Spezielle Psychopharmakologie

• Noradrenalin

  • Sozialverhalten

  • Wachsamkeit

  • Antrieb

  • Energie

  • Motivation

  • Angst, Reizbarkeit

  • Stimmung

  • kognitive Funktion

  • Emotion

• Serotonin

  • Impuls

  • Motivation

  • Angst, Reizbarkeit

  • Stimmung

  • kognitive Funktion

  • Emotion

  • Sex

  • Appetit

  • Aggression

• Dopamin

  • Antrieb

  • Sex

  • Appetit

  • Aggression

  • Motivation

  • Angst, Reizbarkeit

  • Stimmung

  • kognitive Funktion

  • Emotion

• Synthese

  Tryptophan

  -> Tryptophanhydroxylase

  5-Hydroxytryptophan

  -> Aromatic Amino Acid Decarboxylase

  5- Hydroxytryptamin

• VMATS bringen 5-Ht in Vesikel, sonst abgebaut

• nach Ausschüttung in synaptischen Spalt vom SERT zurück in Präsynapse

• dort entweder zurück in Vesikel oder von Enzym Monoaminoxidase (MAO) zersetzt

Tyrosin

-> Tyrosinhydroxylase (TOH)

Dopa

-> DOPA Decarboxylase (DDC)

Dopamin

-> Dopamin-beta-Hydroxylase

Noradrenalin

• vesikuläre Monoamintransporter (VMAT2) bringen das synth. DA bzw NA in Vesikel, um es vor Abbau zu schützen

Monoaminoxidase (MAO) + Catechol-O-methyltransferase (COMT)

-> verstoffwechseln DA zu Homovanillic Acid (HVA) und NA zu MHPG (3-methoxy-4hydrophenylglycol)

Transporter (DAT bzw NAT) bringen DA/NA nach Ausschüttung wieder zurück in präsynaptische Zelle

• Hemmung Wiederaufnahme

  • Trizyklische Antidepressiva: Imipramin, Desipramin, Amitriptylin, Nortriptylin

  • Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI): Citalopram, Fluoxetin

  • Selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SNRI): Reboxetin

  • Selektive Serotonin/Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SSNRI): Venlafaxin

  • Komb. Noradrenalin/Dopaminwiederaufnahmehemmer: Bupropion

• Antagonisten am alpha2-Adrenorezeptor : Mirtazapin

MAO-Hemmstoffe

reversibel - Moclobemid

irreversibel - Tranylcypromin

Agomelatin

• genauer Wirkmechanismus noch unbekannt

• Verstärkung der serotonergen, noradrenergen und/ oder dopaminergen Neurotransmission

  (Monoaminmangelhypothese der Depression) über:

  • Hemmung der Wiederaufnahme am jeweiligen Transportmolekül

  • Hemmung des abbauenden Enzyms

  • indirekt durch Antagonisms an anderen Rezeptoren (etwa alpha2-Adrenorezeptor)

Fluoxetin + Citalopram

Stimmungsaufhellung

• Fluoxetin

  Eliminationshwz > 48h

  potenter CYP2D6 Inhibitor - aktiver Metabolit (7d!)

• Citalopram

  Eliminationshwz 33h

UAW

Anstieg der 5-Ht-Konzentration

• Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe

• Petechiale Blutungen

• Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Agitiertheit

gesteigerte Suizidalit? Abhängigkeit?

Serotoninsyndrom:

Hyperthermie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Verwirrtheit, Unruhe, Tremor

Reboxetin

Antriebssteigerung

-> aber laut Analyse IQWiG kein Nutzen für Behandlung depressiver Erkrankungen

Venlafaxin

Antriebssteigerung + Stimmungsaufhellung

1) Raphe - präfrontaler Kortex

Ziel für Antidepressiva, kognitive Effekte

2) Raphe - Basalganglien

Ziel für Zwangssymptome, Bewegungssteuerung

3) Raphe - limbisches System

emotionale Kontrolle

Erinnerung, Angst, Panik

4) Raphe - Hypothalamus

Essverhalten

5) Raphe - Rückenmark

Beeinflusssung sex. Funktionen

-> Noradrenerge Innervation von L. coeruleus wichtig für antidepressive Wirkung

er Locus caeruleus ist Teil der Formatio reticularis im Rhombencephalon und befindet sich in der vorderen Rautengrube der dorsalen Brückenhaube kaudal von der Höhe der Colliculi inferiores des Mittelhirns. Sie erstreckt sich bis zur Einmündung des Aquaeductus cerebri in den vierten Ventrikel. Der Locus caeruleus kann in vier Teile unterteilt werden.

• zentraler Nucleus

• anteriorer Nucleus

• Nucleus subcaeruleus

• dorsaler Subnucleus

Der Locus caeruleus besitzt vor allem noradrenerge Neuronen. Seine gegenüber dem umgebenden Gewebe dunklere Farbe ist auf die Einlagerung von Neuromelanin zurückzuführen.

3 Funktion

Der Locus caeruleus projiziert auf den Hippocampus, den Nucleus paraventricularis und den Neocortex. Der Locus caeruleus ist den gesamten Tag basal aktiv und ist dabei hauptsächlich für den Sympathikustonus verantwortlich. Er ist lediglich während der REM-Schlafphasen inaktiv. Der Locus caeruleus ist damit auch für das Aufwachen aus einem Traum verantwortlich.

Der Locus caeruleus spielt eine Rolle bei der Entstehung körperlicher Abhängigkeiten bei Opiaten oder Alkohol. Bei Opiatentzug kommt es zu einer Hyperaktivität des Locus caeruleus, was sich in Stresssymptomen äußert. Er verwendet den Neurotransmitter Noradrenalin und sorgt dabei für etwa 95% der Noradrenalin-Ausschüttung im ZNS.

4 Pathologie

Mit einer Funktionsstörung des Locus caeruleus assoziierte Erkrankungen sind z. B.:

• Parkinson-Krankheit

• Down-Syndrom

• Alzheimer-Krankheit

Depressive Symptome wie Anhedonie und Mot.verlust wurden in Studien mit Dysfunktion des dopaminergen Systems verknüpft

Dopamin entfaltet seine Wirkung im menschlichen Organismus entweder über Adrenozeptoren oder über die bisher bekannten spezifisch wirkenden Dopamin-Rezeptoren D1 bis D5. Es wirkt als Sympathomimetikum, steigert in geringer Konzentration aber die Durchblutung der Bauch- und Nierengefäße, sodass die renale Perfusion gesteigert wird. Dopamin wird auch im Hypothalamus produziert und als Neurohormon sezerniert. Als Neurohormon hemmt Dopamin die Freisetzung von Prolactin aus der Adenohypophyse. Daneben wirkt Dopamin disinhibierend im Bereich von Striatum und Basalganglien.

5 Pathophysiologie

Eine Überproduktion von Dopamin kann beim sogenannten Phäochromozytom vorkommen. Dann kommt es unter anderem zu Hypertonie, Schweißausbrüchen, Kopfschmerzen und Tachykardie.

Ein zunehmender Untergang der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra ist die Ursache des Morbus Parkinson.

• Antidepressive Effekte

  • steigert Synaptogenese im präfrontalen Kortex und hat rasch einsetzende antidepressive Effekte im Tiermodell

  • Effekte a e über Aktivierung von mTOR-Proteinkomplex

  • mTOR: integriert in Signalwege vno

• Optimierung der Behanldung

  • Psychotherapie

  • Psychoedukation

  • Überprüfung Compliance

  • Bewegungstherapie, Lichttherapie, Schlafentzug

• Weitere Strategien

  • Wechsel des AD

  • Dosiserhöhung erwägen (nicht SSRI)

  • Kombi zB SSRI/SNRI + Mirtazapin oder SSRI + Bupropion

  • Augmentationen: AD + Lithium; AD + SD Hormone

• Keine Besserung

  • Elektrokrampftherapie, rTMS, Ketamin, Vagusnervstim. …

• wirken gegen Wahn, Halluzinationen, inhaltliche und formale Denkstörungen, psychomotorisch idR dämpfend, schlafanstoßend

1) Konventionelle Antipsychotika

• Hochpotente Antipsychotika (hohe D2 Aff.)

  • Haloperidol

  • Fluphenazin

• Niedrigpotente Antipsychotika

  • Melperon (Eunerpan)

  • Promethazin (Atosil)

2) Atypische Antipsychotika 5 HT2A Ant.

• sehr atypische A. - Clozapin (Leponex)

• “normal” atypische A. - Olanzapin (Zyprexa)

• partial-agonistische Antipsychotika - Aripriprazol

• psychomotorische Verlangsamung

• Abnahme der Vigilanz

• emotionale Beruhigung

-> auch bei Gesunden

• antipsychotische Wirkung

• im Verlauf von Tagen bis Wochen bei chronischer Gabe

-> nur beim psychisch Erkrankten

bezieht sich auf Ausma´der antipsychotischen Wirkung im niedrigeren Dosisbereich

Sedierung = Blockade von H1 Rezeptoren

1) Nigostrial

-> Bewegungskontrolle

2) Mesolimbisch

-> Verhalten (Hyperakt., pos.Sym)

3) Mesokortikal

-> positive/ negative Symptome, kognitive Effekte

4) Tuberoinfundibular

-> Prolaktin Sekretion

Medikamente haben nicht nur Andockstellen für Transmitter, an denen sie antipsychotische Wirkung entfalten sondern auch viele weitere!

-> Antipsychotika mind 4 potentielle Wirkungsstellen durch Blockieren der Rezeptoren

->Motorische Syndrome

EPMS - Frühdyskinesie

Wslk.: 2-7%

Risikofaktoren:

• hochpotente Antipsychotika

• junge Männer

• plötzliche Dosiserhöhung

Symptome:

• Zungen- Schlundkrämpfe

• Blickkrämpfe, Krämpfe der Halsmuskulatur

• Opisthotonus (Streckkrampf des Rumpfes)

• Trismus (Kieferkrampf)

• Hyperkinesien der mimischen Muskulatur

Therapie: Anticholinergika

• Biperiden 2,5-5mg i.v., dann oral

• Absetzen sobald möglich, keine prophylaktische Gabe

Wslk: 15-20%

Beginn in der 1.-8. Woche

Risikofaktoren:

• hochpot. Antipsychotika

• auch nach plötzlicher Dosisreduktion

Symptome

• Einschränkung der Feinmotorik

• Hypo-/AMimie

• kleinschrittiger Gang, Verlust der Mitbewegung (Akinese)

• Rigor, Tremor (selten)

• Salbengesicht, Hypersalivation

• selten: “Rabbit-Syndrom” - Tremor der Lippen

Therapie

• Dosisreduktion oder Umsetzen des Antipsychotikums

• Anticholinergika (keine prophylakt GabE)

Wslk 20-25%

Beginn 1.-10.Woche

Risikofaktoren

• hochpotente Antipsychotika

• Auftreten eines Parkinsonoids

Symptome

• Sitz- Stehunruhe

• Reizbarkeit

• Konzentrationsstörung

DD

• Verschlechterung Grunderkrankung

Therapie

• Dosisreduktion oder Umsetzen Antipsychotikum

• Beta Blocker (Propranolol), Benzos, Anticholingergika

Wslk 15-20%

Beginn zwischen 3 Monaten und 3 Jahren

Risikofaktoren

• hohes Alter

• weibliches Geschlecht

• zerebrale Vorschädigung

• Diabetes Mellitus

Symptome

• hyperkinetische Dauersyndrome

• intensive abnorme unwillk. stereotype Bewegungen der Zunge, Mund, Gesichtsmuskulatur (nicht im Schlaf)

• auch distale Muskelgruppen oder Rumpf können betroffen sein

Therapie

• potentiell irreversibel, auch nach Absetzen des Antipsychotikums (30-50%)

• Umstellversuch auf Clozapin

Wslk 0,07-0,5%

Risikofaktoren:

• hochpotente Antipsychotika

• Lithium Comedikation

• junge Männer

Symptome

• Trias: hohes Fieber, Rigor, Bewusstseinsstörung

• vegetative Funktionsstörung (Tachykardie, labiler Blutdruck, Tachypnoe, Hyperhidrosis, Harninkontinenz)

• CK-Erhöhung, Leukozytose, Transaminasenanstieg

• Letalität unbehandelt: 20%

Therapie

• Absetzen des Antipsychotikums, Flüssigkeitszufuhr, Intensivüberwachung

• Dantrolen-Natrium (Blockiert Ca2+ Kanäle des SR)

• D2 Blockade mesolimbischer Weg

  -> Reduktion Positivsymptomatik, Negativ- und kognitive Symptome

• D2 Blockade nigostriataler Weg

  -> EPMS

• tuberofin. Weg

  -> erhöhtes Prolaktinlevel

• Verstopfung, unscharfe Sicht, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit

• Normalerweise: DA hemmt ACh

• Unter Medikation: ACh wird verstärkt ausgeschüttet und trägt zur Entstehung von EPMS bei

• Anticholinergika können EPMS reduzieren

• Schwindel

• niedriger Blutdruck

• Schläfrigkeit

• Gewichtszunahme

• Schläfrigkeit

• Clozapin

• Olanzapin

• Thioridazin

• 
  

def- über zwei Wirkungsstellen durch Blockieren der Rezeptoren:

• D2 (Dopamin)

• 5HT2a (Serotonin)

normalerweise: Serotoninausschüttung hemmt Dopaminausschüttung

-> 5HT2A Blockade führt zu erh Dopaminausschüttung

-> einige der NW die durch Blockade D2 außerhalb des mesol. Systems entstehen sind so dtl red im Vgl zu konv. Antipsychotika

• 5HT2A Blockade Striatum -> reduzierte EPMS

• 5HT2A Blockade in der Hypophyse -> normalerweise fördert Serotonin die Prolaktinausschüttung, Dopamin hemmt sie

  -> gleichzeitige Blockade erhält Gleichgewicht