genetische Erkrankungen

Struktur- / regulatorische Proteine

• dominant

  • amorph, hypomorph: Haploinsuffizienz (loss of gen function)

  • hypermorph: Erhöhung der Proteindosis / konstitutive Proteinaktivität

  • antimorph: antagonistische WW mit WT (dominant-negativ)

  • neomorph: neuer Phänotyp / toxisches Protein / ektopische (anderer Ort) Expression

• Semidominant

  • intermediärer Phänotyp

• Rezessiv

  • meist Enzyme

  • eine Kopie reicht für WT-Funktion

  • 90% der Mutationen

β-Thallasämie

• rezessiv

• verhindert bei Heterozygotie die Verbeitung von Malaria

• Sichelzellanämie

• Mukoviszidose

• Tay-Sachs-Syndrom

  • geistige und motorische Degeneration

• Phenylketonurie

• Duplikation

  • Missense: AS mit anderen Eigenschaften

  • Protein faltet sich anders

• Ko-Dominanz: Sichelform in sauerstoffarmer Umgebung (entladene Erythrozyten)

1 Gen ist defekt (bzw. betroffen)

= Mutation eines Allels führt im heterozygoten Zustand zum Krankheitsbild

• Haploinsuffizienz

  • 1 WT-Allel reicht für die Gesamtfunktion des Gens nicht aus

• Dominant-Negativ

  • Produkt des mutierten Allels stört WT Funktion

• Marfan-Syndrom

• familiäre Hypercholesterinämie

• Chorea Huntington / Veitstanz (Tripett-Repeat-Krankheit)

Störung im Aufbau des Bindegewebes

• Auswirkungen auf Skelett, Augen, HKS

• lange, bewegliche Finger

• Mutation im Gen Fibrillin 1

  • 45% Neumutationen

  • sehr großes Gen mit vielen Exons (235 kB)

  • lange mRNA

  • Strukturprotein in Fasern

• meist Männer durch Hemizygotie betroffen

• Homozygote Frauen selten

• Heterozygote Frauen: Mosaik-Effekt möglich

  = je nachdem welches X stillgelegt wird in differenzierten Zellen kann gesundes oder krankes Genprodukt sezerniert werden

• Hämophilie

• Muskeldystrophien

• Fragiles-X-Syndrom (Triplett-Repeat-Krankheit)

= Defekt des Blutgerinnungsfaktors VIII

• z.B. durch Inversionen durch intrachoromosomales Corss-Overs

  • Exons zu weit auseinander

• Injektion von Faktor-VIII-Protein

Funktionslose Spermien

• Defekte in AZF-Genen (Azoospermie-Faktoren)

Fehlt: phänotypische Frau trotz XY

auf Autosomen: XX kann phänotypisch männlich sein

• stets maternal vererbt

• allgemein Erkrankungen in Geweben mit hohem Energiebedarf (Gehirn, Retina, PNS, Muskulatur, Leber, Niere)

• Heteroplasmie: nicht alle Mitochondrien pro Zelle mutiert

  • je nach Verteilung der defekten Mitochondrien auch gesundes Gewebe (Mosaik)

• Unvollständige Penetranz bei nur wenig betroffenen Mitochondrien pro Zelle

  • je nach Verteilung der Mitochondrien auf Nachkommen

• Vermeidung: Kerntransfer in gesunde Zygote

= Expression eines Genproduktes im Patienten mittels eingeschleustem WT-Gen

• Gensupplementation / -korrektur (CRISPR-CAS) durch…

  • homologe Rekombination

  • Geninaktivierung (anti-sense-RNA)

  • genetische Veränderungen (Tumorzellen abtöten)

• Vektoren

  • Adenoviren

  • Retroviren (befallen sich nicht teilende Zellen)

  • Lentiviren

• Direktinjektion von DNA mit Liposomen

  • verschmelzen mit Zellmembran

  • hoffen auf Transkription / Einbau ins Genom

• funktioniert gut bei Krankheiten, bei denen nur 1 Produkt fehlt (Hämophilie,…)

• geringe Expression Fremdgen

• geringe Stabilität Vektor

• Immunreaktionen gegen Vektor o.A.

• unerwünschte Nebenreaktionen

  • Insertionsort des Vektors verursacht neue Mutation

  • Überproliferation

= Krankheiten, die sich durch instabile, sich über Generationen verlängernden Nukleotidwiederholungen ausgelöst werden

• schwierige Replikation führt zu versehentlicher Expansion

  • Bildung von Hairpins (loops)

  • Polymerase hängt sich auf

• Konsequenzen:

  • Verzögerung der Replikation, Chromosom kann leicht zerbrechen (Fragile X)

  • CGG-Trinukleotide Ansatzpunkt für Methylierungen: epigenetisches Abschalten

  • Vermehrung Glutamin-Folgen: andere Proteineigenschaften, toxische Aggregatbildung

• Gemeinsame Merkmale

  • spät einsetzende, aber immer früher, neurodegenerative Krankheiten

  • Oft dominant

  • verlängertes Allel wird exprimiert

  • Antizipation

“Slippage”: Ausrutschen der DNA

• Hairpin formt sich

• anstatt des Hairpins wird der Gegenstrang rausgeschnitten

  • falscher Strang als fehlerhaft erkannt

• Hairpin faltet sich auf und verlängert Sequenz

• Lücke im Gegenstrang wird aufgefüllt

Verlängerung, kann sich pro Generation verschlimmern

• je mehr Repeats desto früher und stärker kann die Krankheit ausbrechen

• Anzahl Repeats nimmt pro Generation zu

Antizipation

in codierenden und nicht-codierenden Bereichen

• rasch voranschreitende neurodegenerative Krankheit

  • Störung Bewegunskoordinstion (chorea: Tanz)

  • Unruhezustände

  • Stimmungsschwankungen

  • Angstzustände

  • Endstadium: vollständiger Verlust motorischer und intellektueller Fähigkeiten

• Beginn im mittleren Lebensalter

• autosomal-dominant vererbt

• Triplett-Repeat-Erkrankung

  • großes Gen

  • betroffener Bereich codiert für Glutaminreste

  • zu viele Glutaminreste: Protein kann nicht mehr richtig abgebaut werden: Aggregation und neuronale Einschlüsse

• Triplett-Repeat-Erkrankung mit betroffenen Gen im X-Chromosom

• Verlängerung von CGG-Triplett

  • Hypermethylierung ab bestimmter Anzahl an Wiederholungen

  • Stilllegung des Gens und Auflockern der Chromosomenstruktur

    • fragile sites in Metaphase-Chromosomen

    • Wenig verdichtetes Chromatin

    • Bruchstellen bei cytologischer Präparation

• Symptome:

  • länglich-schmales Gesicht

  • hervorstehende Kiefer, große Ohren

  • mentale Retardierung, Intelligenzminderung

  • Sprach- und Aufmerksamkeitsstörung

  • Soziale Scheu

• Mildere Ausprägung bei Frauen

• Gen codiert normalerweise für FMR-Protein

  • in vielen Geweben im Embryo und vor allem im Gehirn exprimiert

  • sorgt für Translation

• “Gesunde Männer mit fragilem X haben gesunde Töchter, aber kranke Enkel(töchter)”

  • 20% der Männer unauffällig aber Konduktoren an Töchter

  • Töchter bleiben gesund, aber Ausbruch in nächster Gen.

Krankheiten, die durch den Einfluss von Imprinting entstehen

• Imprinting = Inaktivierung eines elterlichen Allels

• Mutation des einem und Inaktivierung des anderen Allels

• Prader-Willi- und Angelman-Syndrom