interstitielle Nephritis, angeborene Störungen, Systemkrankheiten

• interstitielle Nierenerkrankungen

• Angeborene Störungen

• Nierenerkrankungen bei Systemkrankheiten

• Medikamente, zB Analgetikanephropathie

• Infektionen

• Hantavirusinfektion

• Sarkoidose

• Zystennieren

• autosomal dominante polyzystische Nephropathie = ADPKD Nephronophthise

• Medullär zystische Nierenerkrankung

• Alport-Syndrom + Syndrom der dünnen Basalmembranen

• Störungen von Ionentransportsystemen (z.B. Bartter-Syndrom)

• Thrombotische Mikroangiopathie

• Paraneoplastisch bei Tumorerkrankungen

• Lebererkrankungen (Hepatitis, Hepatorenales Syndrom)

• Histo: akute interstitielle Nephritis bei NSAR (viele Leukos, Nierenfunktion 20-30%), Tubulitis

• Epidemiologie:

  • Hypersensitivitätareaktion auf ein Medikament oder auf ein infektiöses Agens mit Einwanderung von mononukleäre Zellen in Tubulointerstitium

  • Selten durch direkten bakteriellen Befall

  • 2-18% Ursachen von ANV

  • Zunehmende Inzidenz

• Ursachen (70-75% Medis) -> 5% Infekte, 10-20% Autoimmun-KH

  • grundsätzlich alle

  • 14% PPI, 11% NSAR, 8% ß-Lactam, 8% Chinolone. allopurinol, Interferon, Aciclovir, Rifampicin, H2-Blocker, Diuretika, Carbimazol, Antikonvulsiva

• Einteilung

  • nicht granulomatös

    • 71% Medikamente, 15% Infektionen (außer TBC), 8% idiopathisch

  • Granulomatös

    • 1% Sarkoidose

    • TBC

  • Abgrenzung von chronischer interstitiellen Nephritis: Reflux, Transplantat, Kristalle, toxische Medikation

• DD

  • Antiinfektiva:

    • Antibiotika, Vitustatika, Immunmodulatoren

  • Protonenpumpenblocker

  • Diuretika: Thiazide, Furosemid

  • NSAID: unspezifische COX-Hemmer, ASS, Ibuprofen, Indometacin, Naproxen, COX 2 Hemmer

  • Sonstige: Allopurinol, H2-Blocker, Phenytoin, Carbamazepin, Captopril

  • Fast alle Substanzen für Auslöser einer Allergenose der Niere bewerten

  • Unterschied: AIN = Dosisunabhängig, toxisches NV = Dosisabhängig

• Symptome

  • 10% klassische Trias: Hautrötung, Eosinophilie, Mikrohämaturie

  • DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) - zum Teil erst Wochen nach Medikamentenbeginn

• Klinik

  • ausführliche Anamnese + körperliche Untersuchung

  • Differentialblutbild - Eosinophilie

  • Freie Leichtketten im Serum - Myelom oder Lymphom

  • IgG4 in Biopsie und ggf. Serum - IgG4 Erkrankung 86% sensitiv bei >135 mg/dL

  • ANA, daDNA-AK, ENA-Screen - Lupus ersythematodes

  • ANCA, PR3 und MP0-AK - ANCA Vaskulitis

  • Urinsediment - Leukozyturie / Erythrozyturie / Zylinder

  • Urineiweißdifferenzierung - tubuläre Marker (alpha1-Mikroglobulin)

  • Ggf. Urinkultur - Ausschluss Infekt

  • Sono - geschwollene Niere, heller

  • RÖ-Thorax -Sarkoidose, TBC, ggf. CT Thorax und BAL

  • Nierenbiopsie - Histo Klärung DD

Therapie

• Steroide: Beginn I.v. 3 Tage, dann oral 1mg/kgKG für 14 Tage, dann Reduktion über 2 Monate

• Medikamentenumstellung

• primär = idiopathisch

• Sekundär

  • Nach Infektion

  • Mit anatomischer Veränderung: Chronische Harnobstruktio, Steinnieren,

    • Refluxnephropathie und Dysplasie

• mit Kristallablagerung: Hyperoxalurie, Urat-Nephropathie, Cystin-Nephropathie, Hyperkalzämische Nephropathie

• als Folge anderer Nierenerkrankungen, Nierentransplantatabstoßung, Glomerulonephritis

• Andere systemische Erkrankungen: diabetische Nephropathie, hypertensive Nephropathie, hypertensive Nephropathie, hereditäre Nephropathie, Myelomniere, Leichtkettem-Nephropthie

• Toxisch oder medikamentös: Analgetikanephropathie, Balkan-Nephropathie, „Chinese herbs nephropathy”, Blei/Cadmium-Nephropathie, Lithium-Nephropathie, Calcineurininhibitor, Zytostatika, Aminoglykosiden, Amphotericin B, Bestrahlung

Erreger

• Bakterien:

  • Brucella

  • Campylobacter jejuni

  • Corynebacterium diph.

  • E. coli

  • Legionella spp.

  • Leptospira spp.

  • Mycobakterium tuberc.

  • Salmonella spp.

  • Staphylokokken spp.

  • Streptokokken spp.

  • Yersinia pseudotub.

  • Systemisch = nicht aufsteigend = Clamydia spp., Mycoplasma und Rickettsia

• Virus

  • CMV

  • EBV

  • Hantavirus

  • Hepatitis B

  • HSV

  • HIV

  • Masern

  • Polyomavirus

• Parasiten:

  • Toxoplasmose, Leishmania Donovani

• Abgrenzung von Pyelonephritis = einschmelzender Herd

• Abgrenzung vom einseitiger Pyelonephritis = aufsteigend

• Prognostisch günstige Variante des hämorrhagischen Fiebers mit renalem Syndrom ( bds Nierenschmerz (nephrotrop) und -Versagen)

• Übertragung durch Einatmen von Staub der Rötelmaus (Clethrionomys glareolus), die als natürlicher Wirt des Puumala-Virus gilt.

• Wellenförmige Ausbrüche: 2010 in Deutschland > 1700 serologisch gesicherte Erkrankungsfälle (meldepflichtig).

• Inkubationszeit 2-5 Wochen

• Die NE wird in den Endemiegebieten Deutschlands ganz überwiegend durch den Puumala-, selten durch den Dobrava- oder Tula-Virustyp hervorgerufen.

• In Europa geringe Letalität von etwa 0,1% (anders als bei etwa 20 weiteren Genotypen mit hämorrhagischem Fieber...).

Pathologie

• Biopsie: charakteristisches Bandenmuster bei schwerem Verlauf

• Äußeres Mark: herdförmige interstitielle Nwphritis mit multifokalen Hämorrhagien, Endotheldefekte und Thrombozytenaggregate in peritubulären Kapillaren, Erythrozytenextravasate in Interstitium

• Rinde: diffuser reversibler proximaler Tubulusschaden und normale Glomeruli

• Pathogenese: erhöhte Permeabilität der Kapillargefäße

• Prognose: heilt folgenlos ab

• Nichteitrige interstitielle Nephritis

Klinik

• MRT: Flüssigkeigsansammlung perirenal bds = hell, Ödem

• Symptome

  • akuter Krankheitsbeginn mit Fieber

  • Rücken-, Abdominal- oder Kopfschmerhen, Myalgien

  • Akutes Nierenversagen, Oligurie oder Polyurie -> Dialyse

  • Hämaturie, große Proteinurie bis zu nephrotischem Syndrom

  • Thrombozytopenie

• Verbreitung und Wirtsreservoir einiger humanpathogener Hantaviren: Mäuse und Ratten

Manifestation

• Granulome in allen Organen -> Hypercalciämie über Vit. D hydroxylierung

• 5% ZNS

• 25% Auge: Uveitis, Kerotokonjunktivitis

• 25% Haut: Erythema nodosum, Knoten, Maculae, Plaques, Ulcera, Lupus perneo

• 20% Niere: AN , interstitielle Nephritis

• 5-70% Herz: v.a. Arrythmien

• 10% Skelett / Muskel: Polyarthritis, Periartnrikulitis, Myosits

• Exokrime Drüsen

• Leber, Pankreas, Milz, GIT

• Blut = Hypercalcämie

• Allgemein: Fieber, Fatigue (80%)

• Lunge: Hiliäre LAD, Infiltrate, Fibrose, Oberer respiratorischer Trakt

• Knochenmark

Sarkoidose und Granulomatöse interstitielle Nephritis

• chronisch mit wechselnder Aktivität, oft Steroid abhängig, nicht-verkäsende Granulome in vielen Organen (Lunge, LK), am Häufigsten um 40 Jahre

• Nierenbeteiligung: 10% akut, 50% post mortem

  • Granulomatöse interstitielle Neprhitis = nach Steroid = chronischer Residualschaden

  • Schädigung durch Hyperkalziämie = Makrophagen bilden 1a-Hydroxylase in Lunge und Lymphknoten:

    • Erhöhte Kalziumaufnahme über den Darm

    • Erhöhter Kalziumspiegel im Blut: 10-20%

    • Erhöhte Kalziumausscheidung im Urin (Hyperkalzurie): 50% Nephrokalzinose und Vasokostriktion in der Niere

    • Nephrolithiasis oder diffuse Verkalkung: Nierenversagen

    Tubulärer diabetes insipidus renalis (Fanconi Syndrom), Polydipsie = nur Wasser in Pipi, keine Glukose

Histo

• Kalkablagerung, Granulome, Riesenzellen

Granulomatöse Nephritis

• kein Granulom = keine Sarkoidose; aber Granulom heißt nicht gleich Sarkoisose

• DD Granulom: Medikamenten-assoziierte AIN, Granulomatös Polyangiitis ANCA, TINU, TBC, T-Zell-Non Hodgkin Lymphom

Therapie

• Flüssigkeitsaufnahme verstärken -> (dadurch Calcium-Konzentration in der Niere vermindert)

• Vitamin D und Calciumzufuhr vermindern

• Vermeidung von Ultraviolettstrahlung (zusätzliches Vitamin D)

• Steroidtherapie:

  • Hemmt die Granulombildung und die 1a-Hydroxylase stark:

    • schnelle Normalisierung des Serum-Calcium-Spiegels

    • Oft jedoch Steroidabhängigkeit / Cushingsyndrom

• Steroide zunächst 4 Wochen 1 mg/kg KG, dann langsam ausschleichen (Rezidiv manchmal)

DD chronische interstitielle Nephritis bei Systemerkrankungen

• Sjögren‘s Syndrom (SSA+SSB, Augenarzt, HNO Arzt: Speicheltest)

  - milde Form der tubulointerstitiellen Nephritis

  - oft nur als tubuläre Funktionsstörung

  - Fanconi-Syndrom, renale tubuläre Azidose Typ 1, nephrogener Diabetes

  insipidus und Hypokaliämie.

  - Therapeutisch: Glukokortikoide, meist sehr gute Ansprechraten

• Systemischer Lupus erythematodes (dsDNA, Complement, Gelenke, Haut).

  - interstitielle Nephritis begleitend zu der im Vordergrund stehenden

  glomerulären Manifestation.

• IgG4 assoziierte Tubulo-Interstitielle Nephritis (IgG-4 deutlich erhöht)

• Akute tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis = (TINU)-Syndrom

• Die akute tubulointerstitielle Nephritis wird meist durch Medikamente induziert, selten durch Infektionen.

• Präsentation als akutes Nierenversagen oder ganz unbemerkt!

• Medikamentöse Form meist 3-5 Tage nach Gabe (Spanne 1 Tag bis 18

  Monate).

• Infektionen: CMV, Legionellen, Streptokokken, Leptospirose, Hanta

• Diagnostik: Urin, Serologien, nur Biopsie beweisend.

• Therapie:

  - Absetzen des induzierenden Medikamentes

  - oft UMSETZEN der gesamten Medikation auf vergleichbare Präparate

  - Versuch mit Cortison sinnvoll

  - bei Steroidresistenz evtl. MMF; Therapie der Infektion.

• Polyzystische Nierenerkrankungen = Zystennieren = Polycystic Kidney Disease = PKD

• meist genetisch bedingt:

  • ADPKD:

    • bei Erwachsenen ist meist autosomal dominant vererbt, 3-4 Dekade, Häufigkeit 1:500-1:1000.

    • Polycystin 1 = PKD1 (85%, Chr. 16) oder Polycystin 2 = PKD 2 (15%, Chr. 4) 100 % Penetranz, sehr variable Ausprägung.

    • PKD 2 Patienten haben einen späteren Krankheitsbeginn und eine bessere Prognose.

  • ARPKD: Die polyzystische Nierenerkrankung des Kindes ist meist autosomal rezessiv vererbt (Fibrocystin).

  • Es gibt noch andere angeborene zystische Nierenerkrankungen (z.B. medulläre Zystennieren).

• Dialyse meist zwischen 30 und 50

Allgemein

• ADPKD

  • Zilienerkrankung

  • Zysten in Rinde und Mark, überall

  • Diagnose meist anhand Familienanamnese + Sono Nachweis Nierenzysten, häufig auch Leber -> genetische Diagnostik NICHT

  • Screening intrakranielle Aneurysmen bei positiver Familienanamnese, Risikoberufen oder großen chirurgischen Eingriffen -> MRT Angio

  • Blutdruckeinstellung wichtig

  • Erste erfolgreiche Therapie mit ADH Antagonist Tolvaptan bei jungen Patienten mit schnell progredientem Zystenwachstum und zunehmendem Nierenversagen

  • Nierentransplantation ist möglich (oft zuvor Ausbau einer Niere)

    • • Sonographische Diagnose:

        • 15-39 Jahre = > 3 Zytsen rechts und links, Ausschluss ADPKD nicht möglich

        • 40-59 Jahre = >2 Zysten beidseits, Ausschluss ADPKD <1 Zyste bds

        • >60 Jahre = >4 Zysten bds, Ausschluss ADPKD <3 Zytsen bds

        • Im Alter von 30-60 Jahren mindestens 2 Zysten in jeder Niere sind verdächtig.

        • Screening von asymptomatischen Pat. ist möglich, aber nicht sinnvoll.

      • Extrarenale Manifestation

        • Zysten in Leber + Pankreas

        • Aneurysmen zerebral + Aorta

        • Klappenvitium

        • Diverticulose

        • Hernie

• ARPKD

  • Zytsen im Mark

Klassifikation nach Bosniak

1. keine Septen -> Benigne

2. Septen -> Benigne -> 2F = wahrscheinlich Benigne, Verlauf nötig, da Minimal KM-Enhancement -> 5% Maligne

3. 50-70% maligne -> Septen KM -> potenziell maligne, Resektion indiziert

4. 95-100% maligne -> Septem KM -> Resektion

Klinik

• Symptome

  • Schmerz:

    • Kapseldehnung: Chronischer Schmerz;

    • Blutung in eine Zyste

    • Nephrolithiasis

    • Infektion einer Zyste, meistens bei Harnwegsinfektion

    • Nierensteinobstruktion

  • Hämaturie (35-50%)

    • Ruptur -> Blutung aus Zyste in harnableitendes System, Nieremstein (Urat)

  • Nierenfunktion

    • Progrediente NI

      • ESRD (End Stage Renal Disease) 5-10 Jahre nach Erstmanifestation.

      • Renale Anämie meist mild – es wird noch viel Erythropoetin gebildet, (doppelt soviel), Anfangs oft Polyglobulie

      • Häufig renale Hypertonie, wenig Proteinurie.

Genetik

• polyzystische KH

  • dominante Vererbung: PKD 1 +2 = Polycystin 1+2

  • Rezessiv = PKHD1 = Fibrozystin

• Nephronophtisis (Rezessiv)

  • NPN1 Gen = Nephronophtisis 1,3,4-8

  • NPN2 Gen = Nephronophtisis 2 = Protein Inversin

• Medulläre CKD 1+2 = MCKD1+2 = dominant

DD: Angiomyolipom: parapelvine Zysten

Gruppe seltener autosomal-rezessiv genetisch bedingter Zystennieren an der kortiko- medullären Grenze. Die Zysten gehen vom distalen Sammelrohr aus.

• 6 Gene mit Mutationen oder Deletionen sind bekannt, Prävalenz 1:100000

• Am häufigsten ist die familiäre juvenile Nephronophtise (Gen: NPHP1,

Nephrocystin 1)

• Symptome: 1-6 Lebensjahr, Polyurie, Polydipsie, Salzverlust

• Dialyse etwa mit 13 LJ. (häuf. Ursache für Dialyse in den ersten 30

Lebensjahren)

• Nierentransplantation erfolgt frühzeitig

• Weitere Gene:

  • NPHP2: Infantile Nephronophthise

  • NPHP3: Adoleszente Nephronophthise

  • NPHP4-NPHP7: wenig bekannt.

• Medulläre zystische Nierenerkrankung: sehr selten, weltweit 55 Familien

  • Typ 1: autosomal dominant MCKD1, Dialyse nach 60 Lebensjahren.

  • Typ 2: autosomal dominant MCKD2, Dialyse nach 30 Lebensjahren. Uromodulin- Mutation (= Tamm-Horsfall Protein). Keine Therapie bekannt.

Ursache

• Genetisch bedingte Erkrankung mit Störung der Kollagenfibrillen (alpha -3, -4 oder - 5-Kette des Kollagen IV) in der Basalmembran der Glomeruli.

• Klassisch: X- chromosomal rezessiver Typ bei 85% der Patienten (Mutter Konduktor)

• Ursache: Mutation oder Deletion im COL4A5-Gen auf Chromosom Xq22.3

• Bei den autosomal-rezessiven (14% der Betroffenen) und autosomal-dominant vererbten Typen (1% der Betroffenen) werden die Mutation in den Genen COL4A3 und COL4A4 auf Chromosom 2q36-37 nachgewiesen.

Genetik

• Mutationen von Ketten des Typ 4 Kollagens der glomerulären Basalmembran

  • 85% XLAD - x-chromosomal vererbt -> COL4A5

  • 14% ARAS - autosomal-rezessiv -> Chromosom 2 -> COL4A3

  • 1% ADAS - autosomal-dominant -> Chromosom 2 -> COL4A4

• Fast 1% der Gesamtbevölkerung sind heterozygote ARAS-Genträger und haben eine „thin basement membrane disease“ (TBMD) oder Syndrom der dünnen Basalmembran.

• Die Frequenz beträgt 1: 5000 - 1:10.000 Personen.

• Beim X-chromosomalen Erbgang sind vorwiegend männliche Patienten betroffen, in Einzelfällen werden jedoch auch weibliche Patienten beobachtet.

• Konduktoren können auch Dialysepflichtig werden!

Klinik der hereditären Nephritis

• männliche Patienten im Kindesalter progrediente Nephritis mit Proteinurie + Makrohämaturie -> Intelligenz normal

• Initial asymptomatische Mikrohämaturie - 15% im 1 LJ, 70% in 6. LJ -> evtl rezidivierenden makrohämaturischen Episoden

• später zusätzlich Proteinurie (<3g) und Hypertonie

• Progrediente Nierenfunktionsverschlechterung, Dialyse mit 16-35 Jahren (Durchschnitt 22 Jahre bei männlichen Patienten)

• 2 Verlaufsformen:

  • juvenile Form: Erreichen der NI <31 Jahre

  • Adulte Form: Erreichen der NI > 31 Jahre

• Frauen mit X-Chromosomalem Alport = meist Asymptomatische Mikrohämaturie

• Besonderheit: variable Assoziation Schwerhörigkeit und Augensymptomen

  • 60-80% Innenohr-Schwerhörigkeit

    • Bilateraler sensorineuraler Hörverlust, vorallem hohe Frequenzen

    • Nicht bei Geburt, aber mit 15 Jahren in 85% der Männer, 20% Frauen

    • Progressiv -> Schwerhörigkeit bei Konversation

    • Hörgerätpflichtig

  • 25-40% Augenverändetungen: Lenticonus anterior, Katarakt, weißfleckige Makulaveränderungen

Diagnostik

• Urinuntersuchung: Urinsediment und Proteindiagnostik

• Nierenbiopsie mit Elektronenmikroskopie: Verdickung und Aufsplitterung der glomerulärem Basalmembran in Lamina Densa

• Abklärung Schwerhörigkeit mit Audiogramm

• Abklärung Augenveränderungen durch Augenarzt

• Klinisch gesunde Verwandte : nephrologisch und audiometrisch untersuchen

• Molekulargenetik = Goldstandard für Diagnose Typ 4-Kollagen-Ekrankungen -> jede Familie Humangenetisch beraten -> Nierenbiopsie ist notwendig (EM)

Therapie

• ACE-Hemmer : Reduktion der Proteinurie (Proteinurie über 0,3 g/Tag) - je früher, desto besser -> AT1-Antagonisten = second line -> Ramipril

• Dialyse bei NI

• Transplantation: + Dialyse = bessere Lebenserwartung als gleichaltrige Patienten mit anderen Nierenerkrankungen

• Hörbehinderung = Geräte, Cochlea-Implant

• 3 retroperspektive Analysen

  • ab Kindesalter mit ACE-Hemmern

  • Geschwister mit früherer Therapie kamen im Median 13 Jahre später an Dialyse als behandelte Geschwister

  • RAAS-Blockade verbessert Lebenserwartung

• Ziel = Progressionsverhinderung Nierenversagen, kardiovaskuläres Risiko, Schwerhörigkeit

Prognose

• progredienter Verlauf

• Tod durch Nierenversagen (Schrumpfniere, Urämie) im 2.-4. Lebensjahrzehnt ohne Dialyse oder Transplantation

• Dialysepflichtig 30-40 LJ - 0,5-2% der Dialysepatienten in den USA, ungewöhnlich bei Frauen (langsame Progression)

• Früherkennung latenter Merkmalsträger + Nachweis klinisch gesunder Merkmalsträgerinnen -> bis zu 20 Jahre Verzögerumg der Dialyse bei frühe, Therapiebeginn

• Merkmalsträger = medizinische Betreuung, weil NI auftreten kann

Zusammenfassung

• 60-80% Genetisch bedingte Kombination: Nephropathie + Innenohr-Schwerhörigkeit, 25- 40% auch spezifische Augenveränderungen

• Symptome wie Mikro- oder Makrohämaturie + Proteinurie bereits im Kindesalter möglich. Entwicklung progrediente Nierenfunktionseinschränkung, die in der 2.-3. Lebensdekade zum Nierenversagen führt.

• Durch ACE-Hemmern Herauszögerung Niereninsuffizienz, Dialyse und Nierentransplantation = Therapie der Wahl.

• Klinische Bild = weiblicher Patienten von symptomlos, über eine Mikrohämaturie bis hin zum Vollbild des Alport-Syndroms

Definition = Syndrom mit unterschiedlichen TMA Formen (Kapillare verschließen sich überall)

• Typisches Trias

  • hämolytische Anämie (Coombs negativ) = keine AK gegen Erys

  • Thrombopathie

  • Organbeteiligung unterschiedlichen Schweregrades (vorwiegend Niere und Gehirn)

Pathophysiologie TTP/HUS - Komplementaktivierung, Endothelläsion

• Schwangerschaft

• Ischämie

• Abstoßung von Organtransplantaten

• Medikamente

• Infektionen

• anti-CFH-AK

• Mutationen im Komplementsystem (zB CFH (Komplementfaktor), CFI (Komplementfaktor), MCP (Membran Cofaktor Protein), THBD (Thrombomodulin))

Entstehung

• Thrombozyten-, Endothelzellen-, und Leukozytenaktivierung resultieren in Entzündung, Thrombosen und systemischer Okklusion von Mikrogefäßen

  • chronische unkontrollierte Komplementaktivierung, Endothelschwellung/-Zerstörung

DD der TMA (Thrombotische Mikroangiopathie)

• typische HUS: Shiga-Toxin-HUS, TF-HUS, andere -> EHEC 2011 Sprossen

• Atypische HUS: Mutationen in komplentregulierenden Faktoren, unbekannte Mutation, TTP

• Andere TMA: PNH, Tumorzellembolie, Hypertension, Medikamente, vaskuläre Abstoßung

• Prozedere: Thrombozytopenie + Mikroangiopathisch-hämolytische Anämie (Fragmentozyten, erhöhte LDH, erniedrigtes Haptoglobin und Hämoglobin, Coombs-negativ) + mindestens 1 Organbeteiligung

  • Neurologisch: Verwirrung und/oder Krämpfe

  • Visuelle: Sehstörung, akute Blindheit

  • Nierenschädigung: GFR niedrig und/oder pathologischer Urinbefund, Hypertonie

  • Kardiovaskuläre Symptome: Herzinfarkt, Angina Pectoris

  • Gastrointestinale Symptome: Durchfall und/oder Übelkeit/Erbrechen, abdominale Schmerzen, Gastroenteritis

  • Pulmonale Symptome: Oxygenierungsstörung, Lungenblutung, Lungenödem

• = Thrombotische Mikroangiopathie

  • <5-10% ADAMTS13-Aktivität -> TTP (neurologisch)

  • >5-10% ADAMTS13 Aktivität -> aHUS oder andere Formen der TMA

  • Shiga-Toxin / STEC-positiv (Stuhl) -> STEC-HUS (meist Kinder Diarrhoe)

• Klinik STEC-HUS

  • 2 Fälle / 100.000 / Jahr

  • Häufigste Inzidenz < 5 Jahre (6/100.000) häufigste Jahreszeit: Juni-September

  • Shigatoxin 1 oder 2 positiv, oder Intimin-Gen positiv

  • Prodromale akute Gastroenteritis : Shiga toxin produzierender E.coli 0157:H7, Transmission von Hackfleisch, Gemüse, direkt Person-zu-Person, und kontaminiertes Wasser, Inkubationszeit 3-4Tage, Blutiger Durchfall 2-3 Tage nach Beginn der Bauchkrämpfe, 50% mit Erbrechen, afebril oder mit geringem Fieber

  • Beginn 2-14 Tage nach dem Durchfall: hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, akutes Nierenversagen; ZNS: Somnolenz, Benommenheit, Krämpfe, Koma

  • Überlappen mit ITP in 33% der HUS Fälle

• Prognose und Therpie des typischen STEC-HUS

  • Patienten mit E.coli Infektion

    • 40-60% entwickeln eine Hämorrhagische Kolitis

    • 2-7% mit hämorrhagischer Kolitis entwickeln ein HUS

  • Patienten mit typischem HUS: hämolytisch urämisches Syndrom

    • 90% erholen sich komplett

    • 5% sterben im der akuten Phase

    • 5% entwickeln CKD Grad 2-5

  • Risikofaktoren: Anurie, schwere MDT Syndrome, Alter <2Jahre

  • Therapie: Antibiotika verhindern ein HUS NICHT, sondern erhöhen das Risiko schwerer Nierenschäden sogar -> Plasmaaustausch hilft bei typischen (D+) HUS NICHT

  • Supportive Therapie: 50% der Patienten mit ANV benötigten Dialyse

Atypische aHUS

• 5% aller HUS Fälle = atypische HUS, oft rekurrieren

• Patienten mit HUS ohne Anzeichen + Nachweis einer EHEC Infektion = Vorliegen genetisch determinierte und/oder durch Faktor H AK hervorgerufene Komplementregulationsstörungen getestet werden

• Etablierte RF für Manifestation eines aHUS

  • Mutationen in den Genen der Komplementregulatoren: FH, MCP (=CD46) und Fl.

  • Aktivierende Mutationen der Gene der Komplementproteine FB und C3

  • Erworbene Faktor H Dysfunktion durch Faktor H Antikörper

  • Aktuelle “First line” Therapie: Plasmapherese und/oder Plasmainfusionen

    • Eculizumab, ein monoklonaler AK gegen Komplementschlüsselprotein C5, wirkt zuverlässig - sehr teuer (teuerstes Medikament der Welt)

• TTP = ADAMTS spaltet von Willebrand Multimere nicht

  • Normalzustand : ADAMTS 13 spaltet die vWM -> Mangel = Aktivitätsverlust durch Antikörper oder Mutation = Thrombose (TTP)

• Thrombozytopenische Thrombotische Purpura

  • ADAMTS13 ist eine Metalloproteinase

  • Ziel des Enzyms ist die Zerschneidung von Von-Willebrand-Faktor Multimeren

  • Enzymmangel bewirkt eine Ansammlung vWF-Multimeren im Gefäß

  • Die vWF-Multimere binden Erythrozyten und Thrombozyten

  • Die vWF-Multimere starten eine Entzündungsreaktion

  • ADAMTS13 kann mit normalem Plasma substituiert werden (ist aktiviert drin, nicht bei Auto-AK -> ganzes Plasma raus, neues rein)

  • Therapie

    • sofortiger Plasmaaustausch oder zumindest 2 FFP

    • bei Mutation: Plasmasubstitution + Infektbehandlung

    • bei Antikörper: Plasmaseparation bis der AK weg ist (oft 2-3 Wochen tägliche PP)

    • NEU 2019: Caplacizumab: verhindert die Anlagerung von Thrombozyten an von-Willebrand Faktor Multimere

      • A1 = Bindungsstelle für Thrombozyten am vWF-Multimer -> blockiert diese Bindungsstelle effektiv

      • Direkte Heilung : vWF Multimere normal abgeschnitten -> bei Krankheit kein Mähen -> Medikamente hemmt Bindungsstelle = keine Thrombose an vWF = Krankheit vorbei

Tumoren können mit vielen Nierenerkrankungen assoziiert sein:

• Membranöse Glomerulonephritis: in 5% paraneoplastisch (THSD7A positive

IMN), solide Tumoren, Lunge, CLL

• Membranoproliferative Immunkomplex-GN bei Lymphom, CLL, Lungen-CA, Nieren-CA, Magen-CA.

• Minimal Changes bei Hodgkin Lymphom, Colon-CA, Rektum-CA, Lungen-CA.

• FSGS (Hodgkin Lymphom).

• IgA-Nephropathie (Nierenzell-CA und Lungen CA).

• RPGN (Nierenzell CA, Lungen-CA, Magen-CA), zum Teil ANCA-assoziiert.

• Cast Nephropathie: Leichtketten-Verstopfung der Tubuli bei Multiplem Myelom

• Nierenamyloidose: bei AL- oder AA-Amyloidose: Proteinurie, präglomeruläre

Gefäße

• Hyperkalzämie bei Knochenmetastasen

• Tumorlysesyndrom z.B. nach Lymphombehandlung

• Medikamentöse NW von Cytostatika (z.B. TMA bei Cisplatin)

• Hepatitis assoziierte Nierenerkrankungen

  • Hep B: Membranöse GN bei Kindern, MPGN, Polyarteritis nodosa (PAN)

  • Hep C: gemischte Kryoglobulinämie, Membranöse GN, MPGN I, PAN

• Hepatorenales Syndrom

  • Endstadium der dekompemsierten Leberzirrhose: mangelnde Klärung von E.coli Lipoplysacchariden aus dem Darm durch die Leber und zusätzliche Infektionen (spontan bakterielle Peritonitis, SBP)

  • Dadurch Vasodilatation in Gesamtkörper (Blutdruckabfall) und starke Vasokonstriktion im Vas afferenz (Prostaglandin vermindert) und efferenz (RAAS erhöht) der Niere -> Nierenversagen -> zusätzlich Albuminmangel und Flüssigkeitsmangel intravasal (bei Ödemen)

• Therapie: systemische Vasokonstriktion mit Terlipressin iv., Dialyse, TIPPS. Leber Tx oder LTX + NTX (da 40% an Dialyse bleiben), aber mit schlechterem Outcome

• Aufgaben Tubulusapparat

  • Tubulointerstitium = 85–90% des Nierenvolumens!

  • Aufgaben:

    • Rückresorption der primär filtrierten Salze (Natrium, Chlorid)

    • Ausscheidung der überflüssigen Salze (Kalium, Phosphat)

    • Regulation des Salzhaushaltes (Aldosteron)

    • Regulation des Wasserhaushaltes (ADH)

    • Regulation des Säure-Basen-Haushaltes (Protonenausscheidung, HCO3)

    • Regulation des Kalzium-Phosphat-Haushaltes (Vit. D, Parathormon)

    • Regulation Blutdruck (RAAS, Renin, Angiotensin-2, Aldosteron)

    • Blutbildung durch Erythropoetin

• Elektrolyte werden Reabsorbiert

  • Tubuli sind hocheffizient in der Salz- und Volumenregulation

  • Niere = Rückresorption auf Kosten ATP

  • Rückresorption

    • Primärfiltrat = 150 Liter/d , 20000 mmol/d Na+ (ca. 1200 g Salz), 4500 mmol/d HCO3

    • Urin = 1,2 Liter/d, 200 mmol/d Na+ (ca. 12g Salz) = 1% PH 5

• Störungen von Ionentransportsystemen

  • 4 mögliche Störungen Rückresorption Tubulus

    • Salzverlustnephropathien = Na/Cl/K Verlust (Rückholkanal kaputt)

    • Renale tubuläre Azidosen = Bicarbonatverlust oder H+ Retention (bleiben drin)

    • Fanconi-Syndrom = Elektrolyt- und AS-Verlust

    • Diabetes insipidus renalis = Wasserverlust (ADH kaputt, Aquaporin 2 kaputt, Vadopressin kaputt)

• Aufgaben: Rückresorption der Elektrolyte Natrium, Kalium und Chlorid -> Wasser in Henle-Schleife und distaler Tubulus

• Inzidenz: 1:50.000, in Neonazalperiode und Kindestalter meistens

• Pathophysiologie: eigenständige Erkrankung des tubuläre Ionentransports

Einteilung

• 3 Formen nach anatomischer Lokalisation:

  • distaler Tubulustyp (wie Thiazid-Diuretikum)

  • Henle-Schleife Typ (wie Schleifendiuretikum)

  • Kombinierter Typ (wie Thiazid + Furosemid)

• mit sekundärem Hyperaldosteronismus nach Pharmakotyp (wie oben)

• Einteilung hereditäre Salverlust-Tubulopathien (Na-K oder -Cl Transporter kaputt)

  • Furosemid-Typ (FSLT) = NKCC2 oder ROMK -> Urin.Osmolarität <300 -> Na-2Cl-K und Ca-Mg gegen K+

  • Thiazid-Typ (TSLT) = NCCT -> kein polyhydramnion, Urin-Osmolarität 500-800, Kalziurese niedrig, keine Nephrokalzinose, Serum Na normal ->

  • Amilorid-Typ (ASLT) = Pseudohypoaldosteronismus Typ 1 = ENaC -> Urin-Osmolarität ca. 300, Serum-Mg gleich, Serum K erhöht, kein Base Excess

  • Sammelbegriffe = Bartter-Syndrom, Idiopathische hyperkaliurische Hypokaliämie, klassisches Bartter-Syndrom

  • Normal: Polyurie, Salurese hoch, Kalziurese hoch, Renin/Aldosteron hoch, Serum Na, Cl, Mg und K niedrig

• Klinik

  • Volumenmangel durch Polyurie mit Nykturie

  • Schwerer sekundärer Hyperaldosteronismus, Renin-Angiotensin-Aktivierung

  • Hypokaliämie- und Hypomagnesiämie = Schwere Krämpfe

  • Müdigkeit und Leistungsschwäche

  • Bartter Syndrom (Henle Typ) Wachstumsstörungen und mentale Retardierung.

  • Gitelman-Syndrom (distaler Typ) oft erst in später Kindheit

• Furosemid-Typ: tubulärer Transportdefekt

  • Verminderte Reabsorption Chlorid, Natrium und Kalium

    • Salzverlust -> TGF -> Renin-Angiotensin-Aldosteron -> Prävention eines Hypertonus, Korrektur der Hyponatriämie, Hyperkaliurie, Hypokaliämie

    • Volumenkontraktion -> Abfall GFR und RBF -> PGE2

      • Renin-Angiotensin-Aldosteron -> Prävention eines Hypertonus, Korrektur der Hyponatriämie, Hyperkaliurie, Hypokaliämie

      • ADH Antagonist -> Hyposthenurie

      • Nephrokarzinose

    • isothenurie

    • Nephrokalzinose

• Therapie

  • Kaliumsparendes Diuretikum: Spironolacton > Amilorid

  • Nichtsteroidales Antiphlogistikum: Bei Beteiligung der Henle-Schleife, da Prostaglandine bei der Exkretion von Kalium und Magnesium eine Rolle spielen.

  • Zusätzlich fast immer Kalium- und Magnesiumsupplementation da die sonstige Therapie meist nur inkomplett effektiv ist.

Pathophysiologie

• Aufgaben Tubulus Säure-Basen Regulation

  • Proximaler Tubulus: Bikarbonat Rückresorption (4500 mmol/Tag!)

  • Distaler Tubulus: Ausscheidung von H+, Phosphat und Ammoniumionen

• Normalerweise (bei nicht renal bedingter Azidose):

  • Vollständigen Rückresorption von Bikarbonat

  • Verstärkte Protonensekretion über Erhöhung der Ammoniumsekretion.

• Störung bei renal tubulären metabolischen Azidosen (RTA):

  • Typ 1: Unzureichende Elimination von H+, dafür K+ im Urin

  • Typ 2: Verlust von Bikarbonat über den Urin (pH im Urin Stix > 5,8)

  • Typ 4: Aldosteronmangel: Hypoaldosteronismus mit Hyperkaliämie

• Daraus resultiert eine hyperchlorämische Azidose mit normaler Anionenlücke (Anionenlücke: Na-Cl-HCO3, normal ist 12) bei meist normaler glomerulärer Filtrationsleistung.

• Test: 0,1 g Ammoniumchlorid: Urin pH sinkt normal unter 5,5

Einteilung

• Typ 1 Distal : verminderte distale Protonenexkretion

  • Plasmabikarbonat: <10mmol/l

  • Urin PH: >5,3

  • Kalium im Plasma: meist vermindert, selten erhöht; Hypokaliämie wird besser unter Alkalitherapie

  • Ätiologie:

    • Primär, familiär (autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv, selten sporadisch), Kinder!

    • Sekundär am häufigsten bei interstitieller Nephritis, Sjögren-Syndrom, rheumatoider Arthritis. Medikamenten: Ifosfamid, Lithium und Amphotericin B.

  • Pathophysiologie:

    • Verminderte H+ Sekretion im distalen Tubulus (Urin pH > 6)

    • Kompensatorische Ausscheidung von K+ und Na+ in den Urin.

  • Labor: Hyperaldosteronismus, Hypokaliämie, Hyperkalzurie, hyperchlorämische Azidose mit normaler Anionenlücke.

  • Klinik: Nephrolithiasis, Nephrokalzinose, Volumendepletion.

  • Therapie:

    • niedrige Alkalimengen (Kaliumzitrat in einer Dosierung von 1–2 mmol/kg) im Regelfall ausreichend.

    • HCO3-Substitution

• Typ 2 proximal: reduzierte Bikarbonatabsorption im proximalen Tubulus

  • Plasmabikarbonat: 12-20 mmol/l

  • Urin PH: >5,3

  • Kalium im Plasma: vermindert, Hypokaliämie wird verstärkt unter Alkalitherapie

  • Äthiologie:

    • Familiär oder sekundär bei Medikamenten wie Ifosfamid oder Fanconi Syndrom, z.B. bei Plasmozytom oder interstitieller Nephritis.

  • Pathophysiologie:

    • Bicarbonatverlust bei mangelnder Rückresorption im proximalen Tubulus Kompensatorische Ausscheidung von K+ und Na+ in den Urin.

  • Labor: Hyperaldosteronismus, Hypokaliämie, hyperchlorämische Azidose mit normaler Anionenlücke. Aktivierung des RAAS.

  • Klinik: Volumendepletion, Wachstumsstörung, Osteoporose, KEINE Nephrolithiasis.

  • Therapie: Im Kindesalter sehr hohe Alkalisubstitutionen (10–15 mmol/kg). Große Mengen an Natriumcitrat und Natriumlaktat (wird zu Bicarbonat umgewandel). Kaliumsparende Diuretika (Triamteren).

• Typ 4 Hyperaldosteronismus: verminderte Aldosteronsekretion oder reduzierter Aldosteroneffekt

  • Plasmabikarbonat: >17 mmol/l

  • Urin PH: <5,3

  • Kalium im Plasma: erhöht

  • Äthiologie:

    • Primärer Aldosteronmangel oder Aldosteronresistenz (z.B. bei tubulointerstitieller Nephritis), hyporeninämischer Hypoaldosteronismus,

  • Pathophysiologie:

    • Verminderte Natrium-Rückresorption im distalen Tubulus.

      K+ und H+ können nicht ausreichend in den Urin ausgeschieden werden

  • Labor: Hypoaldosteronismus mit Hyperkaliämie

  • Klinik: Muskelschwäche, KEINE Nephrolithiasis.

  • Therapie: Kaliumarme Diät.

    • Additiv kann die zusätzliche Gabe von Diuretika (keine kaliumsparenden Diuretika) und Fludrocortison erforderlich sein.

Aufgabe:

• Rückresorption von Glukose, Phosphat und Aminosäuren im prox. Tub.

Ätiologie:

• Primär autosomal rezessiv, Spontanmutationen, Lebenserw. kurz.

• Sekundär erworben bei Stoffwechselerkrankungen (z.B. Cystinose) oder bei Systemerkrankungen wie Amyloidose, Sjögren Syndrom, Tumoren (Plasmozytom). Medimamente: Carboanhydrasehemmer (Acetazolamid), Ifosfamid.

Pathophysiologie:

• Funktionsstörung des Energiehaushaltes der proximalen Tubuluszellen. Glukose, Phosphat und Aminosäuren werden nicht ausreichend rückresorbiert.

Labor:

• metabolische Azidose (Typ 2 RTA), Glukosurie, Phosphaturie, Urikosurie, Aminoazidurie, tubuläre Proteinurie.

Klinik:

• Volumendepletion, Vit. D resistente Rachitis, Wachstumsverzögerung.

Therapie:

• Eiweiß und Phosphatreiche Diät, Behandlung der Grunderkrankung, bzw. dem Absetzen des induzierenden Medikamentes.

Aufgabe:

• Rückresorption von 99,5% des Wassers das primär filtriert wird Äthiologie: Angeboren oder erworbener Konzentrationsdefekt im Tubulussystem

Pathophysiologie:

• Vermehrte Urinausscheidung

• Zentrale Form: ADH-Mangel aus Hypothalamus oder Hypophyse = Trauma, Operation, Tumor, Vaskulitis, Sarkoidose, Infarkt.

• Renale Form: angeborene (Defekt des Vasopressinrezeptors 2) oder erworbene Resistenz gegen die Effekte des normalen ADH = Chronische Lithiumeinnahme, Hyperkalzämie, Hypokaliämie oder chron. Nierenerkrankung.

Labor

• Hypernatriämie, Durstversuch ohne ADH Anstieg (zentrale Form) und ohne Urin-Osmolaritätsanstieg (renal). Copeptin-Messung statt ADH (stabiler).

Klinik:

• Exsikkose, Polydipsie, Polyurie (> 3L).

Therapie:

• Zentraler DI: ADH-Gabe (Minirin-Nasenspray) + Ursache klären.

• Renaler DI: Volumengabe, Kochsalzrestriktion, ggf. Thiazid-Diuretika (Induktion einer geringen Hypovolämie, die wiederum die Natriumabsorption fördert).