Tumorpathologie

Risikofaktor Genetische Faktoren

• Keimbahnmutation in einem Tumorsupressorgen (d.h. Vorkommen in allen Zellen)

• APC-Gen - kolorektales Karzinom

• Neurofibromatose 1 - NF-Gen - Neurofirbrome, Schwannome (nervale Tumore)

• Cowden-Syndrom - PTEN-Gen - Mamma-/ Schilddrüse-/ Nieren-CA

• MEN2 - RET-Gen - Schilddrüsenkarzinome, Phäochromozytome

• HNPCC/Lynch-Syndrom : DNA-Reperatur, KOlon-/Magen-/ Endometrium-/Harnleiter-CA

Risikofaktor Hormonelle Einflüsse

• Östrogen: wachstumsförderung von Mamma- und Endometrium-CA

• Androgne: Wachstumsförderung von Prostata-CA

Welches Risiko der Tumorentstehung geht von ionisierenden/ ultravioletten Strahlen aus?

• ionisierende Strahlen

  • mutagene Wirkung: DNA-Schaden

  • Röntgenstrahlen - heute sehr geringes Risiko

  • gamma-Strahlen aus Atombombenexplosion - Leukämien (v.a. Kinder), Magen-/Lungen-/MammaCA

  • beta-Strahlen aus Atombombenversuchen und Reaktorunfällen mit Inkorporation von I(131) - papilläres Schilddrüsenkarzinom

  • alpha-Strahlung aus Uranbergbau: Osteosarkome oder aus Thorotrast in Makrophagen der Leber: Angiosarkome der Leber

• ultraviolette Strahlen

  • größte Bedeutung bei Tumorinduktion

  • direkte mutagene Wirkung mit DNA-Schaden

  • chronische Exposition - Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome

  • intermittierende intensive Exposition (Ferien) - maligne Melanome

Risikofaktor chronische Infektionen

• Helicobakter pylori - Magenkarzinom

• Humane Papilloma Viren - Cervix- und Vulvakarzinom

• Hepatitisviren - Leberkarzinom

• Eppstein-Barr-Virus - Lymphome

• HIV und HHV-8 - Kaposi-Sarkom (maligner Gefäßtumor)

• Schistosoma - Harnblase

• Leberegel - Cholangiokarzinom

Risikofaktor Ernährung

• Übergewicht

• meist verbunden mit Bewegungsmangel

• kalorienreiche Ernährung

• balaststoffarme Ernährung

• viele tierische Fette

• unzureichend frisches Obst und Gemüse

Chemische Verbindungen als Risikofaktoren für Tumorerkrankungen

• chemische Verbindungen reagieren mit DNA und RNA

• direkte Wirkung oder als Prokarzinogen nach matabolischer Konversion am Ort der Metabolisierung

• Lebenserwartung von Rauchern um 5-7 Jahre reduziert

• relatives Risiko für maligne Tumore erhöht bei

  • Lunge

  • Kehlkopf, Mundhöhle, Pharynx

  • Ösophagus

  • Harnblase, Nierenbecken

• Beispiele

  • aromatische Kohlenwasserstoffe aus Roß, Teer und Mineralöl - Harnblasenkarzinom, Lungenkarzinom

  • aromatische Amine aus Farbstoff-/ Gummiherstellung - Harnblasenkarzinom

  • Nitrosamine aus (alten) Konservierungsstoffen und Kunstdünger - Magen-/Darm-/Leberkarzinom

  • Azofarbstoffe aus Farbstoffherstellung - Harnblasen-/Leberkarzinom

  • alkylierende Substanzen aus Zytostatika und Kampfstoffen - Leukämien/Lymphom

  • anorganische Substanzen

    • arsenhaltige Verbindungen aus Erzverarbeitung - Haut-/Lungen-/Leberkarzinom

    • Asbest aus Bauindustrie - Pleuramesotheliom, Lungenkarzinom

    • Nickelverbindungen aus Raffinerie - NasenhöhlenCA

  • biolgische Substanzen

    • Aflatoxin aus Aspergillus flavus - LeberCA

Ursachen einer Tumorentstehung

• genetische oder epigenetische Veränderungen

• Tumorentstehung ist ein natürlicher Prozes, dessen Wahrscheinlichkeit mit dem Alter zunimmt

• Risikofaktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit

• Risikofaktoren:

  • Intervall zwischen Beginn der Exposition und Auftreten des Tumors bei Erwachsenen 25-40Jahre

  • chemische Verbindungen

  • Ernährung (Übergewicht!)

  • chronische Infektionen

  • Strahlen

  • genetische Faktoren

Prävalenz =

Prozentsatz der Bevölkerung, der zu enem definierten Zeitraum an einer Tumorerkrankung leidet

Letalität =

Angabe, wieviel Prozent der Patienten mit einer bestimmten Tumorerkrankung am Tumor sterben

Tumormortalität =

Zahl der an einer Tumorerkrankung Verstorbenen pro 100.000 pro Jahr

Tumorinzidenz =

Zahl der Tumorneuerkrankungen pro 100.000 Personen pro Jahr

Mikroinvasives Karzinom/ Frühkarzinom

• aus einer in-situ-Läsion entstanden

• umschriebene Invasion

• nach chirurgischer Intervention exzellente Prognose

• Beispiel: Frühkarzinom des Colons oder Magens

Präkanzerose

• genetische, klinische und/oder morphologisch definierte Erkrankung mit erhöhter inzidenz maligner Tumore

• präkanzeröse Kondition = genetisch bekannter Defekt, (Langzeit-)Exposition gegenüber Mutagenen, chronische Infektion

  • Genetisch

    • Keimbahnmutationen, z.B.

      BRCA 1/2 beim erblichen MammaCA/ OvarialCA

      APC beim erblichen Darmkrebs

      p53 beim Li-Fraumeni-Syndrom

  • entzündlich: chronisch entzündliche Darmerkrankung

• präkanzeröse Läsion = definierte Läsion mit erhöhtem Entartungsrisiko

  • obligat - high grade intraepitheliale Neoplasie

  • fakulativ - benigne proliferative Läsionen, die selten oder erst nach sehr langer Zeit zu Tumoren werden

  • autonome Proliferation atypischer neoplastischer Zellen

  • innerhalb eines ursprünglichen Epithelverbandes ohne Durchbruch der Basalmembran

  • Vorläuferläsion (mit Höhepunkt im Carcinoma in situ)

  • Weiterentwicklung zum invasiven Karzinom (durchbruch durch Basalmembran, Anschluss an Gefäße, Metastasierung)

Tumorprogression = Fortschreiten des Tumors mit

• Größenzunahme

• Zunahme der Metastasierungsneigung

  
  

Tumorregression = Rückbildung der Tumormasse

• spontan durch Missverhältnis zwischen Wachstum und Gefäßerversorgung -> Tumornekrose

• spontan durch Zunahme der Apoptoserate

• therapeutisch durch Chemotherapie/ Radiatio -> partielle oder komplette Remission

Differenzierung

• Ähnlichkeit des Tumorgewebes im Vergleich zum Normalgewebe

• Rückschluss auf Ursprungsgewebe möglich

• Fortschreiten des Tumors -> zunehmender Verlust der Differenzierung = Dedifferenzierung oder Entdifferenzierung

• gewebespezifische Eigenschaften meist trotzdem (noch) immunhistochemisch nachweisbar

Semimaligne

• Sonderform

• lokal destruktives Wachstum

• keine Metastasen

• Beispiel: Basalzellkarzinom der Haut

Malignitätskriterien

• zelluläre Atypie mit

  • Zellpolymorphie - unterschiedliche Größe und Form

  • Anisokaryose - unterschiedlich große Kerne

  • Kernpolymorphie - unterschiedliche Kernformen

  • Kernhyperchromasie - vergöbertes und stärker gefärbtes Chromatin

  • Mitosefiguren

  • Vermehrung und Vergößerung von Nukleolen

  • verschobene Kern-Plasma-Relation

Tumor

• Gewebevermehrung (entzündlich oder neoplastisch)

• im eigentlich klinisch-pathologischen Sprachgebrauch

  • abnorme Gewebevermehrung

  • körpereigene entartete Zellen = Tumorzellen

  • Regulationsstörung bei

    • Proliferation

      • z.B. durch aktivierende Mutation in EGFR

    • Apoptose

      • Translokation t(14,18)(q32;q21)

      • Abnorme Überexpression von bcl-2

      • Juxtaposition neben Immunglobulin-Schwerketten-Gen

      • Verlust der Apoptosekontrolle

    • Differenzierung

Tumorwachstum

• Transformation normaler Körperzellen -> Tumorzelle

• = Störung zellulärer Regulationsprozesse/ Differenzierungen

• Folgen

  • autonomes Wachstum = Proliferation ohne Wachstumsstimulus

  • Tumormasse = keine “Abstimmung” mit dem umgebenden Gewebe (Wachstum unabhängig von Wachstumsfaktoren des umliegenden Gewebes)

  • Tumorangiogenese = Induzierte Gefäßneubildung

• Tumor = Tumorparenchym + Tumorstroma (Bindegewebe und versorgende Gefäße)

• Hayflick-Limit: Begrenzung der Teilungsfähigkeit einer Zelle durch Telomerlänge

  -> in Tumoren durch verschiedene Mechanismen umgangen

Autonomie

• kennt keinen natürlichen Tod (ähnlich einzellige Lebewesen)

• natürlicher Tod ist mit Evolution entstanden und Preis für die Mehrzelligkeit

• erreicht z.B. mit aktiver Telomerase

Familiäre Tumorprädisposition

• Aldret Warten: Pionier in der Entdeckung der familiären Tumorprädisposition, arbeitete mit Stammbäumen

• two hit model

  • in einem betroffenen Chromosom müssen beide Kopien verändert sein, um zu Krebs zu führen

  • Menschen mit bereits einem genetisch mutierten Chromosom haben somit eine größere Wahrscheinlichkeit an Krebs zu erkranken

• Lynch-Syndrom

  • genetisch definiertes Syndrom

  • Keimbahnmutationen in DNA mismatch repair Genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)

  • Entdecker: Henry T. Lynch Hammering Hank

  • Diagnostik

    • Molekulare Tumoranalyse auf Mikrosatteliteninstabilität (MSI-H)

      Sensitivität/ Spezifität 98%

    • Immunhistologie MSH2, MSH6, MLH1, PMS2

      Sensitivität 95%, Spezifität 100%

  • Folge von Prädisposition

    • Schutz durch (häufige) Vorsorgeuntersuchungen

    • humangenetische Beratung

-> Wann testen?

• kolorektales Karzinom vor dem 50.Lebensjahr

• Syn- oder metachrones Karzinom aus dem Spektrum des Lynch-Syndroms egal welches Alter

• Kolorektales Karzinom mit typischem histoloischen Bild einer Mikrosatelliten-Instabilität bei Patienten unter 50

• kolorektales Karzinom bei familiärer Belastung mit Lynch-Syndrom assoziierten Tumoren

  • entweder 1 Verwandter ersten Grades <50

  • oder 2 Verwandte ersten oder zweiten Grades

Onkogene/ Tumorsupressorgene

Onkogene

• normale zelluläre Gene, die Proliferation, Mobilität und Differenzierung regulieren

• Wachstumsstimulus in normaler Zelle nur nach Rezeptor-Ligand-Bindung

• Mutation -> Protoonkogene erzeugen Onkoproteine, die immer aktiviert sind ohne Rezerptorbindung

• Folge: deregulierte gesteigerte Funktion des Gens/ Proteins

  -> Gain of funktion

  unabhängig von der Beteiligung eins oder beider Allele

Tumorsupressorgene

• normale zelluläre Gene, die negative Regulatoren z.B. des Wachstums sind

• Verlust dieser Funktion (loss of function) -> dereguliertes Wachstum von Tumorzellen

• P53: Hüter des Genoms - entscheidet, ob eine Zelle nach DNA-Schäden noch zu reparieren ist oder in die Apoptose geht

  -> Verlust führt zu Änderung der Zellzyklusproteine und Zellzyklusblockade

  -> Wachstumsvorteil und Förderung der chromosomalen Instabilität

  -> Akkumulation genetischer Schäden

• P53-Funktion bei DNA-Schädigung (physiologisch)

  • Wachstumsarrest in der G1 oder G2-Phase

  • Apoptose

  • Reperatur von DNA-Schaden

  -> Ausfall: unkontrollierte Proliferation

Tumorgenetik

• Punktmutation

  • Substitution: Austausch, Leseraster erhalten

    • nonsense

    • missese

    • silent

    • readthrough

  • Deletion: Verlust einer Base, Leseraster verschoben

  • Insertion: Zugewinn einer Base, Leseraster verschoben

• Translokation: Austausch einer längeren Gensequenz

• Amplifikation: Zunahme der Genkopien eines bestimmten Gens

Tumorwachstum

• Transformierte somatische Zelle -> Proliferation -> homogene Zellformation -> zunehmende genetische Instabilität -> Tumorzellheterogenität

• Angiogenese - bis 2mm Ernährung durch Diffusion -> Induktion der Angiogenese -> Einsprossen von Kapillaren und Fibroblasten -> Ernährung durch Pefusion -> exponentielles Wachstum -> ischämische Nekrosen

Invasion

• Auflösung von Zell-Zell-Kontakten - Dissoziation

  • Verlust intrazellulärer Haftstrukturen

  • Tumorzellen mit Verlust des E-Cadherin-Gens

  • Tumorzellen mit Phosphorilierung der Cadherine

• Enzymatische Degradation extrazellulärer Matrix

  • Metalloproteinasen (v.a. Kollagenasen), Serinproteasen

  • Sekretion und Aktivierung durch Tumorzellen

• Migration mit aktiver amöboider Fortbewegung

Metastasierung

• Verschleppung von Tumorzellen des Primärtumors mit Metastasenbildung ohne Kontinuität zum Primärtumor

• lymphogen, hämatogen, cavitär

• selektiv, Ortspräferenz verschiedener Tumore

• Voraussetzung: Interaktion Oberflächenrezeptoren und Adhäsionsmoleküle

  • Schutz vor Immunsystem (sonst Apoptose)

  • Organ muss geeignet sein für Metastase (z.B. ausreichende Blutversorgung)

• Verlauf

  • Invasion - Herauslösen aus dem Zellverband

  • Intravasion - Infiltration Blut-/ Lymphgefäße

  • Disseminierung - Verschleppung der Tumorzellen in Lymphe, Blut oder Körperflüssigkeit

  • Extravasion - Adhäsion und Invasion der Gefäßwand

  • Implantation - Einwandern in das Gewebe

    
    

Metastasierungswege

• lymphogen

  • Lymphknotenmetastasen, Konzept sentinel-node

  • Lymphangiosis carcinomatosa = Anhaften und Wachstum in Lymphgefäßen

• hämatogen

  • Cava-Typ: Einfluss V.cava -> Lungenmetastasen

  • Lungenvenen-Typ: Einfluss Lungenvenen -> großer Kreislauf (Hirnl, Knochen, Leber, Niere)

  • Pfortadertyp: Einfluss V. portae -> Leber (Ausnahme: Rektum!)

• cavitär

  • Einbruch in Hohlräume mit An- und Weiterwachsen

  • seröse Häute ind Liquorraum

  • Peritonealmetastasen

  • Pleurametastasen

  • Abtropfmetastasen, z.B. Krukenbergtumor, Glioblastome in Liquorraum

  
  

Tumormarker

• Substanzen aus Tumorzellen

  -> erlauben Proteinkontrolle und damit Rückschluss auf charakteristischen Tumor

• AFP, ß-HCG, CA125, PSA, Tyhreoglobulin

• zur Verlaufsbeurteilung, Rezidivkontrolle

• NICHT für Screening (können auch physiologisch/ Normvariante erhöht sein)