2. Entwicklung des Nervensystems 1

-> Signalweg, der die Zell-Zell-Kommunikation benachbarter Zellen durch die Interaktion zwischen dem Notch-Rezeptor auf der Oberfläche einer Zelle und dessen membranständigen Liganden "Delta" auf der Oberfläche der anderen Zelle ermöglicht

• sehr ursprünglicher Signalweg, stark konserviert bei allen Metazoen (= mehrzellige Lebewesen)

• Notch-Signalweg ist bei der Entwicklung der meisten Gewebe im tierischen Embryo beteiligt

  -> gut untersucht im Nervensystem

• Delta-Notch-Interaktionen vermitteln laterale Inhibition

  -> damit Integration mit umliegenden Zellen und Musterbildung möglich

Ablauf:

• Rezeptor “notch“, Transmembranprotein mit großer extrazellulärer Domäne, bindet Ligand “Delta“ auf der Oberfläche einer anderen Zelle

• nach Bindung wird “notch“ proteolytisch geschnitten

  -> kann dann in den Zellkern diffundieren

  -> dort Komplex mit weiteren Regulatorproteinen

  -> reguliert Expression von Notch-Response-Genen

• molekulare Faktoren lösen sukzessive “binäre“ Entscheidungen aus

• viele Faktoren müssen koordiniert zusammen wirken, um die “korrekte“ Entwicklung von neuronalen Verschaltungen zu gewährleisten (viele dieser Faktoren sind inzwischen bekannt)

Regeln der Differenzierung:

• große Zellen (Projektionsneurone) zuerst

• motorische vor sensorischen Zellen

• Interneurone - die kleineren Zellen - zuletzt

• Gliazellen entstehen meist nach Nervenzellen

• Timing der Genexpression ist wichtig

• nicht alle Verbindungen werden “richtig“ angelegt; meist wird später reduziert und revidiert (“pruning“ von Verbindungen)

• einzelne Gene codieren für Gruppen von NZ, Gradienten, ein grobes Programm für Zellverbindungen

Aus dem Mesoderm

Positionsbestimmung entlang der antero- posterioren und dorso-ventralen Achse durch zwei koordinierte, aber teilweise unabhängige Mechanismen:

1. Entwicklungspotenzial einer Zelle ist durch ihren Entstehungsort und damit der Lage im “Koordinatensystem” definiert

   • wichtige Faktoren BMP’s (bone morphogenetic proteins)

     -> werden im ventralen Bereich des Embryos produziert und diffundieren durch den Embryo

   • Wirkung der BMPs kann durch Antagonisten (z.B. Chordin und Noggin) neutralisiert werden

     -> werden durch spezifische Zellgruppen oder Organisationszentren produziert

     -> führen zur Bildung von Gradienten -> Koordinatensystem

2. der Spemann’sche Organisator führt erst zur Gastrulation an einer Stelle im Keim und kontrolliert damit in Folge auch den Ort der Kopfinduktion bei Amphibien

• Bildung von Neuralfalten am Rande der Neuralplatte

• anschließendes Zusammenrollen der Neuralplatte zum Neuralrohr

Initiierende Struktur: Notochord

Hinterlassen im adeltest Gehirn: Gehirnventrikel

laterales Mesoderm:

bildet die Membranen, die die Körperhöhlen und die darin liegenden Organe umkleiden (Haupt- Coelom-Räume beim Wirbeltier)

intermediäres Mesoderm:

bildet Nieren, Gonaden

Chorda-Mesoderm:

Notochord (=Chorda dorsalis)

paraxiales Mesoderm:

bildet erst Pakete (=Somite), aus denen dann Knochen, Muskeln, Subcutis und Endothel-Zellen enstehen; liegt neben dem Neuralrohr

• Hox-Gene (“Homöotische Gene“) codieren Transkriptionsfaktoren und steuern damit andere, funktionell zusammenhängende Gene in der Morphogenese

• sie besitzen eine Homöobox (ca. 180 Basenpaare)

• sie stellen sicher, dass die von ihnen kontrollierten Gene nur in bestimmten Segmenten aktiv werden

• sie liegen in einer Reihung vor, die entlang der Körperachse von vorne nach hinten exprimiert wird

Zellen der Neuralleiste wandern:

• unter das Ektoderm -> Pigmentzellen der Haut

• tiefer an der Chorda vorbei -> alle anderen

• wandern auf bestimmten "Wegen" im Bindegewebe

• Orientierung an Hand extrazellulärer Matrix (z.B. von Fibronektin) des Migrationssubstrats

  (fördernde und abstoßende Moleküle)

• keine einfachen chemischen Gradienten Wege

-> Neuralrohr wird später zum Cortex

-> “Inside-Out“ Prinzip: Neurone der tieferen Schichten werden zuerst gebildet, gefolgt von denen der höheren Schichten

1. Neuralrohr ist zuerst ein einfaches verdicktes Epithel

   -> Gliazellen des Neuralrohrs bilden ein Gerüst (Astroglia bis 2 cm lang)

2. unreife Neurone wandern entlang der Radialglia

   -> später entstehende Zellen wandern am weitesten

3. Die ersten migrierenden Zellen sind Cajal-Retzius Zellen

   -> sitzen ganz außen am Cortex und produzieren Reelin -> wird in die Matrix eingebaut

   -> Neurone, die ihre Migration fast beendet haben, detektieren Reelin mit der Spitze des Fortsatzes (VLDL-Rezeptor)

   -> Reelin: Stopp-Signal -> Neurone reagieren mit Beendigung der Migration, stoppen und lösen sich von der Gliazelle ab

   -> Reaktion der Zielzellen auf Reelin wird u.a. durch das mdab1-Gen vermittelt -> Reelin führt in den Zielneuronen zu einer Kinase-Kaskade, bei der mdab1 relevant ist

Nein, das Dogma gilt nicht mehr

möglicher Nachweis:

• durch Anfärben des Gehirns mit BrdU (Bromdesoxyuracil)

• Farbstoff wird in sich teilenden (mitotisch aktive) Zellen eingebaut und kann über Antikörper nachgewiesen werden

  -> dabei wurden auch Nervenzellen angefärbt

  -> Zellneubildung und Gedächtnisbildung

• Somiten sind kurzlebig und zeigen schon früh eine Polarisierung in Bereiche, die Haut, Muskeln und Knochen bilden

• medioventrale Bereiche des Somiten bilden die Sklerotome (-> Achsenskelett)

• dorsolateralen Anteile der Somitenwand bezeichnet man nun als Dermatomyotome

  -> im weiteren Verlauf Differenzierung in Myotome (-> Muskeln) und Dermatome (-> Subcutis)

• Teile des Kopfmesoderms (Kopfknorpel und Visceralskelett)

• Ganglien des sympatischen und parasympatischen Nervensystems

• Pigmentzellen (z.B. in der Epidermis)

• Ganglien der sensorischen Hirnnerven

• die dorsale Wurzel des Rückenmarks

• Zellen des Nebennierenmarks

Früh: somale Translokation -> die Zellen senden einen Fortsatz aus, an dem das Soma nachgezogen wird (kurze Wege)

Spät: Glia-geleitet -> Wanderung entlang der Radialglia (wenn die Wanderstrecken länger sind)

Molekül: Reelin

produziert: von Cajal-Retzius-Zellen

Molekül: Reelin

Familie: Glykoprotein

Wirkung auf: wandernde Neurone (später migrierende Zellen) in Corticogenese

Wirkung als: Stopp-Signal -> Ablösung der Zellen von den Gliazellen