Immunpathologie, Pathologie der Transplantation und des Zellersatzes

Immunologie

-> Wissenschaft, die sich mit der Antwort des Organismus auf eine immunogne Herausforderung beschäftigt

• Erkennung von Selbst

• Erkennung von Nicht-Selbst

• Immunpathologie: behandlung der krankhaften Zustände des Systems

Definition

unspezifische Immunität

• unabhängig vom Erregertyp

• kein immunologisches Gedächtnis

• schnell -> Überbrückung bis spezifische Immunität greift#

• zellulär (alle Zellen, die eingreifen können, z.B. Makrophagen) vs humoral (z.B. Komplementsystem)

• Vorkommen unmittelbar dort, wo Körper auf Außenwelt trifft (z.B. Schleimhäute)

• Pattern recognition receptors

  • z.B. toll-like-receptors (Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen), Komplementrezeptor

  • Bindung an evolutionär konservierte Strukturen

  • wenig effektiv, kann aber über Antigenpräsentation mit dem spezifischen Immunsystem interagieren

spezifische Immunität = Fähigkeit des Körpers, körperfremde Stoffe zu erkennen und spezifisch zu bekämpfen

• länger Dauer als unspezifische Antwort (Stunden bis Tage)

• zellulär: z.B. T-Zellen, B-Zellen

• humoral: z.B. spezifische Antikörper

-> Antigenpräsentierende Zellen: dendritische Zellen, Mastzellen, Makrophagen

Antigen =

• als fremd erkannte Substand, was eine spezifische Reaktion auslöst

• jeder Stoff, gegen den der Körper Antikörper bildet

-> komplette Antigene:

• Makromoleküle mit einer oder mehreren antigendeterminanten Regionen

• Epitope

• sind immunogen, induzieren Immunreaktionen

-> inkomplette Antigene

• niedermolekular

• brauchen Makromoleküle als Trägermoleküle (lösen allein keine Reaktion aus)

• Veränderung der Tertiärstruktur des Proteins und Rekonfiguration von dessen Epitopen

• Haptene (lösen Unverträglichkeiten nur durch Bindung an körpereigene Peptide aus

Exogene Antigene

z.B. Erreger, Pollen, Stäube, Chemikalien, …

Endogene Antigene

• Autolog= körpereigene Antigene, die zu unphysiologischer Antikörperbildung führen

• Homolog= gegen genetisch unterschiedliche Individuen derselben Spezies (z.B. Blutgruppenantigene)

HLA-System = human leukocyte antigens

• MCH-Komplex (major histocompatibility complex) auf Chromosom 6 kodiert

• individuell unterschiedlich determinierte Bereiche auf Zellembranen -> eigen vs fremd

• ausgeprägter Poylmorphismus:

  • mehrere Genorte, die jeweils ein HL-Antigen codieren

  • Vielzahl Allele für jedes Gen

• klinische Bedeutung:

  • Histokompatibilität (z.B. Transplantationsmedizin)

  • Assiziation von HLA-Antigenen mit Erkrankungen (Alzheimer, Diabetes Typ I, Zölliakie)

• Hypothesen: klonales Mimikri, Ligand-/Rezeptor-Interferenz

• Hauptfunktion des Systems: Fähigkeit zur Antigenpräsentation

MCH Klasse I

• auf allen Körperzellen

• Prozessierung und Präsentation endogener Antigene (z.B. intrazelluläre Erreger)

• werden von CD8-positiven Lymphozyten erkannt

• Schutz gesunder Zellen -> Selbsttoleranz

MHC Klasse II

• Prozessierung und Präsentation exogener Antigene

• Makrophagen, dendritische Zellen, B-Lymphozyten (nehmen exogene Antigene auf, prozessieren sie und präsentieren sie mittels MCHII-Rezeptor auf ihrer Oberfläche)

• werden durch CD4-positive Lymphoyzten erkannt

MCH Klasse III

• lösliche Serumproteine aus dem Komplementsystem

Antigenpräsentation durch Antigenpräsentierende Zellen (APC)

• Endogene Antigene:

  CD8+-Zellen erkennen endogene Antigene zusammen mit MCH Klasse I auf jeder Zelle

• Exogene Antigene:

  werden von APC-Zellen aufgenommen und verdaut, Bruchstücken werden in MCH Klasse II dann CD4+-Zellen präsentiert

• APC:

  zirkulierende Monozyten, Makrophagen (=gewebsständige Monozyten), dendritische Zellen, Astrozyten, B-Zellen

Antikörper = Immunglobuline, von B-Zellen und Plasmazellen gebildet

• B-Lymphozyten: membranständige Antigenrezeptoren (IgM, IgD)

• Plasmazellen: Sekretion von Antikörpern (gelöst im Plasma)

Antikörperdiversität=

• für Bildung von Immunglobulinen zuständige Gene unterscheiden sich in mehreren Regionen des Antikörpers

  • V= variable

  • J= joining (Verbindung von C- und V-Region)

  • D=diversity (Verbindung von J- und V-Region)

  • C= constant

• bei Differenzierung der B-Zelle unterschiedliche Rekombination der Gensegmente -> Diversität

• Variabilitä durch:

  • Vielzahl codierender Gene

  • Rekombinationen

  • Genrearrangement

  • Mutationen (kann Bindungsstärke der AK verändern)

Immuntoleranz

• fehlendes Ansprechen auf bestimmtes Antigen bei gleich bleibendem Ansprechen auf andere Antigene

• Selbsttoleranz

• z.B. Inaktivierung autoagressiver B-und T-Zellen (primäre Inaktivierung bei fehlender Selbsttoleranz)

• z.B. Gegenregulierung durch T-Supressorzellen (sekundäre Gegenregulation)

• im lymphatischen Organ bei fehlender Selbsttoleranz:

  • Apoptose

  • Änderung des Rezeptors (nur B-Zellen)

  • Entwicklung zu regulatorischen T-Lymphos (nur CD4+T-Zellen)

• in der Peripherie bei fehlender Selbsttoleranz

  • klonale Anergie (effektloses Abschalten durch regulatorische T-Zellen oder Inaktivierung)

  • Apoptose (klonale Deletion)

  • Supression durch regulatorische T-Zellen

Defekt der Selbsttoleranz

• durch genetische Defekte

  • Eliminierung und Präsentation von Antigenen

  • Signaltransduktion

  • Apoptose

-> Autoimmunerkrankungen (Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Myasthenia Gravis)

T-Zellen: Lymphozytensubpopulation

• Subklassifikation anhand Oberflächenmerkmalen -> CD (Cluster of Differentiation) -> immer CD3 + weitere

  -> membrangebundene Glykoproteine (Rezeptor, Signalfunktion, enzymatische Funktion, …)

• T-Helferzellen (CD4)

  • Wirkung über Sekretion von Zytiokinen

  • erkennen Antigene, die von MCHII-Molekülen präsentiert werden

  • Unterscheidung TH1 und TH2-Zellen#

    • TH1: Aktivierung Makrophagen/ Killerzellen

    • TH2: Anregung von B-Lymphozyten zur Bildung spezifischer Antikörper über Interleukine

• zytotoxische T-Zellen (CD8)

  • selektive Zerstörung von Zellen (direkte lytische Wirkung)

  • Antigene auf MCHI-Molekülen

  • Perforine destruieren Zellwand, Granzyme destruieren Zelle

  • alternative Bindung an FAS-Rezeptor (Todesrezeptor)-> Apoptose

  • gegen intrazelluläre Erreger (Viren), Tumore, Organtransplantate

• Memory-T-Zellen (CD45RO)

  • inaktive antigenspezifische T-Zelle

  • stärkere Aktivierung bei zweiter Exposition mit dem Antigen

Humorale Immunität: B-Zellen

• wichtige Eigenschaften von B-Lymphozyten

  • Lokalisation:

    • Lymphknoten (keimzentrum, Mantelzone)

    • Follikel der weißen Milzpulpa

    • Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT)

    • Knochenmark und peripheres Blut

  • machen 10-20% der Blutlymphozyten aus

  • Antigenerkennung über B-Zell-Antigen-Rezeptorkomplex

  • nach antigener Stimmulation B-Zellen -> Plasmazellen

• Aktivierung von B-Lymphozyten:

  • Bindung des Antigens über B-Zell-Antigenkomplex an der Oberfläche

  • werden von CD4+-tragenden T-Zellen erkannt

  • Bindung der T-Zelle an CD40-Rezeptor der B-Zelle -> Aktivierung der B-Zelle -> Ausdifferenzierung der B-Zelle zur Plasmazelle (T-Zell-vermittelte B-Zell-Aktivierung)

Hilfszellen:

• Monozyten-Makrophagen-System

  • syn.: mononukleäres phagozytisches System (MPS)

  • Bildung von Monozyten im Knochenmark

    • Einwanderung in Gewebe: Makrophagen/ Histiozyten

    • Sonderformen: Kupffer-Sternzellen, Sinusmakrophagen Milz, Alveolarmakrophagen, Osteoklasten, …

• APC = weitere Antigenpräsentierende Zellen

  • interdigitierende dendritische Zellen (parakortikal in LK, Milz, Thymus)

    • Phagozytose

    • Ausschüttung von Zytokinen

    • Varianten

      • Langerhanszellen in der Haut

      • follikuläre dendritische Zellen in Lymphfollikeln

  • neurophile Granulozyten

    • Bildung von

      • Interferon

      • proteolytischen Substanzen (Kollagenasen, Lysozym, …)

      • Chemotaxine (C5a, Leukotrien B)

  • Mastzellen

    • Schleimhaut, Haut, perivaskulär

    • Rezeptoren für IgE, IgG und Komplement

    • große Rolle bei allergischen Reaktionen

Antigen-Antikörper-Reaktion

1. zellgebundenes Antigen

   • antikörpervermittelte zelluläre Zytotoxizität

   • Aktivierung von Komplement

2. lösliches Antigen

   • Ausbildung von Immunkomplexen

     • erleichterte Phagozytose

     • bei Ausfällen von Immunkomplexen im Gewebe Aktivierung des Komplementsystems

Antikörperreaktion: Ablagerung von Immunkomplexen

• bei chronischen Autoimmunerkrankungen Ablagerung von Immunkomplexen

  • in Gefäßen: Vaskulitis

  • im Nierenglomerulus: Glomerulonephritis

  • Gelenke: Arthritis

  • Haut: Erythrem

• Kryoglobuline = Immunkomplex, die bei <37°C gelartige Präzipitate bilden und bei Erwärmung Wiederauflösung

  • können Komplement aktivieren -> Endothelzellschädigung -> Vasculitis kleiner Gefäße

  • z.B. bei Multiplem Myelom, HBV, HCV, Autoimmunkrankheiten (v.a. in Akren bei niedriger Temperatur)

    
    

Überempfindlichkeitsreaktionen = Aktiver, unkontrollierter Übergriff einer Immunreaktion auf gesundes Gewebe

• Typ I - Reaktion: Anaphylaxie, Soforttyp (anaphylaxia)

• Typ II - Reaktion: zytotoxisch (cytotoxic)

• Typ III - Reaktion: Immunkomplex (immunecomplex)

• Typ IV - Reaktion: verzögerter Typ (delayed)

Typ-I-Reaktion (anaphylaktischer Typ)

• Allergene lösen über IgE-AK Degranulation von Mastzellen aus -> Histaminausschüttung

• Kontakt mit Antigen führt zu Bildung spezifischer IgE-AK durch Plasmazellen

• Basophile und Mastzellen binden IgE -> Sensibilisierung

• bei Zweitkontakt Degranulation

  • Histamin, Bradikinine, Prostaglandine, Leukotriene, Serotonin, …

  • Vasodilatation, Permeabilitätssteigerung, Juckreiz, …

• lokaler oder systemischer Verlauf

  • Urtikaria, Rhinitis, Sinusitis

  • anaphylaktischer Schock

• genetische Neigung zu Typ-I-Reaktionen = Atopie

Typ II -Reaktion: zytotoxischer Typ

• Antikörper bilden mit zellständigen Antigenen Komplexe, die zur Zerstörung der Zelle führen

• Aktivierung des Komplementsystems oder zytotoxischer T-Lymphozyten

• Beispiele:

  • Transfusionsreaktionen bei AB0-Inkompatibilität

  • immunhämolytische Anämie (Autoantikörper gegen Erythrozytenmerkmale)

  • tumorassoziierte Antigene

Typ III - Reaktion: Immunkomplextyp

• Reaktion von Antikörpern mit löslichen Antigenen führt zur Bildung von Immunkomplexen (freie Antigen-Antikörper-Komplexe im Serum)

• Ablagerung löslicher Antigen-Antikörperkomplexe in Gefäßwänden mit entzündlicher Reaktion

  -> systemisch (Serumkrankheit) oder lokal (Arthus-Reaktion)

• Beispiele:

  • Panarteriitis nodosa

    • Vaskulitide

  • Immunkomplex- Glomerulonephritis

    • Vasculitide

    • Antikörper gegen Medikamentenallergene, Bakterien, Viren, …

    • subepitheliale oder -endotheliale Ablagerung mit Entzündung

Typ IV-Reaktion: zellvermittelter/ verzögerter Typ

• T-Zell (CD4 oder CD8 positive) vermittelte Entzündungsreaktion (nicht antigen-vermittelt)

• 24-48h nach Antigenkontakt (Spätreaktion)

• Präsentation von Antigenen über MCH-II-Klasse tragende Zellen an CD4 positive T-Helferzellen

• Umwandlung in TH1-Zellen, welche Zytokine freisetzen

• Aktivierung von Makrophagen und Anlockung weiterer Entzündungszellen

• CD8-vermittelte Allergiereaktion -> Transplantatabstoßung

• Beispiele:

  • Tuberkulinreaktion

    • 48h nach Tuberkulininjektion

    • knötchenförmige Veränderung der Haut (durch lokale Entzüdung)

  • Kontaktallergie

  • Transplantatabstoßung

  • granulomatöse Reaktionen

Autoimmunerkrankungen

• gestörte Regulation des Immunsystems (Verlust der Selbsttoleranz)

• exogene Faktoren

  • Stress

  • Infektionen

  • Medikamente

  • Chemikalien/ Noxen

• Geschlecht (weiblich > männlich)

• genetische Faktoren

• anderweitige Erkrankungen

= chronische, nicht infektöse Entzündungen

• ohne äußere Einflüsse auftretende Immunreaktionen zellulärer und humoraler Art

• gegen bestimmte Körpersubstanzen gerichtet

• entweder lokal (z.B. DM I, betrifft nur 1 Organ) oder systemisch (z.B. Rheumatoide Arthritis, betrifft mehrere Organsysteme)

• serologisch (hochtitrige) Auto-AK (IgG und IgA) gegen definierte Antigene

Ursachen von Autoimmunerkrankungen

• gestörte Regulation des Immunsystems

  -> Verlust der Selbsttoleranz

  • gestörte klonale Deletion (nicht autotolerante Zellen überleben)

  • gestörte klonale Anergie (Aussetzen der peripheren “Abschaltung” nicht immunkompetenter Zellen)

  • Verlust von regulatorischen Supressorzellen

• fehlerhafte Antikörper

  • Hepatitis C -> Myasthenia gravis

  • EBV -> Lupus erythematodes

  • Coxsackie-Virus -> Diabetes Mellitus Typ I

• genetische Suszeptibilität (Empfindlichkeit, Reizbarkeit)

  -> für z.B. Umwelteinflüsse anfällige Gene führen zum Versagen der Selbsttoleranz von Lymphozyten führen zu Autoimmunerkrankungen

Rolle von Infektionen bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen

• Bystander-Aktivierung (Erreger lösen selbst keine Immunantwort aus, AIE entsteht durch fehlgeleitete Immunantwort des Körpers auf den Erreger)

• Molekulare Mimikri (nach Infektion werden dem Immunsystem Virus-/ Bakterienpeptide präsentierte -> bei Ähnlichkeit zu körpereigenen Peptiden -> Immunantwort möglich), Beispiele:

  • Zytomegalievirus ist ähnlich HLA-DR-Molekül

  • Papillomavirus E2 ist ähnlich Insulin-Rezeptor

  • HIV p24 ist ähnlich menschliches IgG

• Epitope-Spreading (Freisetzung zelleigener Peptide (“Epitope”) im Rahmen einer Entzündung (unkontrollierte Nekrose) -> sind dem Immunsystem sonst nicht zugängig -> lösen Immunreaktion aus

• Superantigene (z.B. EBV, Retroviren, Staphylokokken, Streptokokken; können an MCHII-Moleküle und an T-Zell-Rezeptor binden, unabhängig von der Peptidbeladung des MCH-Moleküls -> potenteste Aktivatoren von antigenunspezifischen T-Lymphoyzten)

• Arzneimittel (Antiarrythmika, Antibiotika, … -> können ähnlich strukturiert sein, wie körpereigene Epitope)

Autoantikörper

• entstehen im Rahmen von Autoimmunerkrankungen

• Beispiele:

  • Acetylcholinrezeptoren

  • Pankreasinselzellen

  • Calcium-/ Kaliumkanäle

  • Doppelstrang-DNA, Zellkerne

  • best. Epithelien#

• Wirkung:

  • lokale Entzündung

  • Blockade oder Stimulation von Rezeptoren

  • Opsonierung -> Phagozytose

  • Aktivierung von Komplement

  • Entstehung von Immunkomplexen

  • Lyse durch T-Lymphozyten

Systemische Autoimmunopathien

• systemischer Lupus erythomatodes (SLE)

• progressive systemische Sklerose

• Derma-/ Polyomyelitis

• Sjögren-Syndrom

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

= Systemerkrankung mit immunkomplexbedingter Zellschädigung

• verantwortliche Autoimmun-AK:

  • ANA (antinucleärer Antikörper) -> gerichtet gegen Kernstrukturen (DNA, RNA, Histone)

  • ds-DNA-AK (doppelstrang-DNA-AK)

  • ENA: extractable nuclear proteins (wasserlösliche Kern- und Zytoplasmaproteine)

  -> Immunkomplex (Blutgefäße) = Zellkernbestandteil + Autoantikörper

• Inzidenz: 4-7/100.000

• 2.-4. Lebensjahrzehnt

• Männer zu Frauen = 1:9

Äthiologie

• unklar (familiäre Häufung, MHC (DR2/DR3), IFN1-Aktivität)

• Umwelt, Medikamente (Penicillamin), Hormone, UV-Licht

• Gewebefaktoren: Trauma, Operationen

• Virusinfekte

Immunkomplexablagerungen

• an Gefäßwand, Niere, Haut, Bindegewebe

• Immunkomplexvaskulitis (z.B. als akzelerierte Koronararteriensklerose)

• Schmetterlingserythem

• Endokarditis Liebmann-Sachs

• Polyserositis (z.B. Perikarditis (am häufigsten), Pleuritis, Peritonitis)

• Lupusnephritis

• Lupusarthritis

• unspezifische Myokarditis

typische Veränderungen

• häufig junge Frauen betroffen (20.-30.Lj.)

• Schmetterlingserythem des Gesichts

• Photosensitivität

• Fieber, Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust, Zeichen systemischer Entzündung

• Gelenkbeschwerden- und Entzündungen

Progressive systemische Sklerose

= seltene, heterogene Systemerkrankung, bevorzugt dermale Sklerose und obstruktive Vaskulopathie

Inzidenz

• 5/1.000.000

• 5.-6. Lebensjahrzehnt

• Männer:Frauen = 1:3

Äthiologie

• unklar

• HLA-Assoziation (DR5, DR11)

• Autoantikörper gegen den Rezeptor des PDGF?

• 90% ANA

• Zielorgan: perivasculäre Fibroblasten

• exzessive Kollagensynthese - reduzierte Kollagenolyse

• Gefäßeninengung, Vasospasmus -> Durchblutungsstörung

Klinik

• systemisch

  • Haut (100% betroffen)

    • Tabaksbeutelmund

    • Sklerodaktylie

  • GIT (80%)

    • Schluckbeschwerden

    • Dysphagie

    • Reflux

    • Motilitätsstörungen

  • Niere (75%)

  • Respirationstrakt (50%)

    • Lungenfibrose

    • Cor pulmonale

• lokalisiert

  • Crest-Syndrom (70% Antizentromerantikörper)

    • Calcinosis cutis in Finger, Knie und Ellenbogen

    • Raynaud-Syndrom (verminderte Durchblutung der Akren)

    • (Ö)Esophagus-Motilitätsstörungen

    • Sklerodaktylie

    • Teleangiektasien

Dermato-/ Polymyositis

Inzidenz

• 1-2/ 100.000

• Kindheit, 3.-5. Lebensjahrzehnt

• Frauen > Männer

Äthiologie

• unklar

• T-Zell vermittelte Immunreaktion

• Störung des Proteinabbaus?

• Nachweis von Autoantikörpern und Immunkomplexablagerungen

• virale Trigger? (Cocksacki-Virus)

• Korrelation mit HLA-DR

-> Erkrankung kann paraneoplastisch auftreten, bevorzugt bei Karzinomen von GI-Trakt, Mamma, Lunge, T-Zell-Lymphom und ist nach Tumorentfernug voll reversibel -> TUMORAUSSCHLUSS

• Dermatomyositis: mit Muskel- und Hautbeteiligung

• Polymyositis: alleiniger symmetrischer Befall proximaler Muskulatur

• Einschlusskörper-Myositis: assymetrischer Befall der distalen Muskulatur

Klinik

• Erythreme periorbital und am Stamm

• Hypomimie

• Atrophie der Finger

• Calcinosis cutis

• Vaskulitis

-> ähnliches klinisches Bild wie progressive systemische Sklerose

Sjögren-Syndrom

= Immunologische Speicheldrüsenentzündung im Rahmen einer systemischen Autoimmunerkrankung

Inzidenz

• 2-4/1000

• Altersgipfel: 2. Lebenshälfte, Frauen > Männer

Pathogenese

• genetische Faktoren: HLA-DR3, HLA-DR2

• exogene Faktoren: EBV (Eppstein-Barr-Virus, Erreger des pfeifferschen Drüsenfiebers)

• endogene Faktoren: APC-CD4+-Dysregulation mit Aktivierung von B-Zellen

• ANA, SSA-AK (70%), SSB-AK

systemische Symptome

• Arthrittiden

• Neuropathien

• Vaskulitiden

  • Raynaud-Syndrom

  • Glomerulonephritis

Überlappungssyndrome (Overlap-Syndroms)

• nicht sicher einer Autoimmunkrankheit zuzuordnende Symptome

• mixed connective tissue disease (MCTD)

• Gemeinsamkeiten: ANA-AK

• Sklerodermie_Myositis-Overlap-Syndrom

• Primär-biliäre Zirrhose-CREST-Overlap-Syndrom

Immundefektsyndrome

-> Defekte des spezifischen Immunsystems sind 10mal häufiger als Defekte des unspezifischen Immunsystems

Folgen

• häufiger Infektionen mit bestimmten Keimen (atypische Keime, prolongierte Infekte)

• erhöhtes Karzinomrisiko

• häufiger Autoimmunerkrankungen

Ursachen

• primär

  • Primäre B-Zell-Defekte (durch Störung der B-Zell-Differenzierung)

    • Agammaglobulinämie

      • fehlende Ausreifung der B-Zellen durch Fehlen der Bruton-Tyrosinkinas

      • rezidivierende Infekte, Arthritis

      • X-chromosomale Erkrankung (fast nur Männer)

    • Isolierter IgA-Mangel

      • Infektion, Atopie, Sprue, Autoimmunerkrankungen, Allergieneigung

      • oft keine oder nur geringe Syptome

  • Primäre T-Zell-Defekte

    • in der Regel gefährlicher als B-Zell-Defekte (Interaktion m. B-Zellen -> Wirkung auf beide Systeme)

    • Komplikation durch Infektionen und gestörte Interaktion von T- und B-Zellen

    • DiGeorge-Syndrom (Chromosom 22)

      • Thymushypoplasie und T-Zell-Defekt

      • virale Infekte, Herz-Gefäß-Fehlbildungen

• sekundär

  = erworbene Immundefektzustände durch Mangel an Immunglobulinen oder Mangel an T-Zellen

  • Humorale Immundefekte -> treten auf bei

    • Proteinverlustsyndrom

    • Mangel an Proteinzufuhr

    • Gammopathie mit Synthese defekter Immunglobuline

      -> humorale Immundefekte als sekundäre Folge

  • zelluläre Immundefekte -> entstehen durch

    • gestörte T-Zell-Proliferation oder Funktion

    • sind reversibel bei Beheben der Grunderkrankung

Einordnung von Transplantaten

• nach ihrer Herkunft

  • Isotransplantat

  • Autotransplantat

  • Allotransplantat

  • Xenotransplantat

• nach dem Transplantationsort

  • isotop

  • orthotop

  • heterotop

• nach der Transplantatfunktion

  • allovital

  • allostatisch

  • auxillär

  • substitutiv

• nach Transplantatentnahme

  • potmortal

  • Lebendspende (Stammzellen, Niere, Teilleber)

Einordnung von Transplantaten nach ihrer Herkunft

• Isotransplantat (isogen/syngen)

  identisches Individuum (einiige Zwillinge)

• Autotransplantat (autolog)

  Gewebe desselben Organismus

  Autograft/ Autotransplantat

  z.B. autologe Bluttransfusion, Knochen-Graft, Spalthaut

• Allotransplantat (allogen)

  genetisch verschiedenes Individuum derselben Spezies

• Xenotransplantat (xenogen)

  Transplantation zwischen Individuen verschiedener Spezies (z.B. Rinder- oder Schweineherzklappen)

Einteilung von Transplantaten nach ihrem Transplantationsort

Was bedeutet

• isotop: Ort und Gewebe sind identisch

• orthotop: örtliche Übereinstimmung

• heterotop: keine örtliche Übereinstimmung

Einteilung von Transplantaten nach ihrer Funktion

Was bedeutet

• allovital: Transplantat ist voll funktionstüchtig

• allostatisch: Funktion zeitlich begrenzt

• auxillär: zur Unterstützung des kranken Organs

• substitutiv: Ersatz eines fuktionslosen Organs

Welche Organe werden transplantiert?

• Hornhaut

• Gehörknochen

• Herzklappen

• Herz

• Lunge

• Leber

• Niere

• Pankreas

• Darm

• Gefäße

• Knochenmark

Pathologie der Abstoßungsreaktion

= (immunologische) Antwort des Wirtes auf fremde Antigene im Spenderorgan

• Funktionsbeeinträchtigung/ -verlust

• zellulär (T-Zell-vermittelt) vs. humoral (antikörpervermittelt)

Abstoßungsmechanismen

• T-Zell-vermittelte Tranplantatabstoßung (zelluläre Abstoßung)

  • Erkennungsphase

    • Fremdantigenpräsentation via APZ (Antigenpräsentierende Zelle) (Donor oder Empfänger)

    • Aktivierung der T-Zelle via T-Zell-Rezeptor (+ kostimulatorische Moleküle)

  • Proliferationsphase, Differenzierungsohase

    • klonale Vermehrung antigenspezifischer T-Zellen

    • Rekrutierung von T-Zellen anhängiger Effektorzellen (Makrophagen, NK-Zellen)

  • Destruktionsphase

    • Zelltod

    • zytotoxische T-Zellen (direkte Lyse)

    • delayed type (Zytokine, Chemokine -> unspezifische Entzündung)

• Antikörpervermittelte Abstoßung

  • hyperakute Abstoßung

  • späte Reaktion

Hyperaktue Abstoßung

• Minuten bis wenige Stunden

• humoral

• bereits vorhandene zirkulierende AK gegen HLA-Merkmale des Transplantates

  • Aktivierung Komplementkaskade

  • Endothelzellschädigung

  • nekrotisierende Vaskulitis

  • Thromben (-> Gefäßverschluss -> akute Ischiämie)

  • Nekrosen

• selten durch Gewebstypisierung/ Kreuzproben

  -> Spenderlymphozyten gegen Empfängerserum

Akute Abstoßung

• spezifisch gegen Trasplantations-AG gerichtet

• 12d-4Monate nach Transplantation

• Zerstörung des Allotransplantates

• direkt: zytotoxische T-Zellen erkennen HLA-Merkmale als fremd -> Aktivierung

• indirekt: APC präsentiert Fremdproteine mit eigenen Molekülen -> Aktivierung zytotoxischer T-Zellen

Chronische Abstoßung

• >Monate bis > 1Jahr

• immunologische und nicht-immunologische Faktoren

• CD4+-Zellen, Stimulation von B-Zellen, Makrophagen und Endothelzellen

• Obliterierende Vasculopathie

  durch Komplexbildung von Transplantat-Antigenen mit Wirts-Antikörpern, die sich in der Gefäßwand ablagern

• schleichender Prozess, zunächst ohne Zeichen von Entzündung oder Organdysfuntkion

Risiken nach Organtransplantation

• Abstoßung

• Organischämie

  insuffiziente Gefäßversorgung -> Infarkte

• Reperfusionsschaden

  • Abbau von ATP während Ischämiezeit

  • über enzymatische Reaktion Bildung freier Sauerstoffradikale

  • direkte Schädigung des Gewebes

  • indirekte Schädigung durch einsetzende Entzündung, Ödem, Azidose

  • Kühlung!

• Infektionen (unterbindung Immunsystem)

• Tumoren (unterbindung Immunsystem)

  • benigne

    • selten

    • z.B. EBV-assoziierte Leiomyome

    • multipel

    • Möglichkeit der Regression

  • maligne

    • lymphoproliferative Erkrankungen (Posttransplantaions-Lymphom) (PTLD)

      • prinzipiell nach jeder Organtransplantation möglich

      • am häufigsten nach allogener Stammzelltransplantation

      • 80% EBV-assoziiert

      • zu 90% von Empfängerzellen ausgehend

      • assoziierte Onkogene: Nras, p53, bcl-6-Gen, c-myc

      • frühe PTLD: mononukleose-ähnlich

      • polymorphzellige PTLD: gemischtes Zellbild

      • monomorphe PTLD: manifestes Lymphom, meist diffus großzellig

    • Kaposi-Sarkom (Angiosarkom)

    • Hauttumoren (Plattenepthel-/ Basalzellkarzinome)

Graft-vs-Host-Disease (GvHD)

• Graft-vs-Host-Tumor-Effekt vs Graft-vs-Host-Effekt

• zytotoxische Immunreaktion durch immunkompetente Spender-T-Zellen gegen immunsupprimierten Empfängerorganismus

• Sensibilisierung der Spenderzellen gegen Wirts-Antigene

• Makrophagenaktivierung

• Cave: Verlust der T-Supressor-Zellen durch ablative Therapie möglich

• v.a. Epithelschädigung

  • Haut- und Schleimhautoberfläche

  • Leber

    -> Apoptosen

• früher: akute GvHD <100d nach Transplantation, chronische GvHD >100d nach Transplantation

• jetzt: akute GvHD bei entsprechender Symptomatik/ Klinik unabhängig von der Zeit nach Transplantation ui diagnostizieren

  • akute GvHD: “klassich”, persistierend, rekurrent, spät akut

  • chronische GvHD: “klassich” mit Overlap mit akuter GvHD

• Multisystemerkrankung

• Zeichen der Immundefiziens und Autoimmunerkrankung

• 25-50% aller allogen transplantierten Patienten

• 90% Hautbeteiligung

• Diagnose immer in Zusammenschau mit klinischen Befunden

  • Grunderkrankung

  • Datum und Art der HSCT

  • GvHD-Prophylaxe

  • andere Organmanifestation?

• Beispiel: Darm-GvHD

  • DD: toxische Schleimhautschädigung i.R. Konditionierung

  • DD: Infektion (CMV) -> Antiinfektiva/ Immunsuppresiva?

  • DD Medikamentennebenwirkungen

• Risikofaktoren

  • vorherige akute GvHD

  • Grad der HLA-Disparität von Spender/ Empfänger

  • höheres Alter

  • vorangegangener Infekt

• Therapie

  • topisch oder systemisch

  • Immunsupression

  • ggf. in Kombination

  • supportiv