11. Degenerative Gehirnerkrankungen

Morbus Alzheimer: Ablagerungen von Protein in NZ führt zum Absterben

Morbus Parkinson: Degeneration dopaminerger Neuronen im Mittelhirn

Multiple Sklerose: Autoimmunerkrankung, greift Myelinscheiden der Axone an

Prion-Erkrankung: Akkumulation falsch gefalteter Proteine führt zum Absterben von Gehirnzellen (Creutzfeld-Jakob, Kuru)

Tay-Sachs: Akkumulation von Gangliosiden in Lysosomen führt zum Absterben von Nervenzellen (Sandhoff‘sche Erkrankung)

Alterskohorte: > 80 Jahre

Veränderungen im Gehirn: Ablagerungen (amyloide Plaques) und Faseransammlungen (tangles) in einzelnen Neuronen

ß-Amyloid Plaques -> Alzheimer Plaques

• fehlerhafte Prozessierung des Amyloid-Precursor-Proteins (APP)

• APP:

  • integrales Membranprotein mit verschiedenen Isoformen unterschiedlicher Länge

  • normale Funktion ist nicht verstanden

  • wird am ER gebildet und entlang des Axons zur Präsynapse transportiert

    -> dort relativ hohe Konzentrationen (vielleicht dort Funktion als Rezeptor)

  • bei elektrischer Aktivität Freisetzung in synaptischen Spalt (vielleicht Funktion bei der Regulation neuronaler Erregbarkeit, Lernen und Gedächtnis)

• “normale“ Spaltung von APP durch a-Sekretase in einem ß-Amyloid

  -> es entstehen sAPPa (s = sezerniert) und ein intrazelluläres Fragment

• pathologische Spaltung von APP durch sequentielle Spaltung durch ß-Sekretase (BACE) und dann y-Sekretase

  -> es entsteht ß-Amyloid (Aß) -> lagert sich extrazellulär ab und bildet amyloiden Plaques

• die intrazellulären Abschnitte (C99) können sowohl als ganzes oder auch nach Spaltung durch Caspase neurotoxisch wirken (Expression apoptotischer Gene)

• Mutationen in dem Enzymkomplex y-Sekretase führen zur vererblichen Form von Alzheimer

• neurotoxische Wirkung der freien Aß-Fragmente:

  • beruht wahrscheinlich auf der Störung von Glucose-Transportern und Ionenbewegungen (u.a. von Calcium-Ionen an der Synapse)

  • bei Interaktion von Aß und Fe oder Cu entsteht H2O2

    -> führt zu oxidativem Stress bei den Zellen

Faseransammlung -> Tau-Protein

• Tau-Protein:

  • niedermolekulares Phosphoprotein

  • bindet an Mikrotubuli und reguliert deren Zusammenbau

  • neurodegenerative Erkrankungen mit Ablagerungen von Tau = Tauopathien (bekannteste: Alzheimer)

• beim Zusammenbau in Filamente werden Tau-Proteine verknüpft, dabei wird das amino-terminale Ende abgeschnitten

• bei abnormer Hyperphoshorylierung (unklarer Grund) entsteht ein nicht-funktionales Protein, das nicht mehr mit den Mikrotubuli interagieren kann

  -> Ablagerung von fibrillären Knäueln (tangles) in den Neuronen

• stabile Tau-Aggregate sind nicht mit Funktionsverlust korreliert, toxisch scheinen die Tau-Intermediate zu sein

Begünstigung der genetischen Form:

• Mutationen in verschiedenen Loci (u.a. Chromosom 14 und Chr. 1)

  (genetische Form sehr viel seltener)

Begünstigung der sporadischen Form:

• Niedriger Bildungsstand

• Kopfverletzungen

• Ernährung mit high-calorie, high fat

• wenig Bewegung (“couch potatoe“)

• bestimmte Fette, Kupfer, Eisen

  (unklare Auslöser, diskutiert)

• es zu einem Absterben von Zellen in der pars compacta der Substanzia nigra, die dopaminerg in das Putamen (Teil der Basalganglien) projizieren

• erste Krankheitszeichen erst nach Absterben von 70 % der Zellen

• Dopaminmangel führt zu einem relativen Überschuss an Acetylcholin

  -> Verschiebung von Aktivierung und Hemmung in den Basalganglien

• normalerweise kann der Thalamus den Cortex motorisch aktivieren

  -> bei Mangel an Dopamin verschiebt sich das Gleichgewicht in den Basalganglien, der Globus pallidus internus hemmt dann den Thalamus, der keine motorischen Befehle mehr an den Cortex geben kann -> Akinese

Zelluläre Vorgänge

• Untergang der dopaminproduzierenden Zellen wahrscheinlich durch eine Überproduktion des Proteins a-Synuclein mitverursacht

• a-Synuclein ist nötig für die Formation synaptischer Vesikel aus Endosomen, durch Interaktion mit der Phospholipase D2

• überschüssiges a-Synuclein verhindert seinen eigenen Abbau -> verklumpt zu Lewy-bodies in den Präsynapsen und Zellen

  -> weniger a-Synuclein und damit weniger Vesikel stehen zur Verfügung

  -> Dopamin kann nicht in Vesikeln verpackt werden -> autooxydiert zu Formen, bei denen H2O2 entsteht

  -> Zellen der Substantia nigra sterben an dieser oxydierenden Wirkung

• keine ursächliche Therapie (Stammzellen?), nur Symptomatik

• Veränderung des Gleichgewichtes zwischen Acetylcholin und Dopamin durch verschiedene Substanzen

  • wichtig v.a. die Gabe von L-Dopa (=Vorstufe von Dopamin), die durch die Blut-Hirn-Schranke gelangt

  • Hemmung des Dopamin-Abbaus

  • Anticholinergika

• bei austherapierten Fällen elektrische Stimulation der Basalganglien (Hirnschrittmacher) -> Korrektur der Fehlaktivierung der Basalganglien

genetischer Zusammenhang:

• Korrelation mit Ethnien und familiäre Häufung

• Phänotyp mendelt aber nicht

• wahrscheinlich Kombination mehrerer Gene, u.a. HLA-DRB1- Gen auf Chromosom 6p21

  -> Allel ist bei Schwarzafrikanern selten, bei Europäern dagegen häufig

  -> Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer

Umwelteinflüsse:

• haben Einfluss auf die Empfänglichkeit für MS

• wahrscheinlich während kritischer Phasen:

  Wenn Kinder in eine andere Region umziehen, haben sie das Risiko des neuen Landes; wenn ältere Menschen umziehen, behalten sie das Risiko des Herkunftslandes

MS ist eine “Autoimmun-Krankheit“

-> eigene T- Lymphozyten sind gegen das eigene ZNS gerichtet und zerstören die Myelinscheiden

Mögliche Mechanismen der Entzündungsreaktion

• neuronale Antigene werden den T-Zellen präsentiert -> Zellen verbleiben dann im Körper

• diese T-Zellen kommen in der Peripherie wieder mit den Epitopen in Kontakt und triggern eine Immunreaktion (Primärreaktion)

• kann auch durch sekundäre Faktoren provoziert werden, z.B. Virusinfektionen oder Degenerationen infolge von Verletzungen des ZNS (Trauma, Schlaganfall etc) (Sekundärreaktion)

Immunantwort bei MS

Unabhängig von der Auslösung sind zwei Schritte nötig, um im ZNS eine Entzündung auszulösen:

-> A. Hochregulation von MHC‘s, Cytokinen und co-stimulierenden Rezeptoren

-> B. Antigen-getriebene T-Zellantwort

1. T- und B-Zellen werden in Lymphknoten durch Antigene aus dem ZNS oder Fremdantigene aktiviert

2. B-Zellen werden klonal expandiert, dann zu Plasmazellen und bilden Antikörper

3. T-Zellen differenzieren sich in CD8+-Zellen, die Antigentragende Zellen direkt zerstören, und CD4+-Zellen, die über Cytokinproduktion weitere Zellen der Immunabwehr (z.B. Makrophagen) aktivieren

mögliche Ziel-Antigene in der weißen Substanz:

-> Proteine der Myelinschicht, von Oligodendrozyten und von Neuronen könnten Ziel-Antigene der Immunreaktion bei MS sein

-> sie könnten Teil des normalen Zellproteinbestandes und auch durch Infektionen (Viren etc.) eingebracht worden sein

• MAG (myelin-associated glycoprotein)

• MBP (myelin basic protein)

• MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein)

• PLP (proteolipid protein)

Prionenerkrankung = spongiforme Encephalopathie (TSE)

auslösendes Agens:

• fehlgefaltetes Prion Protein (proteinaceous infectious)

• Prionen bestehen aus dem Protein PrPC (C = common/cellular)

• ist im gesamten Körper auch bei Gesunden vorhanden

• über einen Glykolipid-Anker in der Membran verankert und zwei Transmembranformen

• bindet Kupferionen mit hoher Affinität

• Funktion unklar (möglich Rolle als Antioxidans, Funktionen bei Gedächtnisbildung, Regulation der Teilung von Stammzellen und axonalem Pathfinding)

• in infektiösem Material hat das Protein eine andere Konformation und ist resistent gegen einen Protease-Abbau

• Bezeichnung PrPsc (scrapie, gilt für alle TSE‘s) im Gegensatz zum normalen PrPC

Infektion des Körpers:

• orale Aufnahme

• im ER hergestelltes PrPC wird in der Plasmamembran eingebaut

• bei Kontakt mit PrPsc wird es in die falsche Konformation umgewandelt -> Erhöhung der PrPsc-Menge -> Erkrankung

• bei hoher Konzentration kommt es zu Plaque- und anschließend Lochbildung

• Alternativ:

  • missgefaltete Proteine im ER werden normalerweise über den ER-assoziierten degradation Weg (ERAD) abgebaut

  • wenn diese Proteasome blockiert sind -> Akkumulation im Cytoplasma etc.

  • PrPsc kann akkumulieren an der Plasmamembran, extrazellulär in Plaques, intrazellulär in Lysosomen etc.

  • es wird auch entlang von Neuriten transportiert zu weiteren Zellen

Ganz kurz:

Fehlgefaltetes Prionprotein PrPsc katalysiert die Umfaltung von richtig gefaltetem Protein PrPc zu fehlgefaltetem PrPsc.

Dieses aggregiert und kann nicht abgebaut werden.

Amyloiden Plaques:

• fehlerhafte Prozessierung des Amyloid-Precursor-Proteins (APP)

• dieses aggregiert -> extrazelluläre Ablagerungen -> zytotoxisch

• und intrazellulär neurotoxische Wirkung

Faseransammlungen (Tangels):

• Hyperphosphorylierung des Tau-Protein -> intrazelluläre Aggregatbildung

• keine Interaktion mit Mikrotubuli mehr möglich, dadurch Ablagerung Mikrotubuliknäuel

• cytotoxisch ist wahrscheinlich das Intermediat

Kuru

Creutzfeld-Jakob disease (CJD)

Virus:

• Epstein-Barr Virus

• infiziert nahezu 90% aller Menschen -> starke Verläufe führen zu Pfeiffer‘schem Drüsenfieber

Studie 2022:

• Daten von Angehörigen der US Army

  • Blutproben alle zwei Jahre genommen über viele Jahre

  • ca. 95% der Menschen hatten Antikörper gegen EPV im Blut

  • 955 entwickelten im Untersuchungszeitraum MS

  • 35 Erkrankte hatten in der ersten Blutprobe keine AK gegen EPV, infizierten sich aber vor Ausbruch der MS damit

• Schlussfolgerung:

  • Infektion mit EPV erhöht das Risiko, an MS zu erkranken, um den Faktor 34

  • es ist nur sehr wahrscheinlich, dass eine EPV Infektion Voraussetzung für MS ist, aber keinesfalls der Auslöser oder Treiber der Erkrankung

  • weiterhin also eine multifaktorielle Situation