Validierung

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• Europäisches Parlament

• Rat der europäischen Union

• Gerichtshof der europäischen Union (EuGH)

• Europäischer Rechnungshof

• Europäischer Rat

• Europäische Kommission

• Europäische Zentralbank

• Vorschläge für die Gesetze der EU werden von der europäischen Kommission erarbeitet (“Vorschlagrecht”)

• Diese werden dem europäischen Parlament vorgelegt

• Beide Gremien haben 3 Lesungen Zeit sich einig zu werden

  • Gesetz verabschiedet oder gescheitert

• Arzneimittelgesetz regelt Herstellung, Zulassung und Handel mit Arzneimitteln

  • überwacht auch Sicherheit

• Zulassung in der Regel durch “EU-Zulassung”

  • zentralisiertes Zulassungsverfahren

• Arzneimittel

  • “Gesamtheit” des Medikamentes, so wie es bei seinem Verbraucher ankommt

  • inklusive Hilfsstoffe, Darreichungsform & Galenik

• Wirkstoff

  • phamakologisch aktive Substanz in einem Arzneimittel

  • ist für die Wirklung des Arzneimittels zuständig

• Qualitätssicherung

  • unabhängig von Fertigung und Betrieb

  • Aktivitäten sind proaktiv —> soll Fehler verhindern

  • stellt Regeln und Standards für die produktqualität auf

  • Einbetten von GMP im Unternehmen

• Qualitätskontrolle

  • zu Fertigung und Betrieb zugeordnet

  • Aktivitäten sind reaktiv —> fehlerhafte Produkte erkennen und aussortieren

  • untersucht Produktqualität anhand der Regeln und Standards

• Sind der qualified person unterstellt

• Wasser für Injektionszwecke (WFI)

• auch Reinstwasser und destilliertes Wasser

• KBE = Kolonie bildende Einheiten —> KEINE Krankheitserreger

• Leitfähigkeit = Spezifikation problematisch, da sehr temperaturabhängig

  • angegebener Bereich ist immer temperaturabhängig

  • ab HGW gibt es einen 3-Stufen-Test für die Leitfähigkeit

• idR keine Probleme mit Nitrat, Aluminium und Schwermetallen (bei vernünftiger Reinigung)

• Sattdampf

  • Dampf, dessen Temperatur der Siedetemperatur des Wassers entspricht

• Nassdampf

  • Sattdampf, der durch seine Strömung Wassertröpfchen mitgerissen hat

  • Dampf, in dem sich aufgrund einer zu niedrigen Temperatur Kondensattröpfchen gebildet haben

• Heißdampf

  • Dampf, dem über seine Siedetemperatur hinaus Wärmeenergie zugeführt wird (z.B. durch Druckreduktion)

  • Voraussetzung für die Entstehung ist, dass der zugeführte Sattdampf nicht mehr in Verbindung mit Wasser steht

• Heizdampf

  • wird ausschließlich zur Wärmeerzeugung verwendet (z.B. Heizung)

  • darf nicht auf Sterilisiergut einwirken

  • dient dem Temperatur-/Energietransport (z.B. zum Betreiben einer Destille)

• Reindampf - für Reaktoren

  • für die Erzeugung von Reindampf müssen spezielle Reindampferzeuger (RDE) verwendet werden

  • die Erzeuger unterscheidet man in Naturalumlaufverfahren und Falstromverfahren

  • RDE mit externem Wärmetauscher

• Energietransport = Übertragung von Wärme

  • Wärme für Sterilisation genutzt

• Dampf eignet sich besonders gut als Energietransporter

  • 1 kg Wasser bei 100 °C = 418 kJ

  • 1 kg Dampf bei 100 °C = 2675 kJ

• über Filter

• Diffusionseffekt

  • wirksam bei sehr kleinen Teilchen

  • Molekularbewegung bewirkt eine diffuse Bewegung der Teilchen um eine Stromlinie

  • wird abgeschieden, wenn es ausreichend lang in direkter Nähe der Faser verweilt

  • laminare Umströmung der Fasern —> langsam ist effektiver

• Trägheitseffekt

  • Teilchen hat eine bestimmte Größe und kann dem Strömlinienverlauf nicht mehr folgen

• Upstream niedrigere Reinraumklasse als Downstream

• GMP-Raumklassen

  • A: Fill & Finish (Cleanbench)

  • B

  • C: Downstream —> Material- und Produktschleuse getrennt

  • D: Fermentation (USP) —> Schleuse muss vorhanden sein

• Abtrennung von Umkleidebereich und Reinraumbereich

• Aufrechterhaltung von Druckkaskaden

• Luftdusche

• Konzept und Aufbau ergeben sich aus den Gegebenheiten und Anforderungen

• Mögliche Kriterien

  • Einfluss der Außenluft

  • Klima des Standortes

  • Betriebskosten der einzelnen Systeme (z.B. Außenluft)

  • Reinheitsanforderungen

  • Flexibilität

• Parameter

  • Feuchtigkeit

  • Temperatur (Wärmeentzug oder Heizen)

  • Volumenstrom (Einkanal, Zweikanal)

  • Anteil der Außenluft (reine Außenluft, Mischluft oder reine Umluft)

• System, in dem Prozesse hinsichtlich ihrer Kritikalität bewertet und auf Basis der Einstufung angemessene Maßnahmen zu Risikominimierung und -kontrolle abgeleitet werden

• Was bringt es?

  • Maßnahmen lassen sich priorisieren (korrigierende und präventive)

  • Entscheidungen werden objektiv messbar

  • Qualität der Produkte und Prozesse steigt

• Identifikation - Analyse - Bewertung - Kontrolle - Kommunikation - Überwachung

• 4 Schritte (PDCA-Zyklus)

  • Plan - Do - Check - Act

• Risikoanalyse allgemein

  • Sensorik, Mechanik, Elektrik, Funktion/Programme, Hardware, Bediener, Energie

  • Einstufung der Wahrscheinlichkeit (10 = niedrig, 1 = hoch)

• Fertigspritzen für gebrauchsfertige Arzneimittel

• Nadel wird in das Glas eingeschmolzen

• Glas oder spezieller Kunststoff

• Steril

• Geringes Delaminationsrisiko (Ablösen von Glassplittern)

• Geringer Austausch zwischen Medikament und Verpackung

• Stempel bei Epo aus Teflon —> keine Wechselwirkungen mit dem Medikament

• Glas wird autoklaviert

• Kunststoff wird gammasterilisiert

• (voll-)automatisch

• Over-fill

  • nicht die ganze Wirkstoffmenge kann entnommen werden (bleibt am Glas haften o.Ä.)

  • ~ 20%

• Spritze: 80-120% Wirkstoffentnahmerange

• Abfüllung in Reinraumklasse A

1. Öffnen der Sterilverpackung

2. Entfernen der Deckfolie und Vliesverpackung

3. Füllen und Verschließen der Spritzen

4. Falsch befüllt Spritzen aussortieren

• Ein Wirkstoff und alle zugehörigen Hilfsstoffe

• verschiedene Puffer, Salze, Zucker, AS

• früher immer mit Albumin formuliert —> heute nicht mehr

• heute Hilfsstoffe wie z.B. Arginin (weitere AS)

  • reduzieren Aggregatbildung

• bei Epo: Arginin, Zucker, Triton (Detergens)

• Ziel

  • Lagerfähigkeit, Bioverfügbarkeit, sciheres und effektives Therapeutikum

• Kontaminationsrisiken

  • Viren und Pyrogene

• Lagerformen

  • flüssig, gefriergetrocknet, getrocknet

• bevorzugter Haltbarkeitsanspruch >2 Jahre

• Proteine in Lösung degradieren schneller

  • flüssige Anwendung aber sehr simpel

• gefriergetrocknet muss der Arzt verabreichen

• flüssig kann der Patient mit nach Hause nehmen

• parenteral

• pulmonal

• transdermal

• nasal

• oral

• rektal

• vergrößerte Proteine —> Halbwertszeit nimmt zu

• vielfältig anwendbar, bei vielen Proteinen

• Abtrennung von Umkleidebereich und Reinraumbereich

• Aufrechterhaltung von Druckkaskaden

• Luftdusche

1. Eimer: Reinigungs-/Desinfektionsmittel

2. Eimer: Wasser

3. Eimer: Leer mit “Wringer”

• Methode

  • Mopp in Eimer 1 tauchen und Wischen in S-Bewegung

  • Mopp in Eimer 2 tauchen und überschüssiges Wasser in Eimer 3 auswringen

  • dann wiederholen

• zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Wirkstoffes in Körperflüssigkeiten

• Absorption, Verteilung, Metabolisierung, Ausscheidung

• “Was macht der Körper mit dem Wirkstoff?”

• Intensität des Effektes und Toxizität des Wirkstoffes

• “Was macht der Wirkstoff mit dem Körper?”

• zeitlicher Verlauf der Effektintensität im Blutplasma für bestimmte Dosis

• Dosis-Konzentrations-Beziehung entscheidend für Dosisempfehlung und Anwendung

• Addition von stat. Modellen

• Testen von Hypothese

• Verhersagen von Wirkungen

• Verunsreinigungen, die unter extremen Bedingungen z.B. aus Kunststoffen rausgelöst werden können

  • Hohe Temperaturen oder Drücke, organische Lösungsmittel

• Materialtest notwendig

• Verunreinigungen, die unter Standard-Lagerbedingungen (ICH) z.B. aus Kunststoffen rausgelöst werden können

• Produkttest notwendig

• akute Gefährdung des Produkts und des Patienten

• BPA

• Stabilisatoren

• Antioxidationsmittel

• Schmiermittel

• Oligomere

• Farbstoffe

• und viele mehr

  • werden eingesetzt, damit die Verpackung/Single-Use-Teschnologie die gewünschten Eigenschaften erfüllt

• Primärverpackung

  • direkter Produktkontakt, ggf. lange Lagerzeit

• Sekundärverpackung

• Label (Tinte, Kleber)

• HPLC

• LC-MS

• GC-MS

• TOC

• sind Kontaminationen tierischer Zellkulturen —> Risiko der Übertragung

  • Virenfreiheit muss gewährleistet sein

• sind von Proteinen umschlossene Nucleinsäuren

• infektiös

• nicht im Lichtmikroskop sichtbar

• keine eigenständige Replikation und Stoffwechsel

• vollständige Sicherheit der Virusfreiheit besteht nie

  • nicht für alle Virusarten Tests

• Hülle

• Kapsidsymmetrie (kubisch, helikal, isokaedrisch)

• Genom (einzel-/ doppelsträngig)

• Viral inactivation

  • physikalische/chemische Inaktivierung der Viren

• Viral removal

  • chromatographisch oder durch Filtration

• unterschiedlich effektiv: LVR = log10 (initial virus load/final virus load)

  • nicht mehr als 5 log Stufen nachweisbar

• Kombinationen nötig

• Bakterien haben keine Viren

  • keine Virussicherheit nötig

• ZKT Probleme

  • Zellen mit Viren befallen

  • Medium mit Viren befallen (kann nicht abgekocht werden)

    • wird filtriert —> Viren können nicht abgeschieden werden

  • Kontamination liegt dann bereits an den Rohstoffen

• Viren ohne Hülle sind widerstandsfähiger

• Viren mit Hülle

  • Hülle kann eher destabilisiert werden

• größtes Problem sind Viren, die man nicht kennt

  • man weiß nicht, wie man sie detektieren soll und erkennt ihren Einfluss auf den Organismus nicht

• radiomarkierter monoklonaler AK

• Verwendung in der Krebstherapie

• von CHO Zellen produziert

• Aufreinigungsprozess

  • Protein A (Affi)

  • UF/DF

  • IEX

  • Q-Chroma

  • Viren-Filtration

• Insulin

• 1982

• ab diesem Punkt folgten mehr Entwicklungen in diesem Bereich

  • TPA —> löst Thrombosen

  • EPO —> Bildung roter Blutkörper

• CAR-T-Zelltherapie

• früher: Hybridom-Technik

  • Problem der Immunantwort

  • heute für Diagnostik

• 1997 erster rekombinanter Antikörper (voll human)

• Impfstoffe

• Proteine

• Zellen

• Viren

• (monoklonale) Antibiotika

• Hormone

• Nachahmerprodukt eines Biopharmazeutikums

  • nur ähnlich (wegen Glykosylierung)

• 2006 erste Zulassung von hGH (menschliches Wachstumshormon) in Europa

• 2013 erstes MAb Biosimilar in Europa zugelassen

• identisches Nachahmerprodukt

• Hilfsstoffe dürfen anders sein

• machen 70% aus

• stellen eine größer werdende Gruppe der Wirkstoffe dar

  • 31,4 % —> 16,1 Mrd. Euro

• Proteinwirkstoffe aus tierischen Zellen dominieren

• therapeutische AK treiben Entwicklung an

• Einzelne Proteinwirkstoffe erzielen >10 Mrd.$ Umsatz/Jahr

• Rekombinante Antikörper werden bis zu mehreren 100kg/Jahr produziert (Bioreaktoren bis 25000L)

• Große Unterschiede in den regulierten und den weniger regulierten Märkten

  • EU ist mit dem Regelwerk zu Biosimilars weltweit führend

• für Mensch und Tier

• werden eingesetzt, um Krankheiten zu heilen, lindern, verhüten oder erkennen

• Krankheitserreger abwehren oder unschädlich machen

• können die Funktion des Körpers oder seelische Zustände beeinflussen

• können vom Körper erzeugte Wirkstoffe bzw. Körperflüssigkeiten ersetzen

• umfasst auch Gegenstände, die am Körper angebracht sind und ein Arzneimittel enthalten (Insulinpumpe o.Ä.)

• Flüssig

  • Lösung, Sirup, Saft, Tinktur, Injektions- oder Infusionslösungen, Drogenextrakte, Perkolat (Pflanzenauszug)

• Fest

  • Pulver, Puder, Granulat, Tablette, Dragée, Kapsel, Oblon (längliche Tablette), Brausetablette, Pille

• Halbfest

  • Suspension, Emulsion, Paste, Creme, Salbe, Gel, Lotion, Suppositorium (Zäpfchen), Liniment (dickflüssiges Einreibemittel), Globuli

• Weitere

  • Nanosuspension, Pflaster, Transdermales Pflaster, Spray, Inhalat, Implantat

• Wirkstoffe sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, bei der Herstellung von Arzneimitteln als arzneilich wirksame Bestandteile verwendet zu werden oder bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksamen Bestandteilen der Arzneimittel zu werden

• active pharmaceutical ingredient (API)

• Drug Substance = Wirkstoff

• Drug Product = Arzneimittel

• Anforderungen an Wirkstoffherstellung sind niedriger als an Arzneimittelherstellung

• Herausgegeben von BfArM, PEI und Bundesamt für Verbraucherschutz

  • amtliches Werk

• Arzneibuch enthält alle Beschreibungen/Definitionen von Arzneimitteln

  • Inkl. genauer Analysemethoden, Protokolle etc.

  • Identität, Reinheit, Gehalt müssen geprüft werden

• Deutsches, europaisches und homöopathisches Arzneibuch

  • EU-Buch priorisiert

• Methode nach Arzneibuch gilt als validiert

• rote Liste: Verzeichnis aller zugelassenen Arzneimittel mit Preisen

• ergibt sich aus der historisch bedingten Katastrophen

  • z.B. Contergan (1960er)

• 1961 dann das deutsche Arzneimittelgesetz (AMG)

  • basiert auf EU Richtlinie

  • wird diese geändert, muss AMG angepasst werden

• biotechnologische Produkte in Europa werden zentral durch die EMA zugelassen

• andere Medikamente können national zugelassen werden

• Staatenverbund

• 27 Mitgliedsstaaten

• 500 Mio. Einwohner

• weltweit größtes BIP

• gründet auf den Vertrag der EU (1993)

  • geändert 2009 durch Vertrag von Lissabon

• Europäische Kommission

  • schlägt Gesetze vor —> Exekutive

• Rat der europäischen Union

  • zuständige Minister

• Europäischer Rat

  • Staats-/Regierungschefs + Rats-/Kommissionspräsident

• Europäisches Parlament (Bürgervertretung)

  • verabschiedet Gesetze (Legislative)

• Europäischer Gerichtshof

  • sichert einheitliches Recht in Europa (Judikative)

• Verordnungen (EC-Regulations): Bindend für alle Mitgliedsstaaten

• Richtlinien (EC-Directives): Mitgliedstaaten sind verpflichtet diese in nationales Recht umzusetzen

• Entscheidungen (EC-Decisions): Einzelfall bezogen z.B. EMA Zulassungen

• Empfehlungen (EC-Recommendations): „Soft law“ , man muss sich nicht daran halten wenn man gute Gründe hat (hier fallen drunter: „Guidelines“, „Points to consider“, Notice of Applicants“, „Guidance“ etc.

• Zweck des Gesetzes und Begriffsbestimmung

  • gilt für Mensch und Tier

  • Qualität, Reinheit, Konzentration, Isoformen etc.

  • Wirksamkeit: z.B. durch Tierversuche, Essay etc.

  • Unbedenklichkeit, z.B. Verunreinigungsprofil

• Anforderungen an die Arzneimittel

• Herstellung von Arzneimitteln

• §13 Herstellungserlaubnis

  • Welche Bedingungen müssen vorher erfüllt werden?

• §15 Sachkenntnis

  • sachkundige Person —> haftet

• Zulassung von Arzneimitteln

• Patentschutz: 20 Jahre

• nach 12 Jahren darf die Entwicklung von Biosimilars/Generika beginnen

• Registrierung von Arzneimitteln

• Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung

• Abgabe von Arzneimitteln

• in Deutschland: Apothekenpflicht

• Sicherung der Kontrolle der Qualität

• §55 Arzneibuch

• Sondervorschriften für Arzneimittel, die bei Tieren angewendet werden

  • §56 Fütterungs-AM

  • §60 Heimtiere

• Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken

• Überwachung

  • z.B. durch Bezirksregierung

• Sondervorschriften für Bundeswehr, Bundespolizei, Bereitschaftspolizei, Zivilschutz

  • Hier könnten auch nicht zugelassene Arzneimittel/Impfstoffe eingesetzt werden

• Ein- und Ausfuhr

  • Produktionsstätten im Ausland werden auch von der zuständigen Bezirksregierung aus Deutschland überprüft

• Bestimmung der zuständigen Bundesoberbehörden und sonstige Bestimmungen

  • Zuständige Bundesbehörde in Deutschland: Paul-Ehrlich-Institut und BfArM

• Haftung für Arzneimittelschäden

  • Versicherungsschutz liegt beim Inverkehrbringer

• Straf- und Bußgeldverordnung

• Oberste Behörde

  • Ministerium —> Bundesministerium für Gesundheit und soziale Sicherheit (BMGS)

• Bundes(ober)behörde

  • Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) —> biologische Produkte

    • Rekombinante Proteine

  • Bundesinstitut für Sera und Impfstoffe (Paul-Ehrlich-Institut, PEI) —> Blutprodukte

    • auch AK, weil früher aus Blut

  • Sonderfall RKI —> nur Impfstoffe

• Mittelbehörde

  • Bezirksregierung

• Unterbehörde

  • Landkreis

• Verordnung über die Anwendung von GMP bei der Hertsellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft

• Verordnung mit detaillierten Angaben zur Umsetzung vom AMG

• Verankerung von GMP (QM, Personal, Räume, Dokumentation, Hertsellung

• Angleichung der regulatorischen Anforderungen von

  • FDA aus den USA

  • EMA (European Medicines Agency) aus Europa

  • Japan

• relativ solide Grundlage, aber doch nur Guidelines

• quality assurance (QA)

• QA: Umsetzung von GMP im Unternehmen

• QC: zum Prüfen von Rohstoffen, IPK- & Freigabeanalytik, Validierung der Analytik etc.

• Validierung analytischer Methoden = ICH-Validierung

  • IPK sind qualifiziert

• QC-Labore = GLP/GMP-Lab, HPLC, verschiedene Analytik outsourcen an sub-Unternehmen

• QA und QC müssen getrennt von Herstellung sein (anderer Chef)

  • direkt unterhalb des Managements, ist einer sachkundigen Person unterstellt (persönlich verantwortlich)

• umfasst alle Testresultate eines Anwendungsbereiches, die außerhalb der festgelegten Spezifikationen oder Akzeptanzkriterien liegen

• formuliert eine Prozedur, um mit Abweichungen von Spezifikationen umzugehen

• SOP basiert: Fehler finden, erneut testen, erneut analysieren

• Spezifikationen führen zur Freigabe des Produktes

• Akzeptanzkriterium = unterhalb der Spezifikation (Viabilität, muss diskutiert werden, (un)kritisch —> CAPA)

• ??? = Schwankungen bedingt durch Handling , Vorgesetzter bestätigt Unbedektlichkeit —> kein Bericht nötig (Change Control, CC)

• Good Manufacturing Practice

• Richtlinien zur Qualitätssicherung der Produktionsbaläufe und -umgebung

• Dokument-, Abweichungs- & Änderungsmanagement, Qualifizierung, Risikomanagement, interne Audits

• Good Laboratory Practice

• formaler Rahmen für die Durchführung von Sicherheitsprüfungen an Chemikalien, Arzneimitteln

• erhöhter Dokumentationsaufwand (gesichertes Archiv)

• ist in Form von SOPs implementiert

• Change Control (CC)

  • umfasst zukünftige Änderungen

  • Antrag an QA (und EMA) stellen

• Abweichungen (CAPA)

• Risikoanalysen

• Audits und Inspektionen

• Selbstinspektionen

• Lieferantenqualifizierung

  • postalischer Audit etc.

• Mitarbeiterschulung

• Qualifizierung von Geräten

• Chargenfreigabe

  • Leitung QS prüft Räume und Fermenter

  • durch sachkundige Person

• Zertifikat über GMP gerechte Herstellung

• Risikobasierter Ansatz

• Kontrollierte Änderungen (CC)

  • Prozess muss geändert werden —> kann geplant werden

• Abweichungen (CAPA) —> von Sollwerten

• Ergebnisse außerhalb der Spezifikationen (OOS)

• SOPs (nachvollziehbar, Stand von Wissenschaft und Technik)

• Selbstinspektion

• Hygieneprogramm für Räumlichkeiten/Personal

• Qualifiziertes Personal undGeräte

• Qualifizierte Zulieferer

• VA

  • allgemeine Verfahrensanwendungen (wie ist das QA-System aufgebaut)

• SOP

  • Arbeitsanweisungen für Geräte, Herstellung, Abläufe

  • Lebenszyklus alle 3 Jahre überprüfen

• FB

  • Formblätter

• Berichte

  • CAPA, OOS, Entwicklungsberichte etc.

• Corrective and Preventive Action

• Abweichung —> ungeplante Änderung

• Teil des GMP-konformen Arbeitens

• Corrective Action

  • Grund von untersuchten Abweichungen durch Maßnahmen systematisch beheben

  • Daten beruhen auf tatsächlich aufgetretenen Ergebnissen

  • Bsp. Fehlerprüfung, Prozess-Redesign

• Preventive Action

  • Maßnahmen zur zukünftigen Vermeidung, Minimierung von Fehlerquellen

  • kann nicht mehr eingegriffen werden, wenn bereits Fehler aufgetreten sind

  • Bsp. Wahl eines anderen Werkstoffs, Wertebereichsprüfung von Eingabeprüfung

• Gefahr bezeichnet die Möglichkeit das Schaden entsteht

  • Rauchen ist eine Gefahr

• Risiko verbindet die Gefahr mit der Wahrscheinlichkeit

  • Wenn ich nicht rauche besteht kein Risiko

• ein System in dem Prozesse hinsichtlich ihrer Kritikalität bewertet und auf Basis der Einstufung angemessene Maßnahmen zu Risikominimierung und -kontrolle abgeleitet werden

• Maßnahmen lassen sich priorisieren (korrigierende und präventive Maßnahmen)

• Entscheidung werden objektiv messbar

• Qualität der Produkte und Prozesse steigt

• Weg von reaktiven Tun —> Hin zu proaktivem Handeln

• Weg von formalidiertem Vorgehen —> Hin zu wissenschaftlich basiertem Handeln

• früher

• Ausgangsstoffe, Produktion, Qualitätskontrolle, Personal etc.

• Ohne Berücksichtigung von Schnittstellen und nicht direkt produktbezogenen Bestandteilen einer Firma, z.B. Finanzen, Management etc.

• heute Stand der Dinge

• Wie im ISO-System ist die Ausrichtung nun „ganzheitlich“

• Alle Abteilungen eines Unternehmens und Stufen eines Produktes (Entwicklung über Herstellung bis Einstellung) sollen berücksichtigt werden

• Wie sehr die Einbindung erfolgt ist über eine Risikomanagementprozess zu ermitteln

• Früher

• Inspektoren haben alle Firmen auditiert

• Inspektoren haben abgefragt, ob alle Vorgaben der Richtlinien ausführlich umgesetzt sind („Schema F“)

• heute Stand der Dinge

• Inspektoren auditieren kritische Firmen häufiger als unkritische und in Summe werden mehr Firmen auditiert

• Umsetzung der Richtlinien ist mit Begründung und Bewertung flexibler

  • müssen jedoch umgesetzt werden

• Kreislauf aus Act, Plan, Do, Check

• Identifikation

• Analyse

• Bewertung

• Kontrolle

• Kommunikation

• Überwachung

• Bei GMP erts der Plan, dann machen, dann überprüfen

• Risikobestimmung (Risk Identification)

• Risikoanalyse (Risk Analysis)

• Risikobewertung (Risk Evaluation)

• Frage: „Was könnte falsche laufen?“

• Basis: Historische Daten, theoretische Betrachtungen, Erfahrungen, Bedenken der „interessierten Parteien“

• Basis für die Risikoanalyse

• Abschätzung des Risikos in Verbindung mit den möglichen Gefahren

• Qualitativ oder quantitativ

• z.B. Einstufung von Wahrscheinlichkeiten

  • des Austretens

  • der Auswirkung

  • der Bedeutung

• Unter der Verwendung von Zahlen, z.B. 1=niedrig und 5=hoch und Multiplikation der 3 Wahrscheinlichkeiten ergibt sich Zahl zur Priorisierung

• Bewertung der ermittelten und qualifizierten oder quantifizierten Risiken

• Beispiele

  • nicht akzeptabel

  • Risikominimierung vor Fortführung notwendig

  • weitere Untersuchungen notwendig

  • akzeptabel, aber zu verbessern

  • akzeptabel

• Risikoreduktion (Risk Reduction)

  • Ziel: Reduzierung des Risikos auf ein akzeptables Maß

  • Treffen von Entscheidungen notwendig

• Risikoakzeptanz (Risk Acceptance)

  • Auch das beste Risikomanagement kann nicht alle Risiken beseitigen

  • Folgerung kann sein: Risiko wurde identifiziert, analysiert und bewertet, ggf. wurden (erfolgreich) Maßnahmen zur Risikominimierung durchgeführt und das „Restrisiko“ ist akzeptabel/zu akzeptieren

• Das Ergebnis des Risikomanagementprozesses sollte angemessen kommuniziert und dokumentiert werden

• Kommunikation an alle interessierten Parteien

• Insbesondere akzeptierte Risiken sollten kommuniziert werden

• Risk Review sollte Bestandteil des Quality Management Prozesses sein ggf. haben sich neue Kenntnisse ergeben ggf. gibt es neue, ungeplante Ereignisse: Abweichungen, Recalls, etc.

• ggf. gibt es neue, geplante Ereignisse: Product Review, Audits, Änderungen, etc.

• critical: sofort ändern

• major: alsbald ändern

• Geräte = Qualifiziert

• Methoden = Validiert

• Qualifizierung ist ein Kernelement von GMP

• Designqualifizierung (DQ)

• Installationsqualifizierung (IQ)

• Funktionsqualifizierung (OQ)

• Leistungsqualifizierung (PQ)

• Change Control (CC)

• Risikoanalyse (RA)

• zu Beginn immer eine Risikoanalyse

• in einem GMP-Prozess müssen ALLE Geräte qualifiziert sein

• gesunder Menschenverstand gebietet zwischen verschieden komplexen Systemen zu unterscheiden, deshalb Zuordnung der Geräteklassen (GK)

  • GK 1: gewöhnliche Seriengeräte (Labor pH-Meter, Magnetrührer)

  • GK 2: Lastenheft-spezifische Anfertigung, oder einfache elektr. Geräte (Pumpen, Kühlschränke, Rührkessel)

  • GK 3: Individuelle Sonderanfertigung (Chromatographieanlagen, Bioreaktor)

• Themenbereiche der Risikoanalyse (ohne Anspruch auf Vollständigkeit):

  • Sensorik (Messbereich, Auflösung, Kalibrierpunkte)

  • Mechanische Komponenten (Armaturen, Schläuche, Dichtungen)

  • Elektrische Komponenten (Motoren, Beleuchtung)

  • Funktionen / Programme (automatisierte Abläufe, Handbetrieb)

  • Hardware (Materialauswahl, Oberflächengüte)

  • Bediener (Schnittstelle zur Gerätesteuerung)

  • Rahmenbedingungen (Reinraumbedingungen, Zeitfenster für Installation)

  • Energien (Strom, Wasser, Druckluft)

  • Schnittstellen (zu anderen Geräten/Energieanschlüssen, ZLT)

• Teil der Dokumemtation

• beinhaltet:

  • Einleitung samt Verantwortlichkeiten

  • Beschreibung des zu qualifizierenden Geräts

  • Ergebnisse der RA in Kurzform

  • Testprotokolle des auf die RA rückführbaren Prüfumfangs mitsamt vorgegebenen Akzeptanzen

• Teil der Dokumentation

• beinhaltet

  • Einleitende Aspekte aus dem zugehörigen Plan wiederholen

  • Ergebnisse (samt individueller Ergebnis-Einzelbewertung)

  • Gesamtbewertung des Qualifizierungsprojekts

  • Empfehlungen für den weiteren Betrieb

  • Festlegung eines Requalifizierungsintervalls

  • Kopien der Testprotokolle aus dem zugehörigen Qualifizierungsplan

• Risikoanalyse (RA)

• Lastenheft

  • Für sich selbst: Welche Anforderungen soll das Gerät erfüllen

  • Alle Inhaltspunkte sollen prüfbar sein, sich nicht widersprechen und allgemein verständlich ausgedrückt werden à es sind „Wünsche“, keine Lösungsvorschläge zu formulieren

• Dokumentationsanforderung

• GMP-Anforderungen

• Designanforderung

• Lieferantenauswahl

• Pflichtenheft (Angebot)

• Abgleich Lasten-/Pflichtenheft

• Kaufvertrag

• meist mitgekauft —> Servicetechniker

• dokumentierte Verifizierung, dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung so wie sie installiert oder modifiziert wurden, mit dem genehmigten Design und den Empfehlungen des Herstellers übereinstimmen

• Prüfplan muss vom Käufer abgenommen werden

• Risikoanalyse (RA)

• Freigegebener Prüfplan liegt vor (intern/extern erstellt)

• Die einzelnen Prüfpunkte sind auf die Aussagen des Pflichtenhefts rückführbar

  • Vorhandensein benötigter Dokumentation (Reinigung, Wartung, Betriebsanleitung etc.)

  • Korrekte Medien- und Prozessanbindung (Strom, Wasser, Clamp, Schlauch etc.)

  • Geliefertes Gerät entspricht Angebot etc.

• Kalibrierung qualitätsrelevanter Messstellen

• Bestandaufnahme und Inventarisierung der gelieferten Komponenten

• Prüfung auf Vollständigkeit (aus DQ)

• Überprüfung der Montage und EMR-Installation

• Überprüfung der Mess-, Steuer- und Regelungstechnik und der Anschlüsse

• Dokumentierte Verifizierung, dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung, so wie sie installiert oder modifiziert wurden, im Rahmen der vorgesehenen Betriebsbereiche den Erwartungen gemäß funktionieren

• Nach OQ kann das Gerät unter GMP verwendet werden

• Risikoanalyse (RA)

• Freigegebener Prüfplan liegt vor (intern/extern erstellt)

• Die einzelnen Prüfpunkte sind auf die Aussagen des Pflichtenhefts rückführbar

  • Funktionen des Geräts laufen gemäß Pflichtenheftvorgabe ab

  • Messsensorik und Datenausgabe (Drucker etc.) arbeiten einwandfrei

  • Bedienung des Geräts funktioniert einwandfrei

• Durchführung und Dokumentation der Kalibrierung (Kalibrierintervalle)

• Identifizierung und Überprüfung qualitätsbeeinflussender Funktionen

• Identifizierung und Überprüfung von Steuerung, Alarmen, Fehlermeldungen

• Erstellen von Arbeitsanweisungen, Anlegen eines Logbuches/Betriebsbuches

• am Prozess

  • Gerät schon nach bestandener OQ für GMP einsetzen

• Dokumentierte Verifizierung, dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung, so wie sie miteinander verbunden wurden, auf der Grundlage der genehmigten Prozessmethode und Produktspezifikation effektiv und reproduzierbar funktionieren

• Muss selbst durchgeführt werden

• Prozess muss 3x hintereinander laufen und klappen

• kann auch im Rahmen der Prozessvalidierung durchgeführt werden

• Test: funktionieren alle Komponenten im Zusammenspiel?

• Risikoanalyse (RA)

• Freigegebener Prüfplan liegt vor (intern erstellt)

• Die einzelnen Prüfpunkte sind auf die Aussagen der Risikoanalyse rückführbar

  • Prüfung der Gerätefunktionen auf Produktbasis

  • Ggf. Prüfung im geplanten Anlagenverbund (Beispiel Transfer 2 L Bioreaktor à 10 L Bioreaktor)

• Dokumentation aller Gerätespezifischen Vorkommnisse (Betrieb, Reinigung, Wartung, Kalibrierung, etc.)

• Wartung bzw. Kalibrierung mindestens 1x im Jahr (Pipetten häufiger)

• Risikoanalyse (RA)

• Beurteilung, ob eine geplante Änderung Qualitätsrelevant ist

• Das exakte Vorgehen ist im Rahmen eines Change Controls vorab zu planen, zu beschreiben und zu genehmigen

• Die Stilllegung eines Geräts ist als letzte Änderung ebenfalls CC-pflichtig

• Im Falle einer Änderung eines Geräts ist zu bewerten ob, und wenn ja in welchem Umfang eine (Re-) Qualifizierung durchzuführen ist…

  —> … und alles beginnt von vorne

• USP niedrigere Reinraumklasse als DSP

• GMP Raumklassen

  • A: Fill & Finish

  • B: Umgebung von A

  • C: Downstream —> Material- und Personalschleuse

  • D: Fermentation (USP) —> Schleuse muss vorhanden sein

• Zweck

  • Staub- und Keimfreiheit

  • Behörden

  • Produktschutz

• Dient zur Vermeidung von Verwechslungen, Kontaminationen oder sonstigen Produktqualität beeinflussenden Fehlern bei der Herstellung

• abhängig von Art und Umfang der Arzneimittelproduktion

• Beleuchtung, Temperatur, Feuchtigkeit und Belüftung angemessen dem jeweiligen Produktionsschritt

• Ausreichender Platz für die Bereitstellung und Zwischenlagerung von Materialien

• Zugänglichkeit der Anlagen

• Darstellung der Betriebsräume in einem Lageplan (Aktualisierung wichtig) Ø Schutz der Räume vor dem Zutritt Unbefugter

• Vorkehrungen gegen das Endringen von Insekten und anderen Tieren

• Instandsetzungsmaßnahmen für Gebäude

• Die Betriebsräume und ihre Ausrüstungen müssen grundsätzlich zu reinigen sein und instandgehalten werden (gegen Verunreinigungen, Kreuzkontaminationen usw.)

• Wände, Fußböden, Decken glatt und frei von Rissen und offenen Fugen

• Keine Stellen die schwer zu reinigen sind

• Reinigungs-, Desinfektion- oder Sterilisationsverfahren (Geräte, Hilfsmittel)

• Verantwortlichkeiten für die Durchführung und Überwachung

• Häufigkeit der Maßnahmen

• Art und Weise der Probenahme (Effektivität der Maßnahmen)

• Kennzeichnung des Raumes vor, während und nach der Reinigung

• Dokumentation der Maßnahmen

  —> Entscheidend für die Qualität der hergestellten Arzneimittel ist ein Hygienestandard

  —> Hygienemonitoring als Kontrolle

• Annahme- und Versandbereiche, Lagerräume

  • Schutz von Materialien und Produkten vor äußeren Einflüssen

• Produktionsbereiche

  • Ausschluss der Kreuzkontamination durch die Auslegung der Räume oder geeignetes Luftkonzept

• In sich geschlossene Räume für Produktion von hoch sensibilisierenden Stoffen oder biologischer Präparate

• Aufenthaltsträume sind von den anderen Bereichen zu trennen

• Material und Personalschleusen

  • Arbeitskleidung und die Straßenkleidung getrennt voneinander aufbewahren

• Räume für Tierhaltung abgetrennt von anderen Bereichen

  • Abgetrennt, Eigener Zugang und Belüftungsanlagen (Quarantäne erforderlich)

• Segregated

  • viele kleine Räume durch Schleusen getrennt

• Ballroom

  • ein großer Raum

  • Arbeitsschritte müssen geschlossen sein, z.B. Disposable-Systeme

  • billig, alles beweglich, kleiner, weniger Raum zum Putzen

• Raumbuch = Sammlung aller Raumdaten

  • Muss für jeden Raum angelegt werden

• Layout = ald Darstellung und Gestalt der Räume innerhalb eines Gebäudes

• Raumbuch + Layout: Basis für Qualifizierung von Räumen & Darstellung bei Inspektionen

  • beides Basis für Qualifizierung von Räumen

• allgemeine Raumdaten (L x B x H)

• Besondere Gefahren (Toxizität der Produkte)

• Raumklima (Temperatur, Feuchte)

• Prozessluft (Temperatur, Menge Partikel)

• Elektro/Datentechnik (Anzahl Lampen, Steckdosen)

• Ausbaudaten (Bodenbelag, Wärme, Türen)Medien

• Sanitär

• Von hier werden Anforderungen für andere technische Geräte abgeleitet (z.B. Lüftungsanlage)

• Kontaminationsrisiko ist abhängig von der Lage der Räumlichkeiten

• Eine geeignete Anordnung der Räume ist außerdem wichtig für Sicherstellung eines geeigneten Materialflusses und der Verträglichkeit mit anderen Herstellvorgängen in anderen Räumen

• Ziel: ein linearer Ablauf der Prozessschritte

• Die Gebäudestruktur soll auf den Herstellungsprozess angepasst werden

• Diese Faktoren sind entscheidend für die gesamte Herstellung, Kontrolle und Lagerung eines Produktes

• Zu große Räume à Missbrauch als Lager für Aufträge

• Zu kleine Räume à Lagerung der Materialien im Flur

  • Kontaminationsgefahr

• Geeignete Fläche (Grundriss)

  • Voraussetzung für logisch strukturierten, möglichst kreuzungsfreien Betrieb zur Vermeidung von Verwechslungen

• Höhe eines Raumes in Abhängigkeit von der Nutzung bestimmt (Baurechtliche Anforderungen) und Faktoren wie z.B Maschinenhöhe, Anzahl und Art der Luftauslässe usw.

• In einem Raum darf nur eine Charge (ein Produkt) gleichzeitig verarbeitet werden

• sinnvolle Gestaltung dient Produktschutz

• Aufgaben

  • Vermeidung von Kreuzkontaminationen

  • Produkt- und Personenschutz

  • Wirtschaftlichkeit

• Optimierung

  • Ermittlung der Anzahl von Personen für das Betreiben, Überwachen und Warten der Maschinen

  • Aufgaben der einzelnen Personen beschreiben und die Wege in das Layout übertragen

• Beurteilung

  • Betreten pharmazeutischer Bereiche nur über Schleusen/Umkleiden

  • Getrennte Wege für pharmazeutisches und nicht pharmazeutisches Personal

  • Kurze Wege

• 
  

• Anforderungen

  • Hygiene, Lüftungstechnik, Bauliche Gestaltung

• Allgemein

  • Keine Tiere/Insekten

  • Staub- und Schmutzansammlung vermeiden

  • leichte Reinigung

• Beurteilung

  • betreten pharmazeutischer Bereiche nur über Schleusen

  • getrennte Wege für (nicht) pharmazeutisches Personal

  • kurze Wege

• große Bedeutung, da sie immer im Kontakt mit dem Produkt stehen

• Je höher die Raumklasse, um so aufwendiger und teurer die Konstruktionen

• Massivwände oder Wände in Ständerkonstruktion

• GMP-Forderungen

  • Verhinderung von Verschmutzungen

  • Leichte Reinigung

• Muss dicht, leicht zu reinigen und ohne Fugen sein

• Abgerundete Übergänge

  • Schlechte mechanische Stabilität

  • Anfällig bei häufiger Nassreinigung

• Partikel dürfen nicht von angrenzenden Räumen eindringen

• Rasterdecke

  • dichter Einbau von HEPA-Filtern

• sollten flächenbündig in die Wände eingebaut werden

• keine Flächen und Kanten bilden, auf denen sich Staub ablagern kann

• Fenster und Türen müssen verschlossen bleiben

• Fußböden müssen mechanisch, thermisch, chemisch stabil sein und eine glatte Oberfläche aufweisen

• Folgende Details sind besonders kritisch:

  • Gebäudedehnfugen, Übergänge verschiedener Bodenbeläge, Gefälle

• Decken müssen die gleichen Anforderungen erfüllen wie die Wände:

  • glatte Oberfläche

  • keine Abgabe von Partikeln

  • leicht zu reinigen

• Metallkassettendecke

  • sind begehbar

  • Deckeneinbauten können von oben bearbeitet werden

• müssen in Produktions- und Verpackungsbereichen außerhalb des Raumes, oberhalb der Decke in einem Technikbereich verlaufen

• Wichtige Details:

  • es dürfen keine schwer zu reinigenden Stellen entstehen

  • Geeignete Rohrmaterialien: Edelstahl und Kunststoffe

  • Bei Prozessgasen: Filter in den Räumen

  • Kabel sind unter Putz oder in Kabelkanälen zu führen

• Ziel: Räumlichkeiten, die zur Verwendung für kritische Herstellvorgänge bestimmt sind, müssen hinsichtlich ihrer Eignung überprüft werden

• Prüfpunkte

  • Qualität Wände/Boden/Decke

  • Ausführung und Material von isolierten Rohrleitungen

  • Wand und Deckenfarben/Fußboden

  • Beleuchtung

• Luftbehandlungsfunktionen neben der reinen Filtration

  • Heizen und Kühlen

  • Befeuchten (Kostensache —> Dampf) und Entfeuchten (wird immer gemacht)

• Größtes Problem bei Lüftungsanlagen: Kondenswasser à Schimmel

• Konzept + Aufbau ergeben sich aus Gegebenheiten und Anforderungen

• Mögliche Kriterien

  • Einfluss der Außenluft

  • Klima des Standortes

  • Betriebskosten der einzelnen Systeme

  • Reinheitsanforderungen

  • Flexibilität

• Teuerste Lösung

• Außenluft wird aufbereitet

• Keine Verunreinigungen von Abluft in Zuluft

• Bei Wärmerückgewinnung darf kein Kontakt über Bauteile erfolgen

• Einsatz bei

  • Versorgung unterschiedlicher Produktionsbereiche

  • Vollständige Reinigung der Abluft nicht möglich

  • flexibel bei Umstellungen der Produktion

• Aufbereitung: Wärme entziehen/zugeben

  • Entfeuchter/Befeuchter, Verteiler, Filter

• Zuluft gemischt aus außen- und Umluft (Anteile variabel oder fix)

• günstiger, weil ein Teil recycelt wird

• Mindestaußenluftanteil gemäß Mitarbeiterzahl

• Bedingungen/Möglichkeiten

  • Mono-Produktionsanlage

  • Reinigung der Schadstoffe aus Abluft gewährleistet

  • Direkte Wärmerückgewinnung möglich

  • Unflexibel bei Produktionsumstellung

• Zu- und Abluft über Umluftanlage, keine Außenluft

• Bedingungen/Möglichkeiten

  • Kaum Personalanwesenheit

  • Außenluft beeinflusst Luftqualität

  • Für partiell hochwertige Reinraumzonen z.B. Reinraumklasse A oder LF-Werkbank (H14 Filter in der Cleanbench —> nahe 100% rein)

• Einkanal-Anlage

  • Teperaturregelung Raum-/Zonenweise über Nachheizregister oder Nachkühler

  • Luftströme mit Volumenstromreglern oder Drosselorganen (einfacher) eingestellt

• Zweikanal-Anlagen

  • Zuluft nach zentraler Aufbereitung auf 2 unterschiedlich temperierte Kanäle aufteilen

  • Luftströme in Mischbox anteilig zusammengemischt

  • Luftmenge Konstant oder variabel

• möglichst kein Kontakt zwischen Bauteilen und Luft

• Ziel

  • geforderte Luftqualität und Reinheitsbedingungen für eine Produktionsstätte schaffen

• Aufgabe

  • Teilchen- und gasförmige Verunreinigungen aus der Luft filtern

  • Gemisch an Inhaltsstoffen in der Luft abreichern

• Partikelluftfilter/Staubfilter

  • Grobstaubfilter (G1-G4)

  • Feinstaubfilter (F5-F9)

• Schwebstofffilter

  • Standardfilter (H10-H14)

  • Hochleistungsfilter (U15-U17)

  • HEPA —> High Efficiency Particulate Air

  • ULPA —> Ultra Low Penetration Air

• Ziel

  • Pharmazeutische Produktionsstätten: Abscheidungsleistung > 95%

• Durchführung

  • Kombination von Filtern in zwei Stufen: F5 und F7 oder F7 und F9 (besser)

• Grobfilter

  • Einsatz nur bei hoher Staubbelastung durch Pollen, Blätter, etc.

• Schwebstofffilter

  • wird bei Reinräumen mit definierter Partikelzahl den zwei Partikelluftfiltern zugefügt (kurz vor Eintritt der Zuluft in den Raum)

• Ist nicht konstant

• Beeinflussung durch folgende Faktoren

  • Schwankender Staubgehalt

  • Durchtrittsgeschwindigkeit

  • Filterkuchen

  • Luftfeuchte

• Diffusioneffekt

  • Wirksam bei sehr kleinen Teilchen

  • Molekularbewegung bewirkt eine diffuse Bewegung des Teilchens um eine Stromlinie

  • Es wird abgeschieden, wenn es ausreichend lang in unmittelbarer Nähe der Faser verweilt

  • laminare Umströmung der Fasern —> langsamer ist effektiver

• Trägheitseffekt

  • Teilchen hat eine bestimmte Größe und kann dem Stromverlauf nicht mehr folgen

    • Abscheidung an der Faser

  • Partikel werden an den Filter gebunden —> Ggs. zum Membranfilter

• Zur Beurteilung der Schwebstofffilter

• Bestimmung von Abscheidegrad im Abscheideminimum

• charakteristische Minumumkurve für Abscheideverhalten von Faserfiltern

• Verringerung der Fließgeschwindigkeit verbessert Abscheideleistung

• Dritte Filterstufe für Reinräume mit definierter Partikelzahl

• Einbau endständig vor dem Raum

• Stäube, Schwebstoffe und Aerosole um 0,1 µm werden abgeschieden

• Klassifizierung in H10-H14 und U15-U17

  • HEPA (H): High Efficiency Particulate Air

  • ULPA (U): Ultra Low Penetration Air

• Filtermedien bestehen aus

  • Glasfasern, Synthetisch-organische Faser

    —> Bindung chemisch oder thermisch mit Bindemittel

• Filtermatten: G1 bis F6

• Rollbandfilter: G1 bis F5

• Taschenfilter: G1 bis F9

• Kassettenfilter: F5 bis F9

• Filtermedium wird abwechselnd kurz und lang gefaltet. In die entstehenden Kammern wird ein Separator aus gewelltem Aluminium eingelegt

  • verhindert Berührung des Filtermediums

  • scharfkantig, es können Löcher entstehen

• Keine mechanische Beanspruchung des Filtermediums durch Metallseparatoren

• Durch engere Faltung geringe Bauhöhe bei gleichen Abmessungen und Filterfläche

• Geringe Druckverluste

• Ölfadentest (bis H14)

  • Filterelement auf der Rohluftseite wird mit einem Paraffinnebel beaufschlagt und geprüft, ob auf der Reinluftseite Ölfäden vorhanden sind

  • Jeder erkannte Ölfaden zeigt die Position eines Lecks

• Partikelmethode (ab U15)

  • Bestimmung des Abscheidegradminimums

  • vollflächig abscannen

  • Berechnung des integralen und lokalen Abscheidegrades

    • hohe Genauigkeit

  • Druck steigt —> Filter zu, Druck sinkt —> Loch

—> Luftmengentabelle stellt die wichtigsten Daten dar

• in GMP nicht genau geregelt

• Anforderungen

  Wie wird die Luft eingebracht/abgesaugt?	Filterstufen?
  Raumbedingungen?	Druckunterschiede?
  Luftwechsel?	Schleusen?

• Schutzeinrichtungen zum Schutz der tätigen Person bzw. des Produktes

• Sie bieten Schutz vor biologischen Arbeitsstoffen, gentechnisch veränderte Mikroorganismen, Zellkulturen, humanpathogene Endoparasiten

• Werkbänke weisen im Innenraum die GMP-Reinheitsklasse A auf

• Klassifikation

  • Reine Werkbänke

  • Mikrobiologische Sicherheits-Werkbänke

    • Klasse 1 (Personeneschutz)

    • Klasse 2 (Produkt-, Personen- und Kreuzkontamonationsschutz) —> Vorschrift bei gentechnisch veränderten Organismen

    • Klasse 3 (geschlossene Ausführung/Frontscheibe)

  • Zytostatika Werkbänke

• Luftstromführung: Turbulenzarme Verdrängungsströmung

  • Horizontal- oder Vertikalströmung

• Aufbau

  • Gehäuse aus pulverbeschichtetem Blech oder melaminbeschichtetem Holz

  • Vorfilter zur Abscheidung von Grobstaub, Filterklasse meistens G4, selten F5 bis F9

  • Ventilator

  • Hochleistungsschwebstofffilter

• Arbeitsweise

  • Ventilator saugt Umgebungsluft an

  • Luft wird vorgefiltert

  • Filterung durch Schwebstofffilter

• Horizontal: Luft wird horizontal gerichtet auf den Nutzer geführt

• Vertikal: Luft wird vertikal auf die Arbeitsplatte geführt

• Aufbau

  • Pulverbeschichtetes Metallgehäuse

  • Mindestens ein Ventilator (tw. auch 2)

  • Ein Umluft- und ein Abluftschwebstofffilter (H14)

  • Einteilige oder mehrteilige Arbeitsplatte

  • Höhenverschiebbarr (manuell oder elektrisch) Frontscheibe aus Glas oder Kunststoff

• Analog zu Struktur von MSW

• Einziger Unterschied – das Vorhandensein einer dritten Schwebstofffilterstufe

• Die Schwebstofffilter müssen kontaminationsarm gewechselt werden

• Bei einer nachgewiesenen Kontamination der ersten Filterstufe muss auch bei den zwei weiteren Filtern das Gleiche vorgenommen werden

• Speisewasser, Stadtwasser, Leitungswasser

• dient als Ausgangswasser (Rohstoff)

• Oberflächenwasser oder Grundwasser

• muss frei von Keimen sein —> Grenzwert 100 KbE/mL

  • E. coli/Legionellen —> 0 KbE/mL

• Verwendung

  • Ausgangsstufe zur Wasseraufbereitung

  • Vorspülen von Geräten/Behältern

• VE, DI, Reinwasser, AP

• Technologien für die Herstellung

  • Ionentauscher (einfach, älter)

  • Umkehrosmose (modern, evtl. mehrere Membranstufen nötig)

  • Elektrochemische Nachentsalzung (nach Umkehrosmose, um nötige Entsalzung zu erreichen)

• Verwendung

  • Herstellung von Produkten, die weder steril, noch pyrogenfrei sein müssen

  • Herstellung von WFI

  • Reinigung von Anlagen, Behältern für Produkte, die nicht steril/pyrogenfrei sein müssen

  • Vorspülen von Geräten/Behältern für Steril-Produkte

  • Autoklavenkühlung

• Prüfung auf spezifizierte Keimarten

• Aktionsgrenze liegt bei 100 KbE/mL

• genaue Angaben in europäischem Arzneibuch

• als Autoklavenkühlwasser Grenze 10 KbE/mL

• Reinstwasser, destilliertes Wasser

• zur Herstellung von AM zur parenteralen Anwendung

• aseptische Fertigung, Endsterilisation

• Reinigung von geräten, Behältern Verschlüssen zur parenteralen Anwendung

• sterilisiertes WFI

  • zum Lösen/Verdünnen von Substanzen/Zubereitungen zur parenteralen Anwendung

• aus Trinkwasser oder GE-Wasser

• Einstufige oder mehrstufige Destillation

• IPK der elektischen Leitfähigkeit

• regelmäßige mikrobiologische Überwachung

• in EU früher nur Destillation, heute auch andere Verfahren

• Verfahren muss validiert sein

• in geeignete Behälter füllen

  • verschließen und stark erhitzen

• danach Prüfung auf Bakterien-Endotoxine

• darf keine Zusatzstoffe enthalten

• sehr enges Testintervall für Qualität

• in einem Ringsystem

• zwei Pumpen, falls eine kaputt geht

  • Wasser müss immer bewegt werden

    —> verkeimt sonst schnell

  • sehr kritischer Punkt

• Verteilssystem als geschlossenes Ringsystem ohne ruhende Bereiche

• turbulente Strömung —> hohe Fließgeschwindigkeiten

• berührungslose Sensoren (ideal: on-line)

Vorbehandlung des Rohwassers (TW)

• Airbreak

  • Trennung Pharmawassererzeugung von TW-Netz

  • Netztrennbehälter oder Rohrtrenner

• Enthärtung

  • vorher: grobe Filterung des Wassers

  • Entfernung der Härtebildner (Ca2+, Mg2+, Sulfat, Carbonat)

  • Kationentauscher: tauscht positive Ionen aus

    • Entfernt Na+ und gibt H3O+ ab

  • Anionentauscher: tauscht negative Ionen aus

    • Entfernt Cl- und gibt OH- ab

  • Nachteil: Filter muss regeneriert werden (NaCl) —> MO können auf großer Oberfläche wachsen

• Adsorber für Verunreinigungen

  • Ziel: Wasser frei von Oxidationsmitteln (z.B. H2O2, Chlor etc.)

  • Lösung: Einsatz von Aktivkohle Filter oder Schüttungen (z.B. Hydraffin, Donau Carbon)

  • Nachteil: muss ausgetauscht werden

• CO2-Entfernung

  • pH-Beeinflussung

  • Hinzufügen von Natronlauge oder Membranbegasung

• Ziel: Vollentsalzung und Entkeimung

• Membran hält Kationen, Anionen, Schwebeteilchen, Kolloide, Bakterien zurück

• min. 10% des Wassers gehen verloren

• Ziel: Entsalzung

• Kombination aus Ionentauscher und Elektrodialyse

• Ziel: Abtrennung von Partikeln (0,001 bis 0,1 µm)

• Abtrennung der Endotoxine

• Lösung: Einsatz von UF-Hohlfasermodulen

  • mit Wärmetrauscher, weil Pumpe viel Energie braucht

• Vorteile gegenüber Umkehrosmose

  • Geringere Betriebskosten

  • Hohe Temperaturtoleranz (Betriebstemperatur, Sterilisation)

• eine einzige Destillationkolonne

• Anwendung bei geringen Wassermengen (< 50 L/h)

• Prinzip der Wärmepumpe

• Mehrere Destillationskolonnen (vorwiegend in der Pharmaindustrie)

• Hohe Effektivität

  • Erzeugter Reindampf einer Kolonne heizt die nächste Kolonne

• Zwischen den Destillationskolonnen liegen Wärmetauscher

• Kaltlagerung

  • erhöhtes Verkeimungsrisiko, deswegen Ozonisierung und UV-Behandlung

• Heißlagerung (> 70 °C)

  • selbst sterilisierendes System, keine weiteren Maßnahmen nötig

  • Vorteil: Keine MO, sicher

  • Nachteil: aufwendig (an jeder Zapfstelle Wärmetauscher), teuer

• Korrosionsbeständiger Edelstahl

• Oberflächenrauigkeit ≤0,8 µm

• Glättung im Material vorhandener Spitzen (Elektropolierung)

  • Mikroorganismen haften nicht an Oberfläche

• Beizen nach der Installation entfernt eingebrachte Verunreinigungen

• Schutz des Edelstahls durch Passivierung (chemische Oxidierung)

• verwendete Chemikalien: Zitronensäure, Salpetersäure, Phosphorsäure u.a.

• alternatives Material PVDF

  • Materialbestandteile migrieren nicht ins Wasser

  • Dampfsterilisierbar

  • hohe Oberflächengüte

  • kein Rouging

  • MSR-Geräte vorhanden

  • Nachteil: hohe Temperaturen führen zur Ausdehnung

• Ventile

• Sensoren

  • Erfassen Füllstand, Durchfluss, Leitfähigkeit, Druck, Temperatur, Ozon, TOC

  • Wenn möglich sollte immer berührungslos gemessen werden

• Sterilfilter

  • nicht erwünscht, da Nährboden für Keime

  • System so auslegen, dass Wasserqualität ohne Sterilfilter erreicht wird

• Probenahmestellen

  • nicht mehr als nötig vorgesehen

  • im Anschluss an Behälter und im Rücklauf

• entstehen in Kombination von Nährstoffen, Mikroorganismen und Oberflächen

• auch tote Organismen können zur Bildung führen

• verursachen eine erhöhte Keimbelastung im Wasser

• Chemische Reinigung mit Chlor, QAVs, Peressigsäure, H2O2, Jod nicht auseichend, da:

  • Organismen durch Schleimschicht geschützt sind

  • Abgetötete Organismen nicht entfernt werden à erneute Anlagerung wahrscheinlich

• Zusätzlich mechanische Reinigung durch Molchen

  • ein dem Rohrquerschnitt entsprechender Molch streift die Innenwand ab (sieht aus wie ein Gummi-Stopfen)

• Rot-brauner Niederschlag aus Eisenoxid und Eisenhydroxid in Reinstwassersystemen

• Transport der Partikel im gesamten System durch strömendes Medium

• Tritt bei allen verwendeten Edelstahlsorten auf

• Partikel sammeln sich oft an Dichtungen an

• Ursache nicht restlos geklärt, aber wahrscheinlicher mit steigender Temperatur

• Rouging stellt eine Partikelbelastung dar

• Führt jedoch nicht zur Überschreitung der Leitfähigkeits-/Schwermetallgrenzwerte

• Risikoanalyse

• Designqualifizierung

• Installationsqualifizierung

• Funktionsqualifizierung

• Übergabe an den Nutzer

• Verfahrensqualifizierung

• Regelmäßige Sanitisierung der Wasseranlage, des Lagerungs- und Verteilungssystems

• Ziel 1: Keimzahlreduzierung (Biofilmbildung)

• Lösung 1:

  • Sanitisierung à Sterilisationsverfahren à Desinfektion

• Ziel 2: Qualifizierter Zustand der Wasseranlage

• Lösung 2: in definierten Intervallen

  • Wartungen der Anlagenkomponenten

  • Kalibrierungen der Messeinrichtungen

  • Dokumentation der Vorgänge

• Nachweis der Qualität

  • durch regelmäßige Wiederholung der Qualifizierung

  • bei Änderungen: Änderungsantrag stellen

  • bei kritischen Änderungen: Requalifizierung von Teilbereichen der Anlage

• Man nutzt Dampf, um Energie zu transportieren

• Dampf kann einfach durch das Erhitzen von Wasser hergestellt werden

• Er wird in der Technik vor allem zur Übertragung von Wärme benutzt

• Aus 1 Liter (entsprechend 1 kg) Wasser entstehen 1,673 m³ Wasserdampf

• Die große Energiedifferenz zwischen Wasser und Dampf (trotz gleicher Masse und Temperatur) ergibt sich aus der im Dampf enthaltenden Verdampfungswärme

• Die Energie wird als Enthalpie H (SI-Einheit: J) angegeben

• Verdampfungswärme ist die Wärmemenge, die zugeführt werden muss, um die Verdampfung zu bewirken, ohne dass sich hierbei die Temperatur erhöht

• Um 1kg Wasser bei 100°C zu verdampfen muss man dem System eine Verdampfungswärme von 2.257 kJ zuführen

• zum Sterilisieren: 121°C

  • Höher —> Druck zu hoch, niedriger —> nicht steril

• nicht alle Reaktoren halten hohen Druck aus

  • in Leitung 3,5 bar, für Reaktor senken

• für Prionen-Protein: 140°C

  • spezielle Autoklaven

• nicht kondensierbare Gase müssen aus Dampf entfernt werden (z.B. CO2)

• Entgasung entfällt bei Verwendung von Reinstwasser

• Verwendung füt

  • Sterilisierung (Textilien, Lagerungssysteme, poröse Güter)

  • Beheizen von Autoklaven und Sterilisatoren

  • Befeuchtung von Klimaanlagen zur Reinraumklimatisierung

• Dampfqualität abhängig von Wasserqualität

  • Temperatur (Druck)

  • Leitfähigkeit*

  • TOC*

  • Endotoxin*

    *Gemessen wird im Kondensat

• Sterilisierdampf

  • Dampf mit geringen Verunreinigungen, der zur Einwirkung auf Sterilisiergüter der Gruppe 1 geeignet ist

• Pharmazeutischer Reindampf

  • Dampf, der aufgrund seiner besonderen Reinheit für die direkte Einwirkung auf Sterilisiergüter der Gruppe 2 geeignet ist

• Wärme durch Gasbrenner/Heizdampf

• Verteiliung über Dampfleitung —> da kühlt Dampf ab

  • Kondensat (90°C)

• Kondensatsystem

• Durch das Fallrohr, das wie ein Kühler wirkt, sinkt kälter werdendes Wasser nach unten und ersetzt das im Wärmeüberträger aufgestiegene Wasser

• Isoliertes Fallrohr ist damit quasi die treibende Kraft für den ständig stattfindenden Umlauf

• Entstehender Kreislauf gibt diesem Verfahren seinen Namen „Naturalumlaufverfahren“

• In dem Wärmeüberträger aufsteigendes Wasser wird in diesem so stark erhitzt, dass sich hier Dampfblasen bilden, die kontinuierlich nach oben steigen

• Die in dem komplett mit Wasser gefluteten Wärmeüberträger nach oben steigenden Dampfblasen treten an der Wasseroberfläche aus und bilden eine kontinuierliche Dampfströmung aus

• Die beim Austritt der Dampfblasen von der Wasseroberfläche abgelösten Wassertropfen werden ab einer bestimmten Größe von dem Dampfstrom mitgerissen

• Größere Wassertropfen fallen aufgrund der auf sie wirkenden Gravitationskraft wieder nach unten (Gravitationsabscheidung)

• weitere Verfahren

  • Fallstromverfahren

  • Reindampferzeuger mit externem Wärmetauscher

• Kondensat bildet sich immer und muss abgeleitet werden

• entsteht besonders bei Aufheizphase und nach Stillstand

• erforderlich an

  • jeder Entnahmestelle

  • vor einem Druckventil, Druckminderer

  • allen vertikal verlaufenden Rohrleiterabschnitten

  • Enden jedes Leitungsstückes

• mechanische

  • Kugelschwimmer —> Wasser hebt Schwimmer an und entweicht (Dampf nicht)

• thermische

  • Kapsel —> Druckdosen betätigen abhängig von Druck und Temperatur das Verschlussorgan

• thermodynamische

• starre

• aktive

  
  

• Wenn dampf an- und ausgeschaltet wird, führt die Temperaturdifferenz zu Undichtigkeiten an den Leitungen

  • Dauerbetrieb von Vorteil

  • Hohe Kosten

• Technische Geräte werden qualifiziert

• Was heißt Validierung?

  • Dokumentiert aufzeigen, dass das System reproduzierbar so funktioniert wie es soll

• Computergestütztes System (CS)

—> beides muss validiert werden

• AMWHV – Wesentliche Inhalt im Zusammenhang mit Computersystemen (CS)

  • Qualifizierung der Betriebsräume und Ausrüstung

  • Es ist festgelegt welche Daten aufbewahrt werden müssen (Herstellung, Prüfung, Freigabe, Inverkehrbringen etc.)

  • Es dürfen nur befugte Personen auf die aufbewahrten daten zugreifen

    • Archiv und Archivbeauftragter

    • Einbindung eines Benutzermanagements

  • Daten sind vor Verlust oder Beschädigung zu schützen (Backup)

  • Werden die Aufzeichnungen mit elektronischen, fotografischen oder anderen Datenverarbeitungssystemen gemacht, ist das System ausreichend zu validieren

    • Der Begriff „ausreichend“ lässt Spielraum bei der Validierung

  • Es muss mindestens sichergestellt sein, dass die daten während der Dauer der Aufbewahrungsfrist verfügbar sind und innerhalb der Frist lesbar gemacht werden können

    • Können die Daten lesbar gemacht werden?

  • Die Gesamtheit der Unterlagen muss die Rückverfolgung des Werdegangs und des Inverkehrbringens jeder Charge etc. ermöglichen

  • Alle Abweichungen im Prozess sind zu dokumentieren

  • Handschriftliche Unterschrift kann durch elektronische ersetzt werden

• Die AMWHV verweist auf den EU-GMP-Leitfaden, der damit rechtsverbindlich ist

• Manuelle und computergestützte Systeme müssen dieselben Grundsätze bzgl. Produktqualität und Qualitätssicherung haben

• Umfang der Validierung spezifisch des Verwendungszecks und deren Umsetzung vor Inbetriebnahme

• Hardware

  • Feuchtigkeit, Staub, Wärme dürfen keinen negativen Einfluss haben

• Software

  • Plausibilitätsprüfung bei Dateneingabe

  • Identitätsprüfung der Benutzer (Passwort)

  • Schutz gegen absichtliche oder unbeabsichtigte Änderung oder Beschädigung der Daten

    • Bei Datenänderung muss eine Begründung angegeben werden

    • Daten in anderer Farbe dargestellt

  • Audit Trail: Eingaben des Benutzers (Änderung/Löschung) werden aufgezeichnet und müssen begründet werden

• In der Praxis etabliertes Konsortium aus Behörden, Industrievertretern und Fachleuten der IT-Branche

• Dachverband: ISPE [www.ispe.org]

• GAMP

  • Wird als Quasistandard von Inspektoren anerkannt

  • Erleichtert Computervalidierung, da eine detaillierte Strategie beschrieben wird

  • Good Practice Guides ergänzen die Inhalte der GAMP

  • Aber aus Inspektorensicht kein „Muss“

• Software muss unter Qualitätssicherungssystem erstellt werden

  • Nachweis für Inspektion

• nur für neue individuelle Systeme notwendig

• Software: 5 Klassen

• Hardware: 2 Klassen

• Unterschiede: Validierungsaufwand und erwartete Arbeitsergebnisse

• Validierung in Abhängigkeit von Klasse

• Klasse 1: Infrastruktur-Software (z.B. Betriebssysteme)

  • Dokumentation des Namens und der Version

  • Funktion wird implizit getestet

  • Validierung nur von Anwendungen

• Klasse 2: Firmware

  • unbesetzt

• Klasse 3: Standard-Software (nicht konfigurierbar)

  • Einsatzgebiete: Auswertung

  • Bsp. Office-Programme: gewisse Konfigurierung , z.B. Berechnungen bei Excel, Acrobat-Reader

• Klasse 4: Konfigurierbare Standard-Softwarepakete

  • Bsp. Produktionsleitsysteme, Leitstände

  • Funktionalität durch Konfiguration änderbar

• Klasse 5: Kundenspezifische Software

• Klare Verantwortlichkeiten schaffen

• Beispiel: Validierungsplan nach GAMP

• Projektleiter:

  • Prospektive Validierung des Projektes

  • Stellt Ressourcen für das Validierungsteam bereit

  • Durchsicht und Genehmigung des Validierungsplans

  • Durchsicht und Genehmigung des Validierungsberichts

• Systembetreiber

• Qualitätssicherung

• Validierungsteam

• Lieferant

• Teststufen (aus V-Modell)

  • Unit Test

  • Integrationstest

  • Systemtest

  • Akzeptanztest

• Testtechnik

  • Abhängigkeit von der Teststufe

• bei GMP steht der Plan am Anfang —> Plan, Do, Check, Act

• AM sollen sicher, wirksam und einheitlich sein

• GMP als Teil des Qualitätsmanagements

  • um das Qualitätsziel verlässlich zu erreichen muss Qualitätssystem vorhanden sein, das GMP beinhaltet

• wurde nach großen Skandalen (Contergan) sehr wichtig

  • Probleme können bei Ausgangsmaterial, Änderungen, klinischen Studien oder der Stabilität auftreten