Testat 1, Pharmakokinetik

K= Was macht der Körper mit dem Wirkstoff

beschreibt, wie ein Pharmakon vom Körper aufgenommen, verteilt, metabolisiert und ausgeschieden wird.

—> LADME Schema

Invasion (Anfluten)

• Liberation

• Absorption

• Destribution

Elimination (Abfluten)

• Metabolisierung

• Exkretion

Applikation= “In Kontakt Bringen” von Pharmakon und Lebewesen

Pharmakokinetik & Dynamik beginnt

Pharmakon gelangt auf Körpergrenzflächen oder direkt in die Blutbahn

Formen der Freisetzung/Applikationsformen

1. oral - Magen/Darm -grosse Oberfläche “first pass effect”

2. inhalativ - Lunge - gr. Oberfläche, gut durchblutet

3. rektal - Rektum

4. Injektion - i.v> intramuskulär > subkutan

seltene Applikationsformen:

• buccal

• sublingual

• intraartikulär

max. Wirkstoffkonzentration hängt von Art der Applikation ab

Beispiel: Topische Applikation=Lokalapplikation

—> Konz. direkt nach Applikation am höchsten - steigende Abnahme (Metabolisierung) plus Ausscheidung

Beispiel: Orale Applikation = sytemische Applikation

—> anfangs Konz.=0, ab Aufnahme in Blutkreislauf (Invasion) steigende Konz. mit gleichzeitiger Ausscheidung

relevante Größen:

1. Bioverfügbarkeit & Bioäquivalenz

2. Verteilungskoeffizient & Ionisierungsgrad bestimmen Diffusion über Membranen

3. Resorption des menschlichen Körpers

Bioverfügbarkeit=beschreibt, in welcher Geschwindigkeit und Konzentration ein Pharmakon im systematischen Kreislauf erscheint (Angabe in Prozent der Ausgangskonzentration)

abhängig von:

• First-pass effect: senkt Plasmakonzentration eines Wirkstoffes deutlich

  —> Verringerung der Bioverfügbarkeit in der ersten Leberpassage: Eintritt in Blutkreisluaf direkt in die Leber transportiert & verstoffwechselt:

• Fähigkeit zur Passage von Membranen: Abhängig von Substanzcharakter

  • Hydrophil: polar & geladen

    —> Biomembran aus Fettsäuren= lipophile Barriere und hoher elektrischer Widerstand —> diffundieren nicht durch, sondern Kanäle

  • Lipophil: unpolar & ungeladen

    —> diffundieren durch Membranen durch

Info zu First Pass Effect: bei oraler Applikation, wenn man umgehen will: rektal oder sublingual, da kein Anschluss an Pfortadersystem besteht

Topisch:

• Darreichungsform, bei denen Wirkstoffe ihre Workung direkt nach Applikation entfachen können

Systemisch:

• Wirkstoff durch physikalische oder chemische Prozesse aus seinem Trägermaterial herausgelöst werden muss, um vom Körper aufgenommen zu werden

  —> verzögerte Wirkung

= zwei Pharmaka, die sich in ihrer Bioverfügbarkeit (<20%) bei gleicher Dosis nicht unterscheiden, da sie den identischen Wirkstoff enthalten

—> sind austauschbar

= gibt an, wie sich ein Stoff zwischen zwei nicht mischbaren Phasen verteilt (zB Plasma & Gewebe)

abhängig von:

1. Verteilungskoeffizient (Lipidlöslichkeit)

2. Transportmechanismen (Carrier)

3. Ladung des Moleküls

   • je lipophiler (ungeladen) und kleiner ein Molekül ist, desto leichter kann es die BHS passieren

Ion trapping = Anreicherung von Ionen in Zellen bzw. Zellkompartimenten aufgrund einer unterschiedlichen, pH abhängigen Lipidlöslichkeit

• zunehmende Ionisierung verringert lipophile EIgenschaften (nichtionisiert, fettlöslich, diffundieren easy durch Membran)

• Ionisation= neutrales Molekül verliert Elektronen durch äußere Einflüsse —> positiv geladenes Molekül

• Basische Pharmaka= reichern sich im Raum mit niedrigem pH Wert / höheren H+ Konzentration an

  • Resorption aus dem unteren Dünndarm, zB Morphin

• Saure Pharmaka= reichern sich im Raum mit höherem pH Wert / niedrigerer H+ Konzentration an

  • Resorption im Magen und oberen Dünndarm, zB ASS Cave, WIrkung auf Magenschleimhaut

Nicht-ionische Diffusion Bedeutung:

• geladenes Molekül —> geringere Lipophilie —> schwer Zellmembran zu passieren —> Ion Trapping

• Verteilung ionisierter Pharmaka zwischen Mageninhalt und Zellen der Magenschleimhaut

• Verteilung von Substanzen erfolgt über den Blutstrom

• initiale Verteilung first in die am stärksten durchbluteten Organe (Muskeln, Fett—> langsam)

• wichtig zur Einschätzung der Verteilung in den Geweben sind

  • Verteilungskoeffizient

  • Verteilungsvolumen

  • Plasmaproteinbildung

• Verteilung ungleich, da verschiedene

  • Rate Durchblutung zum Gewebe

  • pH Wert und Permeabilität Zellmembran

  • Gewebmasse

Verteilungscharakteristika zwischen Blut und Gewebe

• gefäßreich —> Verteilungsgleichgewicht schneller erreicht

• Gleichgewicht = Plasmakonzentration spiegelt Arzneimittelkonzentration in Geweben und extrazellulären Fküssigkeiten wider

Pharmaka binden mit unterschiedlicher Affinität an Plasmaproteine! —> sind dann pharmakologisch inaktiv

Bedeutung der Plasmaprteinbindung für die Therapie:

• wirksam ist nur der freie, ungebundene Anteil eines Pharmakons (gebunden=unwirksam)

• können um Plasmaproteinbindung konkurrieren

• Verteilung im Gewebe eingeschränkt

• Elimination eingeschränkt

• Speicher-Effekt (spätere Freisetzung möglich)

nur der ungebundene, freie Anteil einer Substanz kann:

• Wirkorte besetzen

• eliminiert werden

je kleiner Plasmaproteinbindung eines Pharmakas ist, desto mehr Substanzmenge steht Zielgewebe zur Verfügung

je höher, desto weniger… erhöhte Dosis, keine Plasmaproteine mehr zum binden da —> erhöhter Anteil freier Wirksubstanz

spezifisch: Transportproteine

unspezifisch:

• Albumin (bes. saure Pharmaka)

• Alpha 1 Glykoprotein (bes. lipophile basische Pharmaka)

pharmaka x ist zu 70% gebunden, dann sind 30% frei und wirksam.

Applikation mit anderem Pharmaka y:

Pharmaka x ist nur zu 62% gebunden und zu 38 % frei und wirksam, weil pharmaka y auch bindet….

38%/30%= 1,27

zunahme vom freien und wirksamen x ist um 1,27 erhöht

(V in L/kg) = M (Menge des Pharmakons) / c (Plasmakonzentration des Pharmakons)

• Beschreibt die Verteilung eines Pharmakons zwischen Plasma und Gewebe

• Lipophile Stoffe haben meistens ein großes Verteilungsvolumen

PLUS FOTO VON SLIDE 34

= notwendige Dosis, um eine bestimmte therapeutische Konzentration zu erreichen

—> abhöngig vom Verteiliungsvolumen

erste, hoch dosierte Dosis eines Wirkstoffes, auf die mehrere niedrigere Dosen folgen —> im Blut stellt sich von Anfang an ein hoher Wikrstoffspiegel ein

BILD SLIDE 36

= notwendige Dosis um eine bestimmte therapeutische Konzentration zu erhalten

—> abhängig von Clearance

minimale Menge des Arzneimittels, die regelmäßig eingenommen werden muss, damit gewünschter Therapieeffekt eintritt

FOTO SLIDE 39

= Maß für Eliminationsleistung: fiktives Plasmavolumen, welches innerhalb eines Zeitraums vollständig von einer Substanz befreit wird

—> ausgeschieden via Urin, Stuhl, Atemluft etc

Proportionalitätsfaktor zwischen Ausscheidungsgeschwindigkeit und Plasmakonzentration

CL= CL (renal) + CL (extrarenal)

foto slide 38

= Summe aller Vorgänge, die zum Unwirksamwerden von Substanzen im Körper beitragen

• Exkretion (Ausscheidung)

• Biotransformation (Fremdstoffmetabolismus)

= läuft vorwiegend in der Leber ab, Aufgabe: Stoffe entgiften und durch chemischen Umbau die Exkretion zu ermöglichen

!!!Umwandlung in hydrophile Metaboliten!!!

Lunge —> Atemluft

Leber —> Galle —> Darm —> Stuhl

vom Darm wieder in die Leber = enterohepatischer Kreislauf

Biotransformation —> hydrophile Metabolite —> Niere —> Urin

weitere: Speichel, Milch, Schweiß…

• Leber verstoffwechselt Pharmaka —> Gallengang —> Dünndarm zur Ausscheidung

• von Blut in Hepatozyten: Transporter NTCP/OATP/OCT & von Hepatozyten in gallengang: MRP, MDR, ABC Transporter etc.

• enterohepatischer Kreislauf:

  • ein von der Galle ausgeschiedenes Medikament wird im Darm über die Pfortader zur Leber rückresorbiert & Kreislauf *Lipophile*

Biliäre Elimination: Lipophile&Hydrophile Substanzen (brauchen Mindestgewicht um von Leber ausgeschieden zu werden, erreicht durch Biotransfromationsreaktion)

Bedeutung:

• physiologische Rückresorption von Gallensäure (90%)

• verlangsamte Elimination: Substanzen werden der Leber immer wieder angeboten

• pharmakologische Relevanz: geringe Bioverfügbarkeit! Aber evtllängere Wirkdauer!

• toxikologische Relevanz: Gift des Knollenblätterpillzes (alpha Amanitin)

insbesondere Hypophile Substanzen

• Glomeruläre Filtration

  • abhängig vom Filtrationsdruck im Glomerulum

• Tubuläre Sekretion

  • aktiver Transport von Substanzen im proximalen Tubulus

• Tubuläre Rückresorption

  • lipophile Substanzenw werden passiv rückresorbiert, kaum Elimination

frei filtrierbar: bis 15kDA

bedingt filtrierbar: bis 50kDA

nicht filtrierbar: proteingebundene Moleküle

fu= freie Fraktion im Plasma

Glomeruläre Filtration: CLr=GFRxfu

Tubuläre Sekretion: CLr>GFRxfu

Tubuläre Reabsorption: CLr< GFRxfu

polare Verbindungen können nicht in den Kreislauf zurückdiffundieren —> Ausscheidung, es sei denn: Transportmechansimus für Rückresorption

• Anionen und Kationen unterschiedliche Transportmechansimen

• OAT/OATP/OCT Transporter

• MRP und MDR1 Transporter

= beschreibt das “fiktive” Plasmavolumen, das von der Niere innerhalb einer bestimmten Zeit von einer Substanz gereinigt wird

• Einheit: Volumen/Zeit

• altersbedingte Abnahme der glomerulären Filtration

SLIDE 46!!!!!!!!!!!!!!!

• i.v. Gabe einer Einzeldosis (D) —> Messung der Plasmakonzentration nach verschiedenen Zeiten

• Zusammenhang zwischen Clearance (CL) und Area under the curve (AUC)= Konz.-Zeit-Kurve eines Pharmakons im Blut —> Größe durch welche die Bioverfügbarkeit einer Pharmakons ausgedrückt wird

  • AUC= Miv/CL

  • CL=Miv/AUC

  • CL=(FxDosis)/AUC

• Miv= Einzeldosis intravenös

= Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration (c) eines Pharmakons die Hälfte der Ursprungskonzentration erreicht hat

• Beispiel: Eliminationskinetik 1. Ordnung =abhängig von der Plasmakonzentration

  • -dc/dt=kxc=kxc1

Eliminationskinetik 0 = pro zeitspanne wird eine kontante Menge des Pharmakas eliminiert

• Konzentrationsabfall pro Zeitspanne konstant

• in halblogaritmischer Darstellung NICHT konstant

Eliminationskinetik Ordnung 1 = abhängig von vorhandener Plasmakonzentration —> lineare Darstellung in halblogaritmischer Darstellung

• am Anfang wird viel eliminniert und es wird immer weniger

= Konzentrationsgleichgewicht eines mehrfach verabreichten Arzneimittels im Blutplasma, wenn die Substanz in gleicher Geschwindigkeit resorbiert und wieder eliminiert wird

• Zeitpunkt, zu dem Konzentration im Körper konstant bleibt

• 4-5 Halbwertszeiten müssen abgewartet werden, um steady state zu erreichen

• höngt von Halbwertszeit ab und nciht von Anzhal der Dosen oder Größe der Dosis

—> einmalige Gabe eines Pharmakons

• reine Invasion 1. Ordnung + reine Elimination 1. Ordnung = Bateman Funktion

  • hängt von Art der Applikation des Wirkstoffes ab

  • charakteristischer Verlauf

  • zeigt Verhätnis von invasion und Elimination

    • bei dominierender Invasion: höhere max. Plasmakonz. mit schneller Abnahme

    • bei dominierender Elimination: niedrigere max. Plasmakonzentration mit schneller Abnahme

  • Kurve bis zur max. Plasmakonzentration zeigt Invasion (=Bioverfügbarkeit)

  • nach HP zeigt Eliminationsprozesse

SLIDE 51

• Intravenös

  • max. Plasmakonzentration direkt nach Applikation

• Intramuskulär

  • nach Freisetzung gleich null, steigt schnell nach Aufnahme in Blut

• Subkutan

  • langsamere Invasino durch langsamere Aufnahme im Blut

• Oral

  • am langsamsten

• je geringer die Halbwertszeit, desto schneller sinkt die Plasmakonzentration

• Offenes 1-Kompartiment-Modell

  • offenes Modell—> laufender Stoffaustausch kann stattfinden

  • Verteilung des Medikamentes schnell

  • Körper ist eins

  • Konzentration ist sofort im Kompartiment gleich —> Eliminationsvorgänge sind möglich

  • Bsp: Pharmaka in reche Armvene, nach 2 min linke Armvene Plasmakonzentration gleich

• Mehr-Kompartiment-Modell

  • 2 unterschiedliche kinetische Regionen im Körper

    • Zentrales Kompartiment: Plasma und gut durchblutete Organe: Leber, Niere

    • Peripheres Kompartiment: Gewebe

      • langsame Verteilung des Medikamentes

    • Bsp: Plasma, Niere

• Schwankungen der Arzneistoffkonzentration im Plasma

  • Erhaltungsdosis: Bsp. 600mg/Tag

    • Dauerinfusion: 25mg/h —> normale linie

    • Einzeldosen alle 8h (200mg Einzeldosen)—> hoch runter hoch runter

    • Einzeldosen alle 4h (100mg Einzeldosen) —> hoch runter hoch runter aber schnelle als bei 2

= in Leber: Stofffe werden entgiftet und durch chemischen Umbau wird Exkretion ermöglicht

1. Funktionalisierung/Phase 1

   1. durch Einfügen/Freilegung funktioneller Gruppen: lipophiler Fremdstoff —> funktionalisiertes Metabolit

2. Konjugation

   1. durch Anhängen hydrophiler Gruppen: funktionalisiertes Metabolit —> hydrophiles Ausscheidungsprodukt

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1. Modifikation

2. Konjugation

3. Elimination

• Enstehung eines polaren Metaboliten durch Monooxygenasen und Cytochrome P450 System

  —> ermöglicht Phase II-Reaktion

• Cytochrome P450 Enzyme

  • mensch: >50 verschiedene funktionelle cyp Gene

  • davon 12 Isoformen relevant für Arzneistoff Metabolismus

  • häufigste Form: CYP 3A4

  • Hauptexpressionsort: Leber

  • extrahepatisches Vorkommen: Lunge, Darm, Niere

  • “langsames” Enzym

  • breite Substratspezifizität

• CYP 2D6

  • 2 familien

  • D Subfamilie

  • 6 Isoformen

• Verbindung der in Phase 1 entstandenen reaktionsfreudigen Gruppen mit stark polaren Molekülen, sodass wasserlösliche Konjugate entstehen

• Enzyme: Transferasen

  • Glutathiontransferasen

  • Sulfotransferasen

  • Acetyltransferasen

  • Glucuronosyltransferasen

  • Methyltransferasen

  • Aminoacyltransferasen

= Steigerung/Verminderung der Enzymaktivität nach Gabe einer Substanz

• Indukation: Zunahme der Enzymmenge

  • Ursache: gesteigerte Translation oder verminderter Abbau des Enzyms

  • durch Umweltgifte: Dioxine, Ethanol etc

  • durch Pharmaka: Phenytoin, Phenobarbital

• Hemmung:

  • konkurrierende Substrate (kompetitiv/nicht-kompetitv)

  • Enzymabbau erhöht oder vermiderte Synthese des Enzyme

  • Grapefruitsaft: irreversible Hemmung von CYP 34A

  • klinisch besonders relevant bei CYP 34A

  • Phase II Enzyme sind induzierbar und hemmbar

• Hemmung CYP 34A Metabolismus—> orale Bioverfügbarkeit steigt von 5% auf 75%

= genetisch bedingte Unterschiede in Enzymen, die zu Veränderungen von Arzneimetabolismus und -Wirkung im Körper führen

• das betroffene Enzym ist am Abbau des Pharmakons beteiligt:

  • Hyperaktive Varianten des Enzyms—> verringerte Wirkung

  • Hypoaktive Varianten des Enzyms—> Kumulationsneigung + verstärkte Nebenwirkungen

• betroffenes Enzym an der Aktivierung beteiligt —> umgekehrte Auswirkungen

Anwendung von genetischen Analysen bei Medikamenten:

• Wieso?

  • Variationen in der DNA Sequenz werden untersucht, die das Ansprechen auf ein Medikament beeinflussen könnten

• Wann?

  • … mit eingem therapeutischen Bereich

  • … bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten

  • … deren Metabolismus nachweislich über Enzyme verläuft, für die genetische Polymorphismen bekannt sind

Bisher:

Beginn der Therapie: Standard Medikament und Dosis —> Kontrolle der Therpie Wirkung/Nebenwirkung —> evtl. Pharmakogenetik

Zukunft:

Beginn der Therapie: Pharmakogenetische Analyse —> gezielte Auswahl von Medikament und Dosis nach Genotyp —> Dosis-Anpassung nach Kontrolle der Wirksamkeit

1. Fehlende Wirksamkeit (Non Responder)

2. Nebenwirkungen bei therapeutischer Dosierung!

• hyper- und hypoaktive Varianten des Enzyms vor

• an der Metabolisierung vieler Pharmaka beteiligt

• geschlechtsspezifische Unterschiede in der Metabolisation bekannt

Polymorphismus:

• fehlender extrem langsamer Metabolismus —> keine therapeutische Wirkung + Nebenwirkungen !!

• herab gesetzter, langsamer Metabolismus

• normaler Metabolismus

• gesteigert, extrem schneller Metabolismus —> keine therapeutische Wirkung

Konsequenzen:

• Antidepressiva

• Antiarrythmika

• Opiode etc

• früher: Therapie der Angina pectoris

• Nebenwirkungen: schwere periphere Polyneuropathien/Hepatoxizität

• Metabolismus:

  • Phase I: Hydroxilierung durch CYp 2D6

  • phase II: Glucorinidierung

• sehr lipophil: ohne Metabolisierung sehr geringe Exkretion

• schwere Nebenwirkungen bei Patienten mit defektem CYP 2D6 —> pharmakogenetische Analyse

• N-Acetylmorphismus: Arzneistoff abbauendes Enzym

• es gibt zwei Phänotypen

  1. Schnelle Acetylierer

  2. langsame Acetylierer: durch bestimmte gentisceh Austattung, können Medikamente nur langsam biotransformiert werden. —> Detoxifizierung durch Arzneistoffe durch Actylisierung by N-Acetyltransferase

• Eurpäer/Afrikaner: 50% schnell, 50% langsam

• Asiaten/Eskimos: 90% schnell, 10% langsam

• baut Isoniazid, Hydralazin, Sulfamethazin ab

• langsamer Acetylierer—> höhere Plasmakonzentration—> Nebenwirkungen

• NAT II Gen:

  • 25 Mutationen beschrieben: Funktionssteigerung- verlust

• Auftreten bestimmter Tumorarten

  • langsamer Acetylierer: erhöhte Inzidenz von Blasenkrebs

  • schneller Acetylierer: erhöhte Inzidenz von Lungenkrebs