Endplattenstörungen

• Motorische Endplatte

  • Definition: Eine Muskelfaser wird von einem α-Motoneuron innerviert, das Axon teilt sich im Bereich der motorischen Endplatte nochmal in mehrere synaptische Endknöpfchen auf

  • Funktion: Übertragung des Aktionspotenzials eines α-Motoneurons auf eine Muskelfaser mithilfe von Acetylcholin, um die Muskelfaser zur Kontraktion anzuregen

  • Rezeptor und Transmitter: Acetylcholin (ACh) aus der Präsynapse bindet an muskelspezifischen nicotinergen Acetylcholinrezeptor

  • Beendigung synaptischer Übertragung: Acetylcholinesterase auf postsynaptischer Membran spaltet Acetylcholin zu Cholin und Acetat → Wiederaufnahme und Recycling von Cholin und Acetat durch Präsynapse zur erneuten Acetylcholinsynthese

• Motorische Einheit

  • Definition: Die Summe aller Muskelfasern die von einem α-Motoneuron innerviert werden

  • Funktionen

    • Gemeinsame und koordinierte Kontraktion von gleichsinnigen Muskelfasern

    • Abstufung der Muskelkraft durch Rekrutierung von unterschiedlich vielen motorischen Einheiten

1. Aktionspotenzial breitet sich über das Axon eines α-Motoneurons in Richtung Muskel aus

2. Axon verzweigt sich und erreicht mehrere Muskelfasern gleichzeitig (= motorische Einheit)

3. Axon endet in Form einer chemischen Synapse an der Muskelfaser (= motorische Endplatte)

4. Aktionspotenzial des α-Motoneurons führt an der Präsynapse zur Ausschüttung von Acetylcholin

5. Acetylcholin bindet an postsynaptische nicotinerge ACh-Rezeptoren und führt dort zur Depolarisation

6. Depolarisation führt zur Erhöhung des Endplattenpotenzials, bis ein Schwellenpotenzial überschritten wird (sog. exzitatorisches postsynaptisches Potenzial )

7. EPSP führt zur Öffnung von spannungsaktivierten Na+-Kanälen → Auslösung eines Aktionspotenzials

8. Ausbreitung des Aktionspotenzials über das Sarkolemm → Initiation einer Kontraktion (sog. elektromechanische Kopplung, s.u.)

• ionotroper Rezeptor

  für K+ und Na+ permeabel

• 5 UE (2 alpha, beta,gamma,delta)

• Kanal öffnet bei Bindung von 2ACh-Molekülen

• Agonisten:

  • Acetylcholin

  • Nikotin

  • Carbachol

  • Succinylcholin

• Kompetitive Antagonisten

  • Tubocurarin

  • Pancuronium

  • Gallamin

  • Alpha-Bungarotoxin

• je nach UE 4 hydrophobe Transmembranregionen M1-M4

  M2 begrenzen Kanal nach innen, bilden transmitterabh. veränderbare Tor, Kanalpore von drei Ringen mit neg.gel.Gruppen umgeben, blockiert Kanal für Anionen

AcetylCoA + Cholin -> Cholinacetyltransferase ChAT -> AcH

AcH Acetylcholinesterase -> Essigsäure + Cholin

• ACh in der präsyn. Endigung durch ChAT synth

• durch ACh-Transporter in syn. Vesikeln konzentriert

• Abbau durch AChE im syn. Spalt

• Wiederaufnahme durch Cholin-Transporter in der präsyn. Endigung

Hemmung AChE:Neostigmin, Edrophonium (Zusatzdiagnostik Myasthenia gravis)

• Agrin, LRP4, MUSK

  essentiell für Entwicklung der Endplatte

  Agrin vom Motoneuron bei Bildung der Endplatte freigesetzt

  Aufrechterhaltung AChR Cluster

  LRP4-MUSK als Agrin Rezeptor

• AChR, Na Kanäle, AChE für neuromusk. Übertr. wichtig

• Rapsyn wichtig Clusterung der AChR

• Dystroglycane und Sarkoglycane verankern Komplex am Zytoskelett

• Myasthenia gravis

  B-Zell vermittelte Autoimmunerkrankung

  Auto Ak stören neurom. Transmission

  unt. Molekülkomplexe in der Endplatte können betroffen sein (AChR, MuSK, LRP4), Störung postsynaptisch

• Kongenitale Myasthenie

  genetisch bedingte Defekte von Molekülkomplexen der Endplatte, Störungen können präsynaptisch, am syn. Spalt oder postyn. auftreten

• Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS)

  Ak gegen spannungsabh. Ca-Kanäle in der präsyn. Endigung

• Botulismus durch Botulinumtoxin, hemmt präsyn AcH Freisetzung

• Initialbeschwerden: okuläre Symptome (Doppelbilder, Ptose); bulbäre Symptome wie Schluckstörung, Dysarthrie, Kauschwäche

• Muskelschwäche belastungsabhängig, typischerweise Zunahme im Tagseverlauf, variabler Verlauf mit Fluktuationen der Muskelschwäche über Monate bis Jahre

• Gabe von Cholinesterasehemmern als Diagnostikum:

  nach Injektion von Edrophonium oder Neostigmin bessern sich die Symptome

  
  

• Normale Endplatte

  safety factor - postsyn. Potential so groß, dass Schwelle AP überschritten wird

  Summenaktionspotential: konstante Amplitude

• Myasthenie

  postsyn. Potential verkleinert

  Schwelle nicht immer erreicht

  Amplitude Summenaktionspotential nimmt bei wdhl Stimulation ab

• DD: LEMS: bei schneller rep. Stimulation durch Akkumulation Ca präsyn Erhöhung der Amplitude

• reduzierte Zahl AChR Endplatte, Verkleinerung der postsyn. Einfaltungen, erweiterter syn. Spalt

• Verlust postsyn. AChR durch:

  1) Komplementaktivierung mit nachf. Membranschädigung und beschl. Turnover der AChR Moleküle

  2) Aktivierung der Komplementkaskade und Bildung des Membrangriffskomplexes -> Schädigung Zellmembran

• AChR durch Ak verlinkt

  • faszilitiert Endozytose und lys. Abbau der AChR

  • Beschleunigter Abbau

  • -> morphol. Veränderungen

• Ak direkte Effekte auf Rezeptor:

  • AChR Ak können Einwärtsströme durch Rezeptorkanal blockieren

  • MUSK Ak können LRP4 MUSK Interaktion oder Rapysn blockieren, Aggregation der AChR gestört

• sehr selten, 20 versch. Gendefekte

• Symptome von Geburt an

• familiäre Vorgeschichte

• keine Autoantikörper nachweisbar

• oft abnorme Muskelentwicklung, da normale Endplattenfunktion für Muskelentwicklung essentiel

• ca 5% : Präsynaptische Ursache zB DEfekte ChAT

• ca 15% : Störung synaptischer Spalt, AChE

• 50% : postsyn. Störung Veränderungen der UE ACjR: slow channel syndrome or post channel syndrome

• 25% Störung Bildung und Stab. endplatte zB Defekte Rapsyn

• Fast-Channel-Mutation

  Verkürzung der Endplattenpotentiale mit Verminderung Reliabilität der Transmission

  Behandlung mit AChE-Hemmern Pyridostigmin

• Slow-Channel-Mutation

  Verlängerung der Endplattenpotentiale

  abnorme Summation

  Störung Depolarisationsblock

  Behandlung langwirkende Kanalblocker Fluoxetin

• präsynaptisch

• 50% der Fälle bei kleinzelligem Bronchialkarzinom

• elektrophysiol. Charakt. der Myasthenia gravis entg.

• Ak gegen spannungsabhh. Ca Kanäle dadurch Clusterung und Verminderung der Kanäle -> reduzierte Transmitterfreisetzung

• Ak gegen Ca Kanäle, die auch in Tumorzellen vorkommen