Testat 1, Begleitskript 1

• Pharmaka wird im Körper pber den systemischen Blutkreislauf verteilt —> Blutplasmakonzentration = guter Messparameter

• Plasmakonzentration einer Substanz:

  1. therapeutischer Bereich: genügend Konzentration für Wirkung aber keine Nevenwirkungen!

  2. toxischer Bereich: Nebenwirkungen und toxische Wirkungen treten auf

  3. unwirksamer Bereich: Konzentration zu gering, keine Wirkung

• Plasmakonzentration c wird gegen die Zeit graphisch aufgetragen —> Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, mit verschiedenen Informationen

= Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, wenn nur einmalige Gabe eines Medikamentes

—> Verlauf wir dnur von Invasion und Elimination 1. Ordnung betsimmt

• c max= maximale gemessene Plasmakonzentration

• t max= Zeitpunkt, zudem c max gemessen wurde

• Praktische Bedeutung: Vergleich von 2 Pharmaka zB Generika (Wirkstoffkopien)

  • man appliziert gleiche Mengen der Pharmaka & misst Stoffkonzentration

  • zeigen beide Kurven identischen c und t max = Bioäquivalente Substanzen

= Aufsummierung der Balken unter der Kurve

• entspricht der Menge der applizierten Substanz, die über den gesamten Zeitraum in den systemischen Blutkreislauf gelangt ist

• korreliert mit dem Anteil der Dosis, welcher von Beginn an im systmeischen Blutkreislauf (M) angelangt ist

• AUC korreliert mit dem bioverfügbarem Anteil der Substanz (= prozentualer Anteil des Wirkstoffs, der unverändert im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht)

• intravenöse Applikation einer Substanz: 100% bioverfügbar, da keine Resoprtionsverluste, kein first pass effect

• bei allen anderen Applikationen, Substanzen müssen Biomembranen passieren —> Resoprtinsverlsute, first pass effect etc —> <100% der Ausgangsmenge der Substanz im systemischen Kreislauf

• Vorgang F:

  • man appliziert eine Substanz iv. und preoral

  • zwei verschiedene Kurven, zwei verschiedene Werte für AUC (AUCi.v>AUVp.o)

  • F für die preorale Applikation: F p.o.=AUC p.o./ AUC i.v

    —> absolute Bioverfügbarkeit F für preorale Applikation

  • Dost Gesetz der korrespondierenden Fläche: gleiche F nach zwei verschiedenen Applikationsformen ist immer gleich groß egal wie viele Dosen, zeitlicher Abstand oder Einzeldosen

• Clearance ist ein Maß für die Fähigkeit ein Pharmakon zu eliminieren

• Proportionalitätsfaktor zwischen Ausscheidungsgeschwindigkeit und Plasmakonzentration

• je gößer CL, desto mehr Substanz wird pro Zeit aus Körper eliminiert

• CL korreliert umgekehrt mit AUC

  • CL: AUC - 1/CL

• AUC korreliert direkt mit M (iv), M= anteil der dosis der im systemischen kreislauf ist

AUC= M(iv) / CL —> CL= M(iv)/AUC

M (iv) wird durch F x Dosis ersetzt

• allgemeine Gleichung: CL = (F x Dosis)/AUC

  • F= AUC/AUC(iv)

    • einmal intravenös und einmal preoral applizieren

• Elimination = Abnahme der “wirksamen Form” einer Substanz im Körper

  • durch Ausscheidung

  • durch enzymatische vermittelte Reaktionen in eine “unwirksame Form”

• unwirksam gewordene Metaboliten können Nebenwirkungen und Vergiftungen auslösen

• Elimination besteht aus 2 Parametern:

  1. Exkretion

  2. Metabolisierung

—> hängt von der Plasmakonzentration ab

• je höher c, desto schneller Eliminationsgeschwindigkeit der Eliminatioskinetik 1. Ordnung

• -dc/dt=k x c = kx c1

  • -dc/dt=Abnahme der Plasmakonzentration c pro t

  • k= Eliminationskonstante

• Eliminationskinetik 0. Ordnung

  • E.Geschwindigkeit unabhängig von der Plasmakonzentration

  • -dc/dt=k=k x c0

  • —> Ursachen für Eliminationskinetik 0. Ordnung: Faktoren, die an der Elimination beteiligt sind (Enzyme, Co Sibstrat) immer zur Verfügung stehen

    • Beispiel: Ethanol. Immer gleiche Menge abgebaut

• Elimination kann von Kinetik 0. Ordnung in Kinetik 1. Ordnung übergehen, wenn metabolisierende Substrate im Sättigungsbereich sind (in Leber)

  • bei kleineren Konzentrationen in Kinetik 1. Ordnung über

• Eliminations nach Kinetik 1. Ordnung = Exponentialfunktion

• Eliminationshalbwertzeit= Zeitspanne, in der c um Hälfte abnimmt

• hängt von Clearace und Verteilungsvolumen der Substanz ab

  • desto größer CL, desto schneller nimmt c ab —> desto KLEINER ist die Eliminationshalbwertzeit

    • t1/2= 1/CL

• je besser sich Substanz im Gewebe verteilt, desto schwieirger wird sie eliminiert

• Verteilungsvolumen gross —> Eliminationshalbwertzeit länger

  • t1/2- V

• Formel mit clearance und verteilungsvolumen

  • t1/2- V/CL

• ergibt sich aus:

  • Clearance udn Verteilungsvolumen

  • c

• Endlgeichung:

t 1/2 = 0,7 x V/CL

• nach 5 Halbwertszeiten ist die Elimination eines einmalig applizierten Pharmakons abgeschlossen

  • mit Hilfe der Eliminationsgeschwindigkeit kann man Verweildauer eines Pharmakons abschätzen

  • bei Dauerinfusion, ist nach 5 HWZ Gleichgewichteinstellung erreicht steady state

  —> wichtig füt Kontrolle des Plasmaspiegels

—> HWZ bestimmt Intervall Dosierungsintervall

• gibt man nächste Dosis früher als Eliminationshalbwertzeit: Kumulation—> unerwünschte Wirkungen

• Ausmaß Kumulation: Verältnis Halbwertszeit und Dosierungsintervall (Tau) bestimmt—> Mit K Kumulationsfaktor beschrieben

• darf nciht zu hoch sein, aber nicht zu niedrig: therapeutischer Bereich

• abhängig von Eliminationshalbwertzeit und Verteilungsvolumen

• therapeutischer Plasmaspiegel wird eingestellt: 1. Dosis relativ hoch: Sättigungsdosis danach wird Plasmaspiegel durch Erhaltungsdosis (regelmäßige, kleinere Dosis) auf konstantem Niveau gehalten

  • Fluktuationen (Ausschreitungen in unwirksamen oder toxischen Bereich) werden vermieden

• durch koordinierte gabe von nicht zu hohen Einzeldosen und nicht zu groß gewähltem Dosierungsintervall

• Erhaltungsdosis abghänig von

  • Eliminationshalbwertzeit

• Sättigungsdosis abhängig von

  • Verteilungsvolumen