = Herzwirksame Glykoside

• Hemmung der NaK-ATPase

• Na+ ↑ (intrazellulär)

• Hemmt den Na/Ca Austausch

• Ca2+ steigt intrazellulär

• → Inotropie steigt, niedrige Frequenz

= Extrasystolen und Kammerflimmern

• Cardiotoxischen Wirkungen

• lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen mit starker Bradykardie,

• Vorhofflimmern

• AV-Überleitungsstörungen

• Gastrointestinale Störungen

• Neurotoxische Wirkungen (u. a. Kopfschmerzen, Müdigkeit

• Primäre Giftelimination durch Aktivkohle oder Anionenaustauscher (Colestyramin);

• evtl. Magenspülung;

• Atropin als Antidot;

• spezifischer neutralisierender Digitalis-Antikörper (BM®)

= Eibe

• binden an Tubulin

• Hemmung der Mikrotubuli Dynamik (u.a Mitosespindel)

• = Mitosehemmung (Zytoskelettinhibitor)

Anwendung: Chemotherapeutika

= Herbstzeitlose

• bindet an ß-Untereinheit des Tubulins

• verhindert die Polymerisation von Tubulin zu Mikrotubuli

• Hemmung der Mikrotubuli Dynamik

• → Hemmung der Migration und Ausbildung des Spindelapparats

Mitose Hemmstoff

= Madagaskar Immergrün

• bindet an Tubulin

• Hemmung der Mikrotubuli Dynamik (u.a Mitosespindel)

• = Mitosehemmung (Zytoskelettinhibitor)

Anwendung: Chemotherapeutika

= Wunderbaum (Ricinus communis)

= Wunderbaum (Ricinus communis)

• AB Toxin (Protein, Enzym)

  • A Einheit hemmt durch Ribosomenbindung

  • Aufnahme via B Einheit

• Glycosidase → hemmt Proteinsynthese in Zellen

• wirkt intrazellulär

RKI = eingestuft als potentiellen Kampfstoff

• Läsionen in den o. g. Organen (nekrotische Bereiche),

• Mangel an Gerinnungsfaktoren, starke Blutungen,

• Tod kann nach etwa 3 Tagen eintreten.

Therapie:

• symptomatische Therapie;

• primäre Giftelimination durch Aktivkohle;

• evtl. Magenspülung.

• Gift wird vom Tier selbst produziert und gezielt appliziert

• Ziel: Verteidigung und Beuteerwerb

• Giftdrüse (Produktionsort)

• Giftblase (Speicherort)

• Injektionsapoparate: Zähne, Stachel, Nesseln

• öffnet spannungsabhängige Na+ Kanäle in Neuronen (= Depol.)

• → erhöhte Ausschüttung von Ach = Überaktivierung

• → Krampfanfälle

(Gift des Baumsteigerfroschs aus Südamerika)

Tetrodotoxin (Kugelfisch) = blockiert Na+ Kanäle

• Starker langanhaltender Schmerz

• Krampfanfälle

= Gift der brasilianische Klapperschlange

PL-A2 (Crotoxin B) + saures Protein (Crotoxin A)

1. Zerstört präsynaptische Membranen

   • Entleerung der Acetylcholin-Speicher: gehemmte Ach-Freisetzung!

   • Lähmungen: Augenmuskeln, „starrer Blick“, Muskulatur

   • Lähmung der Atemmuskulatur (Tod)

2. Myolytisch

   • Freisetzung von Myoglobin = Myoglobinurie

   • Nierenversagen! (Tod)

• Verdauungswirkung der Schlangengift-Enzyme:

• Zerstörung der peripheren Blutgefäße

• Unterblutung der Haut, blasiges Abheben

• Ziel: Lähmung der Beute, Vorverdauung

Schlangengift (bras. Klapperschlange)

Toxische Wirkungen:

• Neurotoxizität

• Schädigung der Skelettmuskulatur

• Störung der Blutgerinnung

• Ödeme, Hämorrhagie, Nekrose

• Herz-Kreislauf-Probleme

meist mehrere Symptome parallel

• Entfernen beengender Gegenstände (z. B. Ringe)

• Ruhigstellen der verletzten Extremität

• liegender Transport in Klinik

• auf intakten Tetanusschutz achten

• Antiseren

  • oft polyvalente Antiseren (gegen mehrere Schlangenarten)

  • Gabe möglichst früh

  • möglichst durch Arzt

  • i. v., schnell-laufender Tropf

• extrem stabile Peptide (Disulfidbrücken)

• 13-29 Aminosäuren

• neurotoxisch

• Blockade der neuromuskuklären Erregungsübertragung

• Grund: Interaktion mit Ionenkanälen der Muskelmembran

  • Typ abhängig

• Jagdgifte der tropischen marinen Kegelschnecken

• kann durch den komplexen Pfeilapparat von den Schnecken harpunenartig in Fische geschossen werden

  • Phase 1: starren Muskellähmung der Fische

  • Phase 2komplette Paralyse der Skelettmuskulatur

• sehr potente Neurotoxine

• wirken auf die Reizübertragung an der neuromuskulären Endplatte mit dem Ziel der Muskellähmung

• jedes der Conotoxine bindet selektiv an eine bestimmte Struktur

  • der neuromuskulären Endplatte

= delta

Ergebnis: erhöhte Depol. = erhöhte Reizweiterleitung = Überaktivierung

= omega

= kappa

ähnliche Wirkung wie 􏰅Bungarotoxin oder Curare

• Toxin im Gift der Kegelschnecken (Conus pupurascens) geführt:

  • = w Conotoxin → neuronale Ca2+ Kanäle

• Peptid blockiert spezifisch N-Typ Calcium-Kanäle

• Verhindert damit Calcium-Einstrom und Transmitterfreisetzung

• w-Conotoxin kann synthetisch hergestellt und lokal appliziert werden

• intrathekale Anwendung = Blockierung der Schmerzweiterleitung

  • selbst in Fällen, bei denen Morphin nicht ausreichend wirksam ist

• Schmerz (vgl. Bienenstich)

• nach 20-30 Minuten

  • Sprachstörung

  • Sehstörung

  • Taubheitsgefühl

  • Ataxie

• nach 40 Minuten bis 5 Stunden

  • Atemlähmungm -> Tod

• keine spezifischen Antiseren, Nur symptomatisch

• schneller Transport zum Arzt

• Schnecke mitnehmen (Asservat)

1. Giftdrüsen

   • Haut der Amphibien: Kröten, Frösche, Salamander Pfeilgiftfrösche

     
     

2. Gift im Körper angereichert

   • Nahrungskette, Gift aus der Umwelt aufgenommen:

   • Ciguatera-Fischvergiftung

   • Tetrodotoxin der Kugelfische (Fugu)

   • Muscheln: Saxitoxin

Entsprechend hemmen NAV-Antagonisten die neuronale bzw. kardiale Erregbarkeit

z.B. Tetrodotoxin, Ciguatoxin, Saxitoxin

• Blockade von spannungsabhängigen Na+ Kanälen (selektiv)

• Verlust der Reizweiterleitung

• Parästhesien im Mundbereich (niedrige Dosis!)

• Paralyse, Atemlähmung (Tod)

• Kein Antidot

• symptomatische Therapie (Beatmung)

• Anreicherung in Speisefisch

• Stoffwechselprodukte eines marinen Dinoflagellaten

• Mitverursacher der Ciguatera (Lebensmittelvergiftung)

• Blockieren Na+ Kanäle

• Überempfindlichkeit der Kältesensoren

• Anreicherung in Muscheln

• die das Toxin aus Dinoflagellaten aufnehmen

• Anreicherung in der Nahrungskette (Passives Gift)

• Potentes Neurotoxin

• Blockieren selektic spannungsabhängige neuronale Na+ Kanäle

• Blockieren somit den Ionenstrom

• → Keine Depolarisation = Keine Reizweiterleitung = Paralyse

• Lähmungen

Besonders: Botulinum Toxin

• Exotoxine = Gr+ oder Gr-

  • membranschädigende Toxine

  • AB-Toxine

• Proteine von Bakterien freigesetzt

• wirken in Abwesenheit der Bakterien

• A-Teil = welcher die katalytische Aktivität hat

• B-Teil = welcher die spezifische Bindung an die Zielzelle vermittelt

z.B. Tetanus und Botulismus

AB-Toxine werden über vesikuläre Proteintransportmechanismen aufgenommen

• Strukturproteine

  • Aktin

  • Adapterproteine der Vesikelfusion

  • u. a. m.

• Signalproteine

  • heterotrimere GTPasen

  • monomere („kleine“) GTPasen (Rho)

  • MAP-Kinasen

  • Elongationsfaktor u. a. m.

• Wundinfektion

• 3 Tage – 3 Wochen

verhindert Freisetzung von Inhibitorischen NT (GABA)

= inhibition der inhibitorischen Wirkung von GABA = spastische Lähmung

= Wundstarrkrampf

• Spastische Lähmung

• Krämpfe der Skelettmuskulatur (volles Bewusstsein!)

• Trismus

  • = tonischer Krampf der Kaumuskulatur des Unterkiefers)

• Risus sardonicus

  • = hämisches Grinsen, path. Kontraktion der mimischen Muskulatur)

• Tod durch Atemlähmung

• Antitoxin

• Chirurgische Wundversorgung

• Muskelrelaxantien

akt. Immunisierung = Toxoid

• Intoxikation kontaminierte Lebensmittel (Konserven, Wurst)

• Infektionen: Wundbotulismus, Säuglingsbotulismus

• letale Dosis für Mensch ab 1 ng/kg KG (potentestes Toxin!)

  • für Lebewesen das tödlichste Gift

Hemmung von SNARE-SNAP Komplex zur Ausschüttung von NT

= hemmt Ausschüttung von Ach = schlaffe Lähmung

• Giftwirkung beruht auf Hemmung der Erregungsübertragung von Nervenzellen

• = Störungen des vegetativen Nervensystems (insb. eine Muskelschwäche)

• bis hin zum Stillstand der Lungenfunktion

• multiple Paralysen:

  • Doppelsehen

  • Schluckbeschwerden

  • Sprechbeschwerden

  • schlaffe Muskellähmung

  • Atemlähmung (Tod)

• polyvalentes Antitoxin (nur gegen extrazell. Toxin wirksam!)

• Intensivmedizin (Beatmung)

• C. tetani = spastische Lähmung

• C. botolinum = schlaffe Lähmung

mit selbem molekularem Mechanismus aber unterschiedlichem Klinikbild

• C. tetani = Hemmung von GABA Ausdhüttung = Hemmung der Inhibition

  • = Spastische Lähmung u. Kontraktion

• C. botolinum = Hemmung des SNARE SNAP = Hemmung der Ach Ausschüttung

  • = Schlaffe Lähmung

• Beide: Gefahr der Lungenfunktionsstörung

Botolismus = Hemmung von SNARE SNAP Komplex zu Ausschüttung von NT

Tetanustoxin = Verhindert Freisetzung von GABA (inhibitorische NT)

• Blepharospasmus (Lidkrampf)

• hemifaciale Spasmen, Strabismus

• starkes Schwitzen

• „Kosmetikum“ gegen Gesichtsfalten

• abnorme Sekretion der Enterozyten, Diarrhoe

• lebensbedrohliche Elektrolyt-/Wasserverluste („Reiswasserstühle“)

• Blutdruckabfall, Anurie

• Letalität unbehandelt 30 – 60%

Infektion = Nahrungsmittel, Gr- Stäbchenbakterium Vibrio cholerae

Diagnose = Anzucht, Mikroskopie

• abgekochtes Wasser, Glucose, Kochsalz (evtl. Kalium)

• Impfung = mit Toxoid, relativ kurz wirksam

1. Choleratoxin bindet B-Untereinheiten an Enterozyten

2. mittels Endozytose wird das Toxin in die Zielzelle aufgenommen

3. Katalytische A1 Untereinheitnwird abgespalten und ins Zytosol der Zelle transportiert.

   • durch Reduktion der Disulfidbrücke

4. A1-Domäne: = ADP Ribosyltransferase

= gesteigerte Gs Aktivität

1. Cholertoxin → G-Protein bleibt dauerhaft aktiviert

2. Exzessive Stimulation der Adenylatzyklase → Signalkaskade → second messenger cAMP ↑

3. cAMP-Spiegel ↑ vermehrt der CFTR-Chloridkanal in die Zellmembran eingebaut

4. = starker Chloridverlust in das Darmlumen

• Erreger: Corynebacterium diphtheriae (Exotoxin) Diptherie-Toxin

  • AB Toxin

• Krankheitsbild: Diphterie

• Tröpfcheninfektion

• Symptome nach 2-4 Tagen

1. B Untereinheit bindet an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche der Zielzelle

   • Heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF)

2. Bindung an den Rezeptor leitet die Endozytose des Toxins ein

3. A-Untereinheit transloziert ins Zytoplasma

4. A-Untereinheit ADP-ribosyliert Elongationsfaktor EF-2 → Funktionsverlust des Ribosoms

5. = Hemmung der Proteinsynthese → Zelltod

Die toten Epithelzellen bilden zusammen mit Fibrin weißlich-gelbe Pseudomembran

• Therapie: Antitoxin, antibakterielle Therapie (Penicilin G, Erythromycin)

• Schutzimpfung

Verdrängung von O2 durch CO am Hämoglobin:

Die Affinität von CO für Hb ist ca. 300-mal größer als diejenige von O2!

Symptome der CO-Vergiftung in Abhängigkeit vom Hb-CO-Gehalt des Blutes

= HCN = Blausäure

• Vergiftungsmöglichkeiten

  • KCN (Mord, Selbstmord)

  • Bittermandeln, o.ä. (Amygdalin)

  • Ungeziefervernichtung (Entwesung von Containern,...)

  • Brände (e.g. aus Polyurethanschaumstoffen)

  • Industrie: Galvanisieren, Metallhärtung

  • Labor: Cyanide in den Ausguss + HCl

• Vergiftungsmechanismus

  • Hemmung der Atmungskette

  • “innere Erstickung“

  • Cytochromoxidase, im Fe3+-Zustand!

• Faserstruktur, Längsaufspaltung in extrem dünne Fasern

  • Cave: schneiden, sägen, schleifen, Abbrucharbeiten!

• sehr beständig gegen Hitze, Feuer, Chemikalien / biobeständig

• in BRD seit 1993 verboten

Mechanismus der Interaktion von Fasern mit Makrophagen: Entstehung einer Entzündung

• Magen Darm Trakt

• Atemwege

• Nervensystem

• Herz Kreislauf System

• → 3 Schweregrade

= Einteilung der Symptome akuter Vergiftungen in 3 Gruppen

• 0 = Keine Symptome

• 1 = Leichte

• 2 = Mittelschwere

• 3 = Schwere

• Atemwege

• Beatmen

• Circulation erhalten

• Diagnostik

• Entgiftung

• Fahnden nach Giftresten

• Gegengeifte

• Komplexbildung mit dem Giftstoff

• Metabolisierung zu ungiftigem Metaboliten

• Kompetitiver Antagonismus mit dem Giftstoff

• Funktioneller Antagonismus Stimulation eines kompensierenden physiologischen Mechanismus

  • z.B. Phystostigmin bei Atropinvergiftung

Cave: Lutschen oder Verschlucken von Zigaretten(kippen) durch Kinder!

Eine Zigarette enthält ca. 10 – 20 mg Nikotin.

• leichte Vergiftung: Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Diarrhoe, Tremor (Hände);

• schwere Vergiftung: cholinerges Syndrom, Erregtheit und zentrale Krämpfe, Herzstillstand und Atemlähmung führen zum Tod.

• Primäre Giftelimination durch Aktivkohle;

• evtl. Benzodiazepine gegen die Krämpfe.

= Risspilze (insb. ziegelrote Risspilze)

• Cholinergen Syndrom: „alles fließt“

• Speichel, Tränenflüssigkeit, Bronchialsekret, Schweiß

• Schweren Durchfällen und abdominalen Krämpfe

• Bradykardie und Bronchospasmus

• Miosis

• Unbehandelt besteht Lebensgefahr!

Therapie:

• Atropin (in hohen Dosen)

• = Muscarinrezeptor Antagonist zur Verfügung