Pestizide und Metalle

• Schtz von Pflanzen, Tieren oder Menschen, Nahrungsmitteln, Vorräten

• Bekömpfung von Insekten

• Medizin: Lokale Behandlung von Parasitosen durch Ektoparasiten

• Aufnahme pber Atemweg (Atemgifte), Magen-Darm-Trakt (Fraßgifte) oder berührung (Kontaktgifte)

• Wirken als Nervengift auf das NS der Insekten ein

• Wirkstärke

  • Carbamat:

    • Insekten: 2,8 mg/kg KG

    • Nager: 45 mg/kg KG

    • Selektionsfaktor: 16

  • Organophosphat:

    • Insekten: 2,0 mg/kg KG

    • Nager: 67 mg/kg KG

    • Selektionsfaktor: 33

• LD50

• leicht hydrolisierbar und enzymatisch sowie abiotisch abbaubar —> keine Kumulation

• teilweise lipophile Substanzen —> gute Resorption

• hohe akute Toxizität —> geringe Aufwandsmenge

• große Variabilität der Verbindungen —> geringe Gefahr der Resistenzbildung

• Hemmugn der Ach —> Dauererregung, Tod, Organophosphat: irreversibel, Carbamate: reversibel

• Berührungs, fraß und atemgift gegen Insekten

• hohe akute toxizitöt gegen Menschen und Tiere

  • cholinerges Syndrom

• führte zu Sarin (chemischer Kampfstoff)

• Ester und Amide von Phosphor-, Phosphin, und Phosphonsäuren

  • Parathion (Ester) —> Paraxon = aktiver Metabolit von Parathion

  • Malathion (Phosphorsäure) —> Malaoxon

• inhalativ, preoral—> Fulminat (blitzartig auftretend)

• dermal—> schleichend

• Symptome: (abhängig vom Ausmaß der Enzymhemmung)

  • vegetatives NS—> cholinerges Syndrom

  • Muskulatur —> Muskelsteifheit (Nacken, gesicht), Zuckungen, Lähmungen

  • Zentrales NS—> Ruhelosigkeit, Angst, Schwindel, Tremor, Sprechstörung

• Therapie:

  • Aktivkohle

  • Atropin (Antagonist am M Ach Rezeptor)

  • Cholinesterase Reaktivatoren (Pralidoxim, Obidoxim) —> immer NACH Atropin

• Salze und Ester der Carbaminsäure

• Carbofuran, Popoxur, Carbaryl

• Insektizide, Fungizide, Nematizide

• Vergiftungssymptome wie bei Organophosphat —> schnellere Rückbildung der Symptome, weniger Todesfälle

• Therapie

  • Atropin (hohe Dosen), aber KEIN Oxime

• Insekten mg/kg KG: 2,6

• Nager mg/kg KG: 230

• Selektionsfaktor 91

• LD50

• fettlöslich, minimal H2o löslich

• hohe Beständigkeit gegen physikalische und chemische Einflüsse

• Aufnahme: enteral, Haut (geringer)

• Starke Anreicherung im Fettgewebe

• Kontaktwirkung: narkotisch, hautreizend

• Neurotoxisch auf Warmblüter

• Vergiftungserscheinungen: Überregbarkeit, Lähmungen

• Einteilung

  • Chlorierte Cyclodiene (Aldrin, Dieldrin, Endosulfan)

  • Cyclohexane (Lindan)

  • Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT)

• früher: Kopf und Filzläuse, heute krebserregend

• Anatgonist am GABA Rezeptor

  • GABA Rez.= Öffnung wenn Cl bindet—> wichtigster inhibitorischer Rezeptor im ZNS

• Symptome:

  • Krampfanfälle, Lähmungen, Schödigungen des PNS und ZNS

• Antidot:

  • Benzodiazepine wie Diazepam (GABA Agonist)

• gute Wirksamekeit gegen Insekten

• geringe Toxizität für Säugetiere

• einfaches, günstiges Herstellungsverfahren

• bedeutsam gegen Malariaerreger

• Wirkmechanismus:

  • Depolarisation unterchwelliger Stimuli—> erhöhte Muskelkontraktion (Tremor)—> Verbrauch von NT—> keine Reizweiterleitung (Lähmung und Tod des Insekts)

  • verstärkte Freisetzung von NT—> kleinen postsynpatischen Potentialen an den motorischen Endplatten (Pbergang Neuron—>Muskelzelle)

  • Wirkort:

    • sensorische und motorische Nervenfasern, motorischer Cortex

• Akute neurotoxische Wirkung

  • Niedrige Dosis: Zungentaubheut, Parästhesien (Sensibilitätsstörung der Nerven), Schwindel, Kopfschmerzen, Zuckungen

  • Hohe Dosis: Krämpfe, Spastische Lähmungen

• geringe akute Toxizität, LD50 bei ratten: 250-300 mg/kg KG

• Chronische Toxizität:

  • sehr hohe Dosen: Lebervergößerung, Nekrosen und Tumore

  • bei Synthese entstehen DDT-Isomere: östrogene Effekte (endokrine Disruptoren)

  • krebserregend

• Problem

  • hohe Beständigkeit—> starke Biomagnifikation —> Anreicherung in der Nahrungskette

  • bsp: verdünnte Eierschalen bei Greifvögel—> Zerbrechen der Eier bei Brut—> Rückgang der Vogelbestände

• Insekten: mg/kg KG: 2,0

• Nager: mg/kg KG: 912

• Selektionsfaktor: 456

• Nicotin-Rezeptor-Agonisten

• Aktivierung von nikotinischen Acetylcholinrezeptore (ähnliche Wirkung von Ach)

• kein Abbau durch Cholinesterase—> Dauerstimulierung—> Krämpfe und Tod der Insekten

• Spezifität durch höhere Affinität zu Insekten als zu Wirbeltier-Rezeptore

• EU verbot, toxisch für Honigbienen

• Schädlich für Entwicklung des Nevernsystems bei Säuglingen/Kleinkindern

  • Acetamiprid und Imidacloprid

• Insekten: mg/kg KG: 0,45

• Nager: mg/kg KG: 2000

• Selektionsfaktor 4500

• “Insektenpulver”

• wenig toxisch für Menschen aber toxisch für Insekten

• Kontakt und Fraßgift

• Wirkt als Nervengift—> identisch zu DDT

• verzögert Schließung der NA Kanäle in Nervenzellen

• natürlich ist es licht instabil

• Wirkstoff im Insekten oft durch enzymatische Oxidation entgiftet

  • Zusatz von Antioxidantien: Piperonylbutoxid (Synergist) —> Hemmt Entgiftung durch Cytochrom P450—> insektizide Wirkung von Pyrethrum 30 fach verstärkt (synergistische Wirkung)

= Nachbau von Pyrethrum

• einige sind photostabil

• Typ I Pyrethroide zB Permethrin (ohne Cyano Gruppe)

• Typ II Pyrethroide zB Cypermethrin (mit Cyano Gruppe)

• Anwendung in der Medizin:

  • Wirkstoffe in Präparaten gegen Läuse, Krätze, Malariabekämpfung

• Anwendung in Tiermedizin

  • abwehr von Ektoparasiten bei haustieren

• nach oraler Aufnahme

  • nach 10-60 Min. Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall

  • stark: Bewusstseinsstörung und Krämpfe —> bleibende Nervenschäden möglich

• Hautkontakt:

  • lokale Parästhesien —> Reizung der sensiblen Nervenenden in der Haut —> Kribbeln Jucken

• Verwendung in der Medizin —> Antimyotika

• Substanzen mit geringer Toxizität für Menschen außer Hau und Schleimhautreizungen

• Wirkstoffgruppen: Morpholine Azolem Carboxamide, Strobulin A, Benzimidazole-Carbamate (Carbendazim)

• NAturstoff aus pilzgattung Strobilurus

• geringe Toxizität für Menschen und Säugetiere —> hohe Dosis: toxisch für Fische, Krebse, Algen

• Hemmung der Zellatmung in Mitochondrien—> Unterbrechung des Elektronentransports am Komplex III

• breites Wirkungsspektrum

• Aufnahem in pflanzen pber Wurzel und Blätter —> verteilung in Pflanze—> systemische Fungizide

• Benomyl kann in pflanze zu Carbendazim umgewandelt werden

• in germany verboten

• Wirkung:

  • Bindung an Tubulin—> Hemmung der Mikrotubuli Polymersiation—> Hemmung Mitosespindel Ausbau und Stofftransport und Proteinbiosynthese (Zelltod)

• Zinkphosphid: Fraßgift —> bildet bei kontakt mit Magensäure gifitges Phosphin (Phosphorwasserstoff), Kontakt mit Luftfeuchtigkeit—> Erzeugung giftiger Gase

• Fluoressigsäurederivate: Hemmung des Krebszyklus-Enzyms Aconitase, Vertreter: Natriumfluroacetat, Fluroacetamid

• Antikoagulantien: Chemische Blutgerinnungshemmer —> am häufigsten verwendete Rodentizide

• derivate des 4-Hydroxycumarins

• Rodentizide 1.Generation

  • Warfarin, Chlorphacinon und Coumatetralyl

• Rodentizide 2. Generation: für Profis

  • Bromadiolon, Difenacoum, Brodifacoum

• geringe Toxizität für Mensch, weil Fraßköder

• Vitamin k Antagonist

• hemmung der Neurosynthese von Vitamin K abhängigen Gerinnungsfaktoren in Leber

• HWZ von Gerinnungsfaktoren etwa 6 - 60h

• auftreten von inneren Blutungen nach 1-3 Tagen

• Schleimhaut Blutungen (Atemwege, Magen Darm Trakt), Blutungen in Gelenken und im Gehirn—> Abklingen der Symptome nach 4-5 Tagen

• Brodifacoum (langsamer Wirkstoff)—> Blutungen wochen bis Monate

• Therapie:

  • Aktivkohle (innerhalb von 3h)

  • Habe von Vitamin K (Antidot)

  • Substitution von K abhängigen Gerinnungsfaktoren

• Unkrautbekämpfungsmittel

• 1942: Dichlorphenoxyessigsäure (Agent Orange, 1. )

• 1945:

• Chemisches Entlaubungsmittel

• 1965: Einsatz durch die USa im Vietnamkrieg, um Tarnung der Vietcong im dichten Dschungel zu erschweren

• Bestandteile von Agent Orange

  • Dichlorphenoxyessigsäure

  • Trichlorphenoxyessigsäure

  • Tetrachloridbenzodioxin

    • fetotoxisch (teratogen) = Schädigung Entwicklung, Struktur, Wachstum etc eines Fetus, Fehlbildungen hervorrufen

    • Sehr persistent in der Umwelt

    • Kanzerogen

• Byridinium Verbindungen

• Wirkungsmechanismus: Hemmung der Photosynthese

  • Schädigung von Chloroplasten- und Zellmembranen—> Wasserverlust—> Asutrocknung der Pflanze

• Vergiftung beim Menschen:

  • hohe akute Toxizität: Unfälle, Suizide

  • LD. 60-70 mg/kg KG

• Aufnahme über Haut —> schmerzfreie Blasen—> Verätzung am Auge

• Orale Aufnahme: 3 Phasen

  • 1. nach h: Gastritis mit Ulcusbildung und Enteritis (spontanes Erbrechen)

  • 2. Leber und Nierenschäden

  • 3. nach 10 d: Bronchiolitis obliterans: Bronchiolen und Alveolen Blockade fibröses Gewebe

• kein spezifisches Antidot—> Therapie: Aktivkohle und Magenspülung

• aus Gruppe der Phosphonate

• unselektive Wirkung gegen Pflanzen

• geringe Lebensdauer und Toxizität gegenpber Tieren im vergleich zu anderen Herbiziden

• Wrkungsweise:

  • Blockade der 5- Enolpyruvyshikimat 3Phosphat Synthese (EPSPS), kommt in mensch und Tier nciht vor —> Aminosäuren können nicht produziert werden

• orale Verabreichung: 20% aus Magen Darm absorbiert—> nahezu vollständige Ausscheidung nach 7 Tagen

• einmal Dosis: geringe akute Toxizität

• wiederholte Dosis plus höher: Wirkungen auf Leber und Blinddarm & Schleimhaut reizende Effekte im Magen Darm Trakt

• 2015: krebserzeugend für den Menschen, 2017: Entwarnung, 2021: Verbot des Einsatzes ab 2024

• unterchiedliche, häufige organspezifische Wirkungen

• lokale pathophysiologisce Wirkungen (zB Haut)

• Mögliche Ablagerung in Geweben und Freisetzung aus Depots des Körpers (zB Blei aus Knochen)

• Verdrängung essentieller Metalle aus Proteinbindungen

• Kanerzogenitäti:

  • Bindung an funktionelle Gruppen von Proteinen —> Inaktivierung von DNA Reperaturmeschanismen (OH, SH,NH2,COOH)

  • Bindung an Nukleinsäuren —> Mutationenund DNA Strangbrüche möglich —> oft abhängig von der Oxidationsstufe

  • Interferenz mit zellulären Signalkaskaden—> gesteigerte Zellproliferation

• von früher nach heute….

  • Gefäße und Rohrsysteme

  • Plomben (Verschließen von Weinamphoren)

  • Zusatz un Genussmitteln

  • Medizin (Durchfälle, Schwangerschaftsabbruch)

  • “Antiklopfmittel”

  • Farben und pigmente

  • Glasuren

  • Chemische Industrie (PVS Stabilisatoren)

  • Geschosse und Projektile für Feuerwaffen

  • Bleiakkumulatoren (Autobatterie)

• Im Körper: Pb2+ verhält sich wie Ca2+

• Resorption:

  • GIT: Erwachsene 10% und Kinder 50%

  • Lunge: 80% (Dampf und Aerosole)

• Verteilung:

  • 1. Phase: Blut (90% in den Erythrozyten, wenig akute Vergiftungen)

  • 2. Phase: Niere und Leber

  • 3. Phase: Knochen (95% Lagerung. Parathormon—> Pb Freisetzung aus den Knochen, Fieber und Stress—> Freisetzung aus den Knochen)

  • Tetraethylblei (Teil von Blei) geht schnell in ZNS

• Elimination:

  • Niere: 75%

  • Galle: 15%

  • Haare, Schweiss, Nägel: 10%

• Hauptangriffsorte im menschlichen Körper:

  • Hämatopoetisches (blutbildenes) System

  • Magen-Darm-Trakt

  • ZNS und peripheres NS

  • Niere

  • Haut und Schleimhäute

• nur bei extrem hohen Dosen und sehr selten:

  • Übelkeit, Erbrechen, Kolike, Obstipation

  • Schödigung der Leber und Niere

• Akute Bleienzephalopathie (häufig bei Kindern)

  • Desorientiertheit, Erbrechen, Schlaflosigkeit, Ataxie

  • Kyperkinese, Apathie, Aggressivität

  • Tod (80-300 ug Pb/100ml)

Slide 53 und 54 WICHTIG

• Hg: (hoher Dampfdruck—> Vedunstunf bei Zimmertemperatur)

• Hg+/Hg2+

  • Hg2Cl2 (Kalomel)—> Heroische Medizin: gegen ENtzündungen in nase und Rachen, Abführmittel, Anregung Gallenfunktion, gegen Brechdurchfall, bei Wassersucht, Milz-Leber und Lungenleiden , Windpocken, Hornhautflecken

  • HgCl2 (Sublimat)—> früher: fungizide Wirkung: Desinfektionsmittel bei Wunden, Leichenkonservierung

• Organische Hg-Verbindungen

  • Phenylquecksilveracetat (Antiseptikum), Katalysator (Industrie), Saatbeizmittel

1. elementerer Quecksilber Dampf wird photochemisch zu anorganischem Quecksilber oxidiert und mit Wolen weitergetragen

2. Regen—> anorganisches Quecksilber in Ozean—> sedementiert am Ozeanboden

   1. Mikoorgansimen wandeln anorganisches Quecksilber durch Biomethylierung in organisches Quecksilber um

3. Meeresplankton nimmt organisches Quecksilber auf, Nahrung für kleinere Fische, etc

4. Angeln von Fischen—> Menschlicher Körper

• Thunfisch 1mg Hg7kg

Slide 58

• große Affinität von Hg2+ zu freien Thiolgruppen (cys) —> Enzymhemmung

• Initialsymptome (unterschiedlich)

  • Verschlucken von Sublimat (starke Verätzung—> Erstickung)

  • Einatmen von Hg-Dampf —> Übelkeit, Erbrechen, Kolike, Lungenschädigung

• Akute LD 10-42 mg/kg KG

.. auch bei akuter Vergiftung mit organischen Hg-Verbindungen

• ZNS Symptome:

  • Psychische Störung: Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Angst, Konzentrationsstörung, Soraach-Hör und Sehstörung

  • Feinschlagiger Intentionstremor—> chronische massenvergiftung: Minamata-Krankheit

• braune Verfärbung der vorderen Linsenkapsel—> irreversibel

• Magen Darm und Nierenschäden nur gerin ausgeprägt

• seltenes Element —> kommt als Cadmium-haltiges Element vor

• ausschließlich als Cd2+ vor—> keine organischen Verbingungen

• Tabakrauch enthalten

• Verunreinigung in phosphat haltigen Düngern

• Bitterschokolade belastet

• Verschiedene Legierungen

• Nukleartechnik

• Produktion von Halbleitern

• Resorption:

  • geringe Aufnahme aus dem Gl Trakt (<10%). deutlich besser pber Lunge (bis 30%)

• Verteilung

  • Akkumulation vor allem in Leber und Niere, Bindung an Metallthionein (besteht zu 30% aus Cystein)

• Exkretion:

  • langsame Ausscheidung wegen starker Proteinbindung: lange HWZ: 10-30 Jahre

• Akute Vergiftung:

  • lokale Reizung und Brechdurchfälle nach oraler Aufnahme

  • Lungenödeme nach inhalation von CdO

• Chronische Vergiftung

  • Entzündung der Schleimhäute in Nase und Rachen (Cadmiumschnupfen) irreversible Nierenschäden (Proteinurie), Schädigung der Keimzellen (Spermien), Knochendefekt (Knochenerweichung und Osteoporose)—> Itai-Itai Krankheit

• Tierversuch:

  • eindeutig kanzerogen: Lunge, Prostats

66-69 WICHTIG

1. Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen: Kreislauf, Atmung, Plasma Elektrolyte, Nierenfunktion

2. Verhütung weiterer Resoprtion: Magenspülung, Erbrechen (nicht bei Verätzung), Durchfall

3. Beschleunigung der Ausscheidung: Dialyse, Chelat bildende Stoffe

1. Ziele: Abfangen zirkulierender “gelöster” Metalle, Mobilisierung von metallen aus Bindestellen im Organismus furch höhere Affinität zum Chelatbildner, rasche Ausscheidung der Chelate mit Harm oder Galle

2. Gewünschte EIgeschaften: nicht toxisch, hohe Komplexbildungskonstante, hohe Spezifität, stabiler Komplex bei pH 7 und pH4, gute Löslichkeitseigenschaften, Harn und Gallengängikeit

3. Nachteile: essentielle Metalle können ausgeschieden werden, Ausfällen möglich (saurer Harn in den Nierentubuli), teilweise schon NW

• wichtigstes Antidot bei metallvergiftungen (Blei, Arsen, Kupfer, Kobalt…)

• Vergiftung mit met. anorga, und organischen Hg Verbindungen

• applzierbar p.o oder i.v

• Pharmakokinetik:

  • HWZ: 1h(iv), nur langsamer Abbau von intrazellulären metalldepots, metallchelate gut nierengängig, auch biometalle werden abgeführt

• Indikationen: Ob, Cd, HYpercalcämie

• Cave: Komplexsatbilität pH abhängig —> partielle Dissoziation von Metallen in Nierentubuli (saurer Harn)—> Nierenschödigung durch Pb, Fe, As und Hg—> Kontrolle der Nierenfunktion notwendig

• nicht ausführliche Aminosäure

• Oral verabreicht

• Metall-Chelate gut harngängig

• Indikation: 1. Wahl bei Cu Vergiftungen, Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit)

• Einsatz bei pharmakologischen Therapien bei Eisenvergiftung

• natürlicher roter Farbstoff aus der bakterienart Streptomyces

• Preorale oder parenterale Applikation

• UAW: Erythem, Fieber, Myalgie, Juckreiz, likale Ödeme

• LAngzeittherapie: Untersuchung auf Innenphrschwerhörigkeit, Linsentrübung und Nierenschäden