Begleitskript: Gifte aus der Natur

• entsteht wenn:

  • 1. Hemmung der acetylcholinesterase —> zu viel von Ach vorliegt

  • 2. Toxine als Agonisten and den Acetylcholinrezeptoren der postsynaptischen Zelle wirken

• —> Folge: Rezeptoren werden zu stark bzw zu lange aktiviert

  • Folge: siehe Slide

• entseht wenn:

  • 1. Toxine wie Atropin als Antagonisten an Acetylcholinrezeptoren wirken —> binden aber nicht aktivieren

• Folgen: normale Wirmung von Ach wird in Organen oder Geweben verhindert

Toxine aus Natur spannend, weil

1. potentesten Giftstoffe darstellen —> tödlich für Menschen

2. wichtig für pharmakologische oder zellbiologische Froschung

3. bei Diagnose und Therapie für Krankheiten eingesetzt wird oder Ausgangsstruktur für neue Pharmaka

• Aktiv giftige Tiere:

  • Injektionsmechanismus (Stachel, Zahn..)

  • Schlangen, Insekten, Spinnen

• Passiv giftige Tiere:

  • Amphibien

  • Giftstoff kommt als Sekret aus Hautdrüsen an die Oberfläche

  • besonders pharmakologisch interessant

• Gift von Tieren = Gift Coktail

• Toxin= chemisch definierte einheitliche Substanz , welche definierte Wirkung am Zielstruktur hat

• bei passiv giftigen Tieren

• STX: bei Muscheln, von Bakterien produziert von Dinoflagellaten

• TTX: zahlreichen Tieren, die roh gegessen werden, von Bakterien produziert, die in den Fischen symbiotisch leben

= Neurotoxine

• blockieren selektiv spannungsabhängige Na Kanäle—> kein Aktionspotential möglich —> Blockade der Erregungsleitung an neuromuskulären Endplatte plus Paralyse der Muskulatur

• Symptome

  • Prickeln, Parästhesien im Mundbereich

  • Extremitäten, Sprach und Sehstörung

  • Paralyse: Muskelschmerzen, Krämpfe, Muskelschwäche, Lähmung der Atemmuskulatur (Tod)

  • LD gering

• Therapie:

  • Verhinderung der Giftresorption durch Aktivkohle, intensivmedizinische Überwachung und symptomatische Bewachung

  • KEINE spezifischen Antidote

• werden in neuropharmakologischer Forschung benutzt

• verschiedene Familien, Alpha, dieses runde mit haken, w, u und k

• Jagdgift der Kegelschnecke

• starre Muskellähmung Fische —> komplette Paralyse der Skelettmuskulatur

• Wirkungsmechanismus:

  • Neurotoxine: auf Reizübertragung an der neuromuskulären Endplatte—> Muskellähmung

  • Toxin bindet selektiv an bestimmte Struktur im Bereich der Endplatte

  • runde mit Haken: neuronale Na Kanäle: hemmt Inaktivierung—> erhöht Einstrom von Na in Zelle

  • w. neuronale Ca Kanäle: hemmt Öffnung der Kanäle, kein EInstrom von Ca in Zelle

  • k: neuronale K Kanäle: hemmt Öffnung —> Kein Ausstrom von K Ionen aus der Zelle

  • alpha: nikotinische Ach Rezeptoren in neuromuskulären Endplatte: hemmt Öffnung Ionenkanal und verhindert Ioneneinstrom in muskelzelle

  • u: muskuläre Na Kanäle: hemmt Öffnung und verhindert Na EInstrom in Muskelzelle

• Sprech und Sehstörung und Parästhesien

• nach 1-5 h Atemlähmung—>Tod

Therapie:

• kein Antidot

• Notarzt

• symptomatische, intensivmedizinische Überwachung

• neuropharmakologische Forschung

• w Conotoxin: Diagnose des Lambert-Eaton-Syndrom

• Vorlage für Ziconotid, wirkt als Antagonist N Typ Ca Kanäle

• vermindert Ca EInstrom in Neuronen (Rückenmark), kein AP, keine Neurotransmitter frei—> keine Schmerzweiterleitung

• aktiv giftige Tiere

• 5 allgemeine Symptomkomplexe Mensch:

  1. Neurotoxizität (durch Neurotoxine verursacht)

  2. Myotoxizität (durch Phospholipase A2): massive Freisetzung von Myoglopin. gelangt in Niere—> Urin Myoglobin in Tubuli—> tubuläre Nekrose und Nierenversagen

  3. Störung Hämostase: unstillbare Blutungen

     • Fibrinogen wird anders gespalten, wird anders abgebaut—> Verbruachskoagulopathie

  4. Hämorrhagien, Nekrosen, Ödeme

  5. Herz-Kreislaugbeschwerden

• alpha Bungorotoxin:

  • peptide aus 74 Aminosäuren

• beta Bungorotoxin

  • Peptide, die mit Phospholipasen A2 kovalent gebunden sind

• Wirkungsmechansimus:

  • Alpha Bungorotoxin

    • blockiert nikotinische Ach-Rezeptoren (irreversibel) auf post.Muskelzellen der neuromuskulären Endplatte: neuromuskuläre Blockade, Paralyse der Skelettmuskulatur

  • Beta Bungorotoxin

    • Phospholipasen A2 verhindert die Ach Freisetzung aus prä.Neuronen der neuromuskulären Endplatte: neuromuskuläre Blockade, Paralyse der Skelettmuskulatur

• Symptome:

  • Augenmuskulatur Lähmung, starrer Blick, Gesichtsmuskulatur, Sprachstörung etc LD: 1mg

• Therapie:

  • Antitoxin: ja!

  • Intensivmedizinische Überwachung und symptomaticshe Therapie

• neuopharmakologische Forschung

• gehören nach chemischer Beschaffenheit zu Alkaloiden, Glykosiden oder Proteinen

• extrazelluläre Wirkung:

  • toxine interagieren mit Strukturen auf Zelloberfläche, zB Rezeptoren für Neurotransmitter oder Ionenkanäle

• Intrazelluläre Wirkung

  • vergleichbar AB Toxine, werden ins Zytosol aufgenommen, einige haben Enzymaktiviät

• Atropin:

  • = Racemat aus S und R Hyoscyamin

  • kompetitiver Antagonist zu Ach an muscarinischen Rezeptoren

  • Symptome: anticholinerges Syndrom

    • rote heisse trockene Haut, Mundtrockenheit, Mydriasis, psychosomatische Störung

  • Therapie:

    • Primäre Giftelimination: Aktivkohle, evtl. Magenspülung

    • Krämpfe, Erregtheit: Benzodiazepine

    • Antifot: Physostigmin—> kann S Hysocyamin verdrängen & Hemmung cholinesterase: Erhöhung Ach Konz.

  • wurde als kosmetisches Mittel verwendet

  • Aufnahme Physostigmin—> cholinerges Syndrom

  • Antidot für Cholinesterase Hemmstoffe= Atropin

• Indolalkaloid

• = Antagonist am Glycinrezeptor

• Symptome: Krampfgift

  • Steifheit der Gesichts und Nackenmuskulatur, Tod durch Atemlähmung, LD: 100-300 mg

• Therapie: primäre Giftelimination durch Aktivkohle, evtl Magenspülung, maschinelle Beatmung

• Wirkung:

  • Agonist am nicotinischen Acetylcholinrezeptor (ZNS und PNS)

• Symptome: leichte vergiftung:

  • Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Tumor, Diarrhoe

  • schwere Vergiftung:

    • cholinerges Syndrom: Erregtheit und zentrale Krämpfe, Herzstillstand und Atemlähmung

• Therapie:

  • primäre Giftelimination durch Aktivkohle, evtl. Benzodiazepine

• Wirkung:

  • Antagonist Na+ Kanäle—> werden länger offengehalten—> verstärkter Einstrom in Zelle —> gesteigerte Erregbarkeit und später Lähmung

• Symptome: Empfindungsstörung, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schmerzen, Herzrythmusstörung, Atemnot und Kammerflimmern

• Therapie: primäre Giftelimination Aktivkohle, systemische Therapie

• vergleichbarer Wirkme. wie Batrachotoxin und INsektizide chlorierte Kohlenwasserstoff

• toxine wirken an extrazelluläre Domäne und hemmen Na/K ATPase—> Hemmung Ionentransport über die Zellmembran

• Symptome:

  • Cardiotoxiche Wirkung: Bradkardie, Corhofflimmern, AV Überleitungsstörung

  • gastrointestinale Störung

  • neurotoxische Wirkung

• Aktivkohle oder Anionenaustauscher, Magenspülung, Atropin als Antidot , Spezifisch neutralisierender Digitalis Antikörper aus Schafen

• Struktur: AB Toxin, 2 Ketten pber Disulfidbrpcke verbunden

  • A Kette= Enzymaktivität

  • B Kette= Bindung an Zellrezeptoren und Transport A Kette in Zytosol

• Wirkung:

  • A Kette: hat N-Glucosidaseaktivität —> Hemmung Proteinbiosynthese plus Nekrose in Zellen von Zellen im Gastrointestinaltrakt, Leber, Niere und Milz

• Symptome: Lesionen in organen, Mangekl an Gerinnungsfaktore, starke Blutungen

• Therapie:

  • symptomatische Therapie, Aktivkohle, evtl Magenspülung

• bindet mit hoher Affinität an beta Untereinheit des Tubulins—> verhindert Polymersiation von Tubulin zu Mikrotubuli —> Prozesse gehemmt, wie zB Migration

  • = Mitose hemmstoff, Zellen können keinen Spindelapparat ausbilden

• Symptome: gastrointestinale Symptome, Mitose Hemmer: Mangel an Blutzellen, Herz und Leber Probleme

• Therapie: Aktivkohle, Magenspülung, intensivmedizinische symptomatische Therapie

• = Alkaloid

• bindet mit hoher Affinität an beta Untereinheit von Tubulin —> Polymersiation von Tubulin zu unphysiologischen Mikrotublinstrukturen gefördert & Depolymersiation von Tubulin gehemmt

  • keinen Spindelapparat —> Mitose Hemmstoff, keine Zellteilung

• Symptome: Mundtrockenheit, Schwindel, Diarrhoe, Arrythmies, Kreislufversagen, Tod

• Therapie: Aktivkohle, Magenspülung, intensivmedizinische symptomatische Therapie

• —> Hemmung der plasmatischen Gerinnung

• Wirkmechanismus

  • Hemmung der K bhängigen posttranslationalen Modifikation bestimmter Gerinnungsfaktoren ind er Leber—> Mangel an funktionellen Gerinnungsfaktoren im Blut

• Symptome: erhöhte Blutungsneigung, unstillbare Blutung

• Therapie:

  • Vitamin K1 als Antidot, Substitution von Gerinnungsfaktoren

• 
  

• Amatoxine: (Alpha Amanitin)

  • Hemmung der RNA Polymerase—> Hemmung Proteinbiosynthese

  • betroffen sind: Zellen des Darms, Leber und Niere

  • Hepatozyten besonders, weil enterohepatischer Kreislauf

• Knollenblätterpilzvergiftung 3 Phasen:

  1. Gastrointestinale Phase: Durchfälle, Übelkeit, abdominale Schmerzen

  2. Symptomlose 2. Latenzzeit: abklingen Phase 1, aber Zerstörung Leber und Niere

  3. Hepatorenale Phase: Blutungen durch Mangel an gerinnungsfaktoren, Ikterus, Leberkoma, Oligurie, Anurie

• Therapie:

  • repetitive Kohlegabe, ggf. Magenspülung

  • Silibinin = Antidot, hemmt Aufnahme von Amanitin in die Hepatozyten

• Knollenblätterpilze Gift: Phallotoxine

• Mycotoxin= kontaminieren Nahrungsmittel

  • Aflatoxin B1 aus Schimmelpilz Aspergillus flavus

  • Ochratoxin A aus Aspergillus und Penicillium

• —> Kanzerogen, bilden in der Leber DNA-Addukte und wirken genotoxisch

• Fusarientoxine: Getreide und Mais

  • Trichothecene

    • hemmen Proteinbiosynthese, Zerstören Gastrointestinal, Schädigung Haut, NS, blutbildendes System & Immunsystem

    • Zearaleon:

      • starke östrogene Wirkung

    • Fumonisine

• Mutterkorn Alkaloide (Ergotamine)

  • befällt Roggenmehl: bildet Sklerotien aus —> Toxine gelangen beim Mahlen ins Mehl

    • bewirken Vasokonstriktion , Akren werden nicht ausreichend durchblutet & nekrotisch

    • Symptome: Brennen der Haut, Schwarzfärbung der Haut, Absterben Gliedmaßen

  • Ergotamine = Lysergsäurederivate

    • Agonisten bzw Antagonisten auf Dopamin-, Serotonin- und Adrenorezeptoren wirken

• = toxische Isoxazole

• Roter Fliegenpilz und Pantherpilz

• Muscimol: Agonist an GABA Rezeptoren (y-Aminobuttersöure)

• Symptome

  • 30-90min Alkoholrausch: Schwindel, Übelkeit etc

  • Sedierung und Halluzinationen

  • LD hoch, wenig tote

• Therapie

  • Aktivkohle oder Magenspülung

  • starke anticholinerge Symptome: Physostigmin als Antidot —> hemmung cholinesterase

• Risspilze

• strukturelles Acetylcholin Analogon —> wirkt als Agonist an muscarinischen Acetylcholinrezeptoren

  • keine Aktivierung durch Cholinesterase —> anhaltende Aktivierung der Rezeptoren

• Symptome: cholinerges Syndrom “alles fließt”

• Therapie: Antidot=Atropin

= Indolalkaloide aus Gruppe: Tryptamine

• nach Aufnahme von “magic mushrooms”

• Wirkungsmechanismus: ähnlich zu Mutterkornalkaloiden, LSD, Serotonin

  • Agonist der 5-HT-Rezeptoren

  • Einnahme von MAO- Inhibitoren hemmt Abbau und verstärkt Wirkung

• Endotoxine: Lipolysaccharide (Zellwand Gr-)

  • bei Lyse von Bakterien freigesetzt

• Exotoxine: Proteine, die von Bakterien ausgeschieden werden, Wirkung unabhängig von Anwesenheit der produzierenden Bakterien

  • nach Wirkmechansimus:

    • UNterteilung in Porenbildene Toxine und intrazellulär wirkende Toxine

• lagern sich in Zytoplasmamembranen von Zellen ein plus Bildung von Poren —> Austreten von Ionen, Wasser, niedermolekulare Verbindungen —> Lyse der Zellen

• lagern sich als wasserlösliche Monomere in Zellmembran ein —> oligomerisierung—> Membraninsertion durch lipophile Bereiche des Oligomers

  • große&kleine Porenbildner: abhängig von Anzahl Toxinmonomere pr Pore, Durchmesser

  
  

• Aufnahme ins Zytosol ihrer Zielzelle —> Enzymaktivität spezifisch

• A Untereinheit: enzymatische Aktive Domäne

• B Untereinheit: Bindung des Toxins an Rezepter der Oberfläche plus vermittelt Aufnahme der A unterineheit ins Zytosol

• T Transport Untereinheit haben manche

• Vesikel, Endocytose

• clostridiale Neurotoxine, Choleratoxin, Diphterietoxin etc

• intrazellulären wirksamen Toxine: Enzymwirkung

  • bedeutendsten: Proteasen und ADP-Ribosyltransferasen

• wichtige Merkmale

  • sie wirken in Abwesenheit der produzierenden Bakterien

  • sie wirken intrazellulär

  • sie besitzen Enzymaktivität

  • sie sind sehr substratspezifisch

  • sie sind extrem wirksam

• wenige A moleküle reichen im Zytosol aus —> Schädigung

• Struktur:

  • Protein von 150kDa: Zn2+ abhängige Endoproteaseaktivität in A Domäne besitzt

• Clostridium Tetani

• A Domäne spaltet Synaptobrevin, Fusion NT Vesikel wird verhindert, Zielzellen: inhibitorische Renshaw Zellen im Rückenmark

• Therapie:

  • Wundsanierung, maschinelle Beatmung

  • spezifisches Immunoglobulin gegen TeNT zur passiven Immunisierung zur Verfügung

  • Impfung mit inaktiviertem Toxin (Toxoid, Tetanol) ab 1.LJ

• Struktur gleich wie bei TeNT

• Clostridium botulinum

• A Domäne hydrolisiert Adapterproteine —> verantwortlich für Fusion von NT Vesikeln

• 7 verschiedene bekannt : (BoNT A,b,c,d,e,f,g) —> unterschiedliche Substratspezifität

• BoNT B,D,F,G: spalten Synaptobrevin

• BoNT A und E: spalten SNAP-25

• BoNT C: Syntaxin

• Symptomatik entgegengesetzt zu Tetanus

  • BoNTs wirken direkt in den Neuronen der neuromuskulären Endplatte und hemmen dort die Freisetzung von Ach

  • schlaffe Muskellähmung, Sorachstörung, Mundtrockenheit …

• Therapie:

  • symptomatisch, lebenserhaltende Maßnahmen

  • Toxin wird abgebaut, neue Adapterproteine synthestisiert

  • polyvalentes Antiserum zur passiven immunisierung

  • KEIN Impfstoff

• kovalente Pbertragung von ADP Riboserest—> Mono-ADp-Ribosyltransferasen

  • Modifikation —> Konformationsänderung der Substratproteine

  • Choleratoxin, Pertussistoxin, Diphterietoxin

• Übertragung ADP- Riboserest auf Gs Untereinheit —> GTPase Aktivität abgeschaltet

• gesteigerte Sekretion von Cl Ionen

• Durchfall sehr staark wässrig

• ADP ribolysiert Gi Untereinheit —> kann nicht durch Rezeptoren aktiviert werden —> Adenylcyclase bleibt aktiviert —> Anstieg cAMP KOnz.

• Besiedlung des Respirationstrakts

• ribosyliert und inaktiviert Elongationsfaktor 2 —> keine proteinbiosynthese

• C2 Toxin von Clostridium bitulinum ADP ribosyliert Aktin—> Depolymerisation von Aktinfilamenten —> Zerstörung Zytoskelett