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Common Technical Document

• standardisiertes Format Zulassungsunterlagen

International Council for Harmonization

• freiverkäuflich

• apothekenpflichtig

• verschreibungspflichtig

• Betäubungsmittel

• freiverkäuflich

• apothekenpflichtig

• verschreibungspflichtig

• Betäubungsmittel

• freiverkäuflich

• apothekenpflichtig

• verschreibungspflichtig

• Betäubungsmittel

• freiverkäuflich

• apothekenpflichtig

• verschreibungspflichtig

• Betäubungsmittel

a) Lieferanten und Mitarbeiter

b)

a) Media Fill

b) Nährmedium

c) Simulation des Abfüllungsprozesses

d) 14 Tage insgesamt: 7 Tage bei 20°C und 7 Tage bei 35°C

e) Trübung bedeutet Keimwachstum

Wiederholung 3x

falsch sind erste und letzte Aussage

□ Betriebswirtschaftliche Gesichtspunkte

□ Änderung von Lieferanten von Primärpackmittel

□ Neue Produktionsanlage für die Herstellung

□ Umsetzung von GMP relevanten Maßnahmen aus Abweichungen, Inspektionen oder Audits

Q9 oder Q10

Japan, USA, EU Mitgliedstaaten

• Harmonisierung der Ph.Eur., USP und JP

• Schaffung internationaler einheitliche Standards

• Erleichterung der Zulassung und Marktbelieferung

Prospektives:

- Design von Anlagen, Planung von Gebäuden

- Bewertung von Methoden und Verfahrensänderungen

Retrospektiv:

- Untersuchung von Abweichungen

- Bewertung von Reklamationen

Methoden zur Visualisierung von Prozessen

Ishikawa Diagramm,

Process Map,

Mind Map

➔Modul 1: administrative Unterlagen

➔ Modul 2: Sachverständigen Gutachten und Bewertung von Modul 3,4,5

➔ Modul 3: Daten zur Qualität

➔ Modul 4: Präklinische toxische Studien (Unbedenklichkeit)

➔ Modul 5: klinische Studien (Wirksamkeit)

1 - B

2 - C

3 - A

a)

Prospektiv:

- Design von Anlagen, Planung von Gebäuden

- Bewertung von Methoden und Verfahrensänderungen

Retrospektiv:

- Untersuchung von Abweichungen

- Bewertung von Reklamationen

b) Ishikawa Diagramm, Process map, Mind map

c) A: Auftrittswahrscheinlichkeit

S: Schweregrad

E: Entdeckungswahrscheinlichkeit

A*S*E= RPZ

1. Diensleister, z.B Reinigung, Transport, Lagerung

2. Hersteller im Auftrag (Lohnhersteller)

3. Qualitätskontrollen im Auftrag (Lohnlabor) Testen, Lagerung von Stabilitätsmustern

4. Lieferant von Ausgangsmaterialien, z.B WS, HS..

Stufenplanbeauftragter:

• Pharmakovigilanzsystem führen

• Meldungen über Arzneimittelrisiken sammeln und bewerten

• Reklamationen

• Rückrufe

  
  

Informationsbeauftragter

• Freigabe von Werbematerialien

• Freigabe von Packmitteln

• Freigabe von Schulungsmaterialien und Pressetexten

• zertifiziert die Charge bevor sie in den Verkehr gebracht wird

• ist verantwortlich für das Inverkehrbringen

• Stellt die Aktualität der Zulassung sicher

• ist alleine zuständig für die Durchführung der Stabilitätsprüfungen

• Muss schriftliche Verträge mit den Auftragsunternehmen haben

• findet seine gesamten Verantwortlichkeiten im Annex 16 GMP leitfadens

• ICH Q9 und Q10 - Teil 3

• GMP für Arzneimittel - Teil 1

• Seite Master File - Teil 3

• GDP für Wirkstoffe - sonstiges

• GMP für Wirkstoffe - Teil 2

□ Rohdaten müssen ab ihrer Entstehung so aufbewahrt werden, dass weder Veränderung, Verwechslung noch Verlust möglich sind.

□ Rohdaten müssen frei zugänglich sein und können nach Erstellen des entsprechenden Reports oder Berichten können die zugrunde liegenden Rohdaten vernichtet werden.

□ Alle Schreiberausdrucke einschließlich Korrekturen oder Ergänzungen müssen datiert und abgezeichnet sein.

□ Werden einzelne Rohdaten als Ausreißer identifiziert, können sie eliminiert werden.

2 und 4

• schriftliche Prüfung namentlich oder anonym

• Fragen und Antworten

• Disskusion während der Schulung

• Neueinstellung oder Rückkehr aus längerer Abwesenheit

• Auffrischungsschulung

• Aufbauschulung

• Schulung vor Inspektion

• Motivation

Unbedenklich durch Toxokologische Studien

Wirksam durch Klinische Studien

Erforderliche Qualität durch Einhaltung von GMP

a) Media Fill

b) Ein Nährmedium

c) zur Simulation des Abfüllprozesses

nach der Inkubation entsteht eine Trübung, die eine Kontamination zeigt

mit gelb markiert

• meist geplannt

• ungeplannt

• retrospektive Risikoabschätzung

• es gibt immer nur eine Ursache

• erfordert nach angemessener Untersuchung die Erstellung eines Berichts mit Bewertung

• erfordert nie eine Korrekturmassnahme

• kann eine Korrektur erfordern

• die Ktegorien zur Kritikalität oder Schweregrad einer Abweichung sind im GMP Leitfaden vorgegeben

• Abweichungen sind zum Beispiel: Veränderung von Prozessen ohne Änderugskontrolle

• AM für seltene Krankheiten

• Erleichterte Zulassung: wenig klinische Daten erforderlich

1- C

2- A

3-B

Part 3, Q9 Quality Risk Mangement oder Q10

Q - Quality Guidelines- Qualitätsrichtlinien

E - Efficacy Guidelines- Wirksamkeitsrichtlinien

M - Multidisciplinary Guidelines- Multidisziplinäre Richtlinien

S -

CTD - Common technical Dokument = Gemeinsames technisches Dokument

a) annerkannter Regeln

b) - Qualität,

- Prüfung,

- Lagerung,

- Abgabe und Bezeichnung von AM und den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffes,

- Regeln für die Beschaffenheit von Behältnissen und Umhüllungen

c) Monographien

d) 1. Europäisches AB

1. Deutsches AB

2. Homöopatisches AB

a) Sachkunduge Person, Qualified Person (QP)

b) Annex 16

c) Leiter der Herstellung und Leiter der Qualitätskontrolle

d) Einhaltung der Zulassungsvorgaben und Einhaltung der GMP-Vorgaben

• AM können registriert werden

• AM werden verabreicht, um eine medizinische Diagnose zu erstellen

• Hersteller von AM müssen eine Herstellerlaubnis besitzen

• AM werden vom Leiter der Herstellung freigegeben/zertifiziert

• AM haben Eigenschaften zur Heilung, Linderung und Verhütung von Krankheiten

• AM müssen nur sicher und wirksam sein

• AM werden unterschieden in FunktionsAM und homöopatische AM

markierte sind fasch

1. Eudralex - C. die Regularien, Vorschriften und Leitlinien zu Pharmazeutischen Produkten sind in 10 Bänden der “Rules Governing Medicinal Products un the European Union” zusammengefasst

2. EU Richtlinie - D. Richtet sich an Mitgliedstaaten, verbindlich hinsichtlich des zu erreichenden Ziels, überlässt jedoch den Mitgliedstaaten die Wahl der Form und der Mittel

3. AMG - B. Ermächtigt das Bundesministerium Betriebsverordnungen zu erlassen mit denen Aspekte des AM-Rechts praktisch vorgegeben werde, z.B die AMWHV

4. Europäische Arzneimittelagentur (EMA) - A. u.a verantwortlich für die GMP und GDP Regularien in der EU

Zulassung AM, ausschließlich in Land der Vermarktung eingereicht

Bereits eingetretene Situation

z.B Untersuchungen, Abweichungen, Bewertung Reklamationen/OOS(Out of Specification)

27 EU Mitgliedsstaaten

Freihandelsabkommen: Norwegen, Island, Lichtenstein

MRA: Schweiz = 31 Mitglieder

Instrumente, Apparate, Vorrichtungen, Stoffe, Zuberetungen aus Stoffen oder andere Gegenstände einschließlich Software

• Mit medizinischer Zweckbestimmung zur Anwendung für Menschen

• zur Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten, Verletzungen oder Behinderungen

• zur Untersuchung

• zur Ersetzung/Veränderung anatomischer Aufbau oder physiologischen Vorgangs

• zur Empfängnisregelung

Hauptwirkung primär physikalischen Weg

• nehmen durch Wirkung Einfluss auf physiologische Funktionen

• pharmakologische Wirkung: WW mit zellulären Bestandteilen (z.B Enzymen) im Körper

• immunologische Wirkung: beeinflusst Erkennung-/Abwehrmechanismus gegenüber körperfremden Substanzen

• metabolische Wirkung: Wirkung auf Stoffwechselvorgänge in Zellen des Körpers

Hazard Analysis and Critical Control Point

Advances Therapy Medicinal Products

AM für neuartige Therapien

Good Laboratory Practice

1. Entdeckung WS

2. Vorklinik (Labor-/Tierversuche)

3. klinische Prüfung:

   • Phase I: wenige gesunde

   • Phase II: wenige Patienten

   • Phase III: mehr Patienten

4. Prüfung/ Zulassung

5. Phase IV Studien

Präparat, das hinsichtlich biologischer Aktivität, Sicherheit und Wirksamkeit dem Referenzarzneimittel sehr ähnlich ist

Certification of Suitability -Eignungsbescheinigung

Failure Modes and Effects Analysis -Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse

• prospektiv

• und retrospektiv

Unterschiedliche Arten der Zulassung und Überwachung

Unterschiede bei Design, Herstellung und Vertrieb

Arzneimittel:

• GXP

• GDP

• GCP

• GLP

• GMP

• Inspektionen durch staatliche Aufsichtsbehörden

Medizinprodukte:

• ISO Normen Auditierung/Zertifiizierung durch Notified Bodies ( Privatwirtschaftliche Unternehmen- TÜV, SGS…; müssen selbst wieder durch staatliche Stellen akkreditiert werden

• Unbedenklichkeit (nicht klinische toxokologische Studien)

• Wirksamkeit (klinische Studien)

• erforderliche Qualität (Bestätigung anhang eingereichten Zulassungsunterlagen als “Model”

• endständige HEPA 13 Filterung der Zuluft

• turbulenzarme Verdrängungsströmung (laminar Flow)

• müssen in Rahmen der Qualifizierung klasifiziert werden

• basieren auf Partikelzahl größer gleich 0,5 ym

• im Ruhezustand (at rest), mit Anlagen, in Betriebszustand aber ohne Personal

• während Fertigung (in operation), während Routinearbeit

AM mit falschen Angaben über

• Identität einschließlich Verpackung, kennzeichnung, Bezeichnung, Zusammensetzung in Bezug auf einen/ mehrere Bestandteile, einschließlich HS und Gehalt

• Herkunft, einschließlich Hersteller, Herstellungsland, Herkunftsland, Inhaber Gehnemigung für Inverkehrbringen, Inhaber Zulassung

• in Aufzeichnungen und Dokumenten beschriebenen Vertriebsweg

• Durch einen Partner oder Beaftragten durchgeführt

• oft in Drittstaaten

• Auswahl Lieferanten für Ausgangsstoffe/Packmittel

• Abschluss von Verträgen

• logistik

• Herstellung bis Qualitätskontrolle

• Lagerung

• Zertifizierung

• Auslieferung und Vertrieb

Good Clinical Practice

Klinikmuster

• CDER (Center for Drug Evaluation&Research)

  Verschreibungspflichtige und freiverkäufliche AM, Generika, Sonnencremes, entsprechende WS, flouridhaltige Zahnpasta

• CBER (Center for Biologics Evaluation&Research)

  Blut, Blutprodukte, Impfstoffe, Gewebe, Gentherapeutika..

• ORA (Office of Regulatory Affairs

• Initialschulung vor Beginn der Tätigkeit

• Routineschulung, regelmäßig, meist ein mal im Jahr

• Nachschulungen, nach festgestellten Defiziten oder vermuteten Schwächen

Bestätigung QP bei Zulassung AM, dass nur WS eingesetzt wurden die entsprechend EU GMP Standatds hergestellt wurden

Mit Smoke Studies

Produkt Quality Review

Produktqualitätsüberprüfung

A: at rest 3520

in operation 3520

B: at rest 3520

in operation 352000

C: at rest 352000

in operation 3520000

D: at rest 3520000

in operation not definied

Teil 2

Good Manufacturing Practice

Gute Herstellungspraxis

Grundregeln/Leitlinien für die Herstellung von AM und Sicherung der Qualität

GxP-> Gute Arbeitspraxis (Medizin, Pharmazie, GCP, GLP)

Generaldirektion Gesundheit und Lebensmittelsicherheit

Teil europ. Kommission

Pflege, Überwachung der Umstzung von Rechsvorschriften zu Gesundheit und Verbraucherschutz (sichere AM/ Lebensmitte, Erhaltung Ackerkultur/ Wälder, Nutztiere)

Sicherheit europäischer Arzneimittel durch permanente Überwachung gesichert

nat. Bundesbehörden: Deutschland ZLG, Europa EMA

• Beschreibungen und Qualitätsstandards/-anforderungen von WS/HS, Stoffe biologischer Herkunft

• Generelle Monographien zu analytischen Methoden

• Reagenzien

• Sicherheitsmerkmale

  alle Rx und kritische OTC

  Data Matrix Code

• Supply Chain & GDP

  Revision GDP Guide

  Registrierung für Broker

• WS & HS

  GMP für APIs

  GMP für HS basiertens auf Risikobewertung

• Internethandel

  Liste Internetapotheken

  Aufklärungskampagnen

  EU Gütesiegel

• Neueunstellung

• GPM Auffrischschulung

• Aufbauschulung

• nach Änderung Prozess oder GMP Regeln

• lange bekannt

• scheinbar beherschbar

• ökonomischer oder sozialer Vorteil (Bsp.Doping)

• verknüpft mit Lustgewinn/Nervenkitzel

Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regel

Medizinprodukte Gesetz

• Zentralisiertes Verfahren

  monoklonale Antikörper, AM für neuartige Therapie, Human AM mit neuen WS, Orphan Drugs, Tier AM zur Leistungssteigerung

• nicht-zentrale Verfahren

  1. Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP=Mutual Recognition Procedure)

  2. Dezentralisiertes Verfahren

  3. Nationales Verfahren

Mutual Recognition Agreement

Gegenseitige Anerkennungsvereinbarung

• gegenseitige Anerkennung von Produktzulassungen, Normen

• vereinfachen Marktzutritt

• erlaubt z.B Prüfung von Produkten auf Einhaltung europ. Normen in USA

• wie

• wo

• was

• wer

• wann

• warum

• Produkte mit ernährungsspezifischer oder physiologischer Wirkung in konzentrierter Form

• in Verkehr gebracht als Konzentrate oder dosiert in lebensmitteluntypischer Form

• Einnahme keine zusätzliche pos./neg. Auswirkungen im Vergleich zu Verzehr normaler Lebensmittel

Product Quality Review

Produktqualitätsüberprüfung

betrachtet isoliertes AM

Zulassung in einem EU Mitgliedstaat und nachfolgende Einreichung identischer Anträge in anderen Mitgliedstaaten

CMS= Concernd Member State

• Darreichungsform

• pharmakologische Wirkung

• Dosis hergestelltes AM

• Produktpaletten oder Qualitätssystem

• Supply Chain

HEPA Filter in Kombination mit turbulenten Strömung

• Teil I : Arzneimittel

• Teil II: Wirkstoffe

• Teil III: versch. Templates, Gültigkeit ICH Leitlinien

• Teil IV: Anforderung neuartige AM

• Annexe: Annex 1-21

  • Annex 1: Herstellung steriller AM- Vorgaben Reinraumklasifizierung

  • Annex 4: AM für neuartige Therapien (ATMPs: Advanced Therapy Medicinal Products)

  • Annex 16: Leitlinien über Zertifizierung und Chargenfreigabe durch QP

  • Annex 21: Import von AM

Durch Inspektionen der nationalen Behörden

Certification of Suitability -Eignungsbescheinigung

Prüft ob Monographie ausreicht, die Qualität der Substanz zu prüfen

• in homöopatischen Zubereitungsverfahren hersgestell

• kann nachweisbare Mengen WS aufweisen

• muss kein Wirksamkeisnachweis erbracht werden

• keine wissenschaftlichen Belege für Wirksamkeit die über Placebo hinaus geht

• Funktions-AM

• Präsentations-AM

• Homöopatische-AM

1. freiverkäufliche: nicht apothekenpflichtige, Verkauf auch außerhalb der Apotheken, z.B Mittel gegen Erkältung

2. apothekenpflichtige: Abgabe nur in Apotheken, best. WS (auch Pflanzen die diesen enthalten)

3. verschreibungspflichtige: Abgabe in Apotheken nur gegen Vorlage einer ärztlichen Verschreibung

4. Betäubungsmittel: Abgabe in Apotheken gegen Vorlage Betäubungsmittelrezept

BTM-Rezept

• Teil 1- Dokumentation in Apotheke

• Teil 2- zur Abrechnung (Apotheke) mit Krankenkasse

• Teil 3: Dokumentation in Arztpraxis

BtMG: Betäubungsmittelgesetz

Datenintegrität

• Nachweis, dass Daten in Originale & unverändert sind

• bei Änderung muss erkennbar sein, dass Daten dokumentiert geändert wurde und Änderung bewertet wurde

Anerkannte pharmazeutische Regel zu:

• Qualität

• Prüfung

• Lagerung

• Abgabe und Bezeichnung AM

• Beschaffenheit von Behältnissen und Umhüllungen

Zulassungsverfahren für AM

Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel

1. Verordnung

   in allen Teilen verbindlich, gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat

2. Delegierte Verordnung

   von Rat/Parlament delegierte Erlaubnis an EU, delegierte Rechtsakte zu erlassen (Ergänzung/Änderungnicht wesentlicher Punkte Gesetzgebungsaktes)

3. Richtlinie

   Richtet sich an Mitgliedstaaten, verbindlich hinsichtlich Ziel, Mitgliedstaaten Wahl über Form und Mittel

4. Beschluss (früher Entscheidung)

   verbindlich für Adressaten (Land, Firma, Person), aber kein Fall für Erlass VO/Richtlinie

• Lebensmittel- und Futtergesetzbuch LFGB

• Nahrungsergänzungsmittelverordnung (NemV)

• Novel Food Verordnung

• Registrierungspflicht Bundeamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit BVL

RP- Regierungspresidium (erteilt Herstellungserlaubnis, GMP Zertifikat)

(vergint nicht die Zulassung, das macht PEI, BfArM, BVL)

Nur Proben der extremen Design Parameter werden untersucht

Stabilitätsuntersuchung, Validierung

• Einreichung identischer Anträge gleichzeitigin allen gewünschten Staate, ein Staat wird als Refrenzmitgliedstaat ausgewählt (RMS)

• RMS erstellt innerhalb 120 Tage Assessment Report für CMS

• Modul 1: administrative Unterlagen(regionalspezifisch)

• Modul 2: Sachverständigen Gutachten (zusammenfassende Bewertung Modul3,4,5)

• Modul 3: Daten zur pharmazeutischen Qualität

• Modul 4: präklinische Studien (Unbedenklichkeit)

• Modul 5: klinische Studien (Wirksamkeit)

• Ishikawa Diagramm

• Process Map

• Mind Map

eine antizipierte Situation (Zukunftsbericht-> FMEA)

z.B Desing Anlagen, Begründung Qualifizierung/Probenahmepläne…

1. BfArM- Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

2. PEI- Bundesinstitut für Impfstoffe & biomedizinische AM (Paul- Ehrlich Institut)

3. BVL- Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (Tier AM)

4. FLI- Friedrich-Löffeler Institut, Insel Riem (veterinärmedizinische Infektionsdiagnostika)

wird als “adulerated” (verfälscht, verunreinigt) vom Markt genommen

1. Soffe/Zubereitungen zur Anwendung im/am menschlichen/tirieschen Körper zur Heilung, Linderung, Verhütung von Krankheiten

2. werden im/am menschlichen/ tierischen Körper angewendet/verabreicht um physiologischen Fuktionen wiederherzustellen, korrigieren, beeinflussen

   oder medizinische Diagnose erstellen

• Klasse I: geringes Risiko, z.B Verbandmaterial, Rollstühle

• Klasse IIa: mittleres Risiko, z.B Zahnfüllungen, Kontaktlinsen

• Klasse IIb: hohes Risiko, z.B Kondome, Rötgengeräte, MRT Geräte

• Klasse III: sehr hohes Risiko, z.B Hüftprothesen, Brustimplantate

• Somatische Zelltherapeutika

  Zellen/Gewebe mit direkter pharmakologische, metobolischer, immunologischer Wirkung

• Gentherapeutika

  rekombinante Nukleinsäuren, um gen. Sequenz einer Zelle zu addieren, regulieren, reparieren, erstzen, entfernen

• biothechnologisch bearbeitete Gewebezubereitungen

  enthält Gewebe/Zellen, das mensch. Gewebe ersetzt, repariert, regeniriert

• Regularien, Vorschriften, Leitlinien zu pharmazeutischen Produkten

• besteht aus 10 Bänden

• wichtigster Teil Vol.4 EU GMP Leitfaden

Standards/Prüfungen von AM

• Verantwortlich für Vertrieb und Werbung

• Freigabe Packmittel

• Freigabe Werbematerialien

• Freigabe Schulungsmaterialien/Pressetexte

alle 2 Jahre bei gegebenem Anlass

Risikoprioritätszahl

• Verantwortlich für Sicherheit

• muss Pharmakovigilanzsystem führen

• Meldungen über AM Risiko sammeln und bewerten

• ggf. notwenige Maßnahmen koordinieren

• Reklamation, Rückruf, Fälschungen, Nebenwirkungen

• alle Daten über Nebenwirkungen von AM die in EU zugelassen sind (gesammel, bewertet)

• Daten stehen nat. Behörden zur Verfügung

Lebensmittel und Lebensmittelzutaten

• mit neuer, gezielt modifizierter primärer Molekularstruktur (z.B Futterzusatzstoffe)

• aus Pflanzen, MO oder Tieren isoliert (z.B aus Steviakraut, Stevioglycoside)

• aus Bakterien, Pilzen oder Algen bestehen oder gewonnen

• durch neuartige Verfahren hergestellt, die Endprodukt im Vergleicht zu herkömmlichen Produkt wesentlich verändern

Lebensmittel, die aufgrund exotischer Herkunft, spez. Zusammensetzung oder Anwendung innovativer Herstellungsverfahren neu auf europ. Markt sind-> Genehmigung

Corrective Action Preventive Action

Angemessene Korrekturmaßnahmen und/oder vorbeugende Maßnahmen

Zusammenfassung aller wesentlichen Informationen zu einem

• Stoff

• Reagenz

• einer Zubereitung

• einer Methode

Fälschung

• was kann passieren?

• wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit?

• was sind die Konsequenzen?

• wie kann es rechtzeitig entdeckt werden?

• Schwere, Eintrittswahrscheinlichkeit & Art des Effekts

• QRM (Qualitäts- Risiko- Management) nach ICH Q9

• pharmazeutisches Qualitätssystem nach ICH Q10 Management Verantwortung und Management Review

• Zulassung gleichzeitig für gesamten EU Wirtschaftsraum

• nicht von nat. Zulassungsbehörde, sondern Kommission in Brüssel

• grundsätzlich formell

• nach vorher festgelegtem Verfahren umzusetzen

• zu genehmigen

• nach Umsetzung nachzuverfolgen

QP- Sachkundige Person

• unbekannt oder neu

• unsichtbar

• krankheitsverursachend

Good Clinical Practice

Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme

• informeller Zusammenschluss AM-Überwachungsbehörden aus Staaten von 6 Kontinenten

• Hauptziel: Unterstützung aktiver/konstruktiver Kooperation staatlicher Stellen im Bereich der GMP Überwachung

• deutsche Behörden: Bundesministerium für Gesundheit (BMG), Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei AM und MP (ZLG)

Produkte werden gleichbleibend nach Qualitätsstandards geprüft, die vorgesehener Verwendung und Zulassungsunterlagen entsprechen

• namentliche/ anonyme Fragebögen

• mündliche Fragen nach/ oder während der Schulung

• Überprüfung in praktischer Umsetzung

Gemeinschaftsdatenbank zur Sammlung von Herstellungs- und Importererlaubnissen nach GMP Zertifikaten

enthält alle Inspektionen von EU/EEA Mitgliedern

European Directorate for the Quality of Medicines

Europäische Direktion für die Qualität von Arzneimitteln

• analytische Kontrolle AM über Netzwerk von AM- Kontrolllaboratorien (OMCL: Official Medicines Control Laboratories)

• vergibt Eignungszertifikat für WS (CEP)

• biochemische, pharmakologische Versuche an Zellkulturen oder isolierten Zellen/Organen

• Tierversuche, da alternative Methoden nicht ausreichen um biologisches Geschehen im Lebewesen vollständig nachzuvollziehen

untersuchung auf Verträglichkeit und Nebenwirkungen:

• Toxizität: giftigkeit

• Mutagenität: Erbgutschädigung

• Teratogenität: Missbildungen

• Kanzerogenität: Krebserzeugung

Sicherung der Lieferkette

• Abkommen der EU mit Drittstaaten über Konformitätsbewertung und Anerkennung gewerblicher Produkte

• Anerkennung jeweiliger Inspektionen

• Genehmigung/ Überwachung Materialliferanten, Lohnhersteller oder anderen Lieferanten von GMP Tätigkeiten

• Schulung Personal dass im Bereich Herstellung/Prüfung tätig ist

SOP Nummer

Titel

Version (Nummer Datum)

Datum Inkrafttretten

Verwendete Abkürzungen/Glossar

Gegenstandss-/Gültigkeitsbereich

Referenzen

Hintergrund

Verantwortlichkeit und Prozesse

Flow Chart/ Organigramm

Archivierung

Anlagen

Änderungshistorie

• europäische internationale Organisation

• Forum für Debatte über allgemeine europ. Fragen

• allgemeine Zusammenarbeit Mitgliedstaaten zur Förderung wirtschaftlichen/ sozialen Fortschritt (Menschenrechte)

• Institutionell nicht mit EU verbunden

Abgehen von einer genehmigten Instruktion oder festgelegten Standard

WS dessen Kennzeichnung auf Behältnis nicht tatsächlich Inhalt angibt oder Begleitdokumentation nicht alle beteiligte Hersteller oder tatsächlichen Vertriebsweg widerspiegelt

bei Prüfung von mehreren Parametern aus mehreren Proben werden jeweils einzelne Zeitpunkte für einzelne Proben übersprungen

Stabilitätsuntersuchungen

Abweichung

Auftreten erwünschter Ereignisses

• Mittel mit Eigenschaften zur Heilung/ Verhütung menschlicher Krankheiten bestimmt

• erwecken Heilungsanspruch

• für Verbraucherschutz gelten sie als AM (alle AMrechtlichen Anforderungen müssen erfüllt werden)

• Europäisches Arzneibuch

• DAB

• Homöopatisches Arzneibuch (HAB)

• Koordinationsbehörde der Vereinten Nationen für internationales öffentliches Gesundheitswesen

• WHO GMP Leitlinien empfehlenden Charakter

European Medicines Agency

• Agentur EU für Beurteilung/ Überwachung AM

• u.a verantwortlich für GMP/ GDP Regularien

2011/32/EG - Fälschung

2017/1572 - Klinikmuster

Aktive MP

• nicht implantierbare aktive Medizinprodukte:

  • Defibrillator

  • Beatmungsgerät

  • Röntgen-/ MRT Gerät

• implantierbare aktive MP:

  • Herzschrittmacher

  • implantierbare aktive Geräte zur Medikamentengabe (Insulinpumpe)

Nicht aktive MP

• Ketheter

• Sehhilfen

• Gehhilfen

• Hyaluronsäure zur Faltenspritzung

• Endoprothesen (Hüfte, Knie)

Ärztliche Instrumente

nur für Humananwendung

Labordiagnostika

Prozesssimulation zur Validierung aseptischer Produkte

• anstelle von Produkt wird Nährmedium zur Simulation des Abfüllprozesses eingesetzt

• nach Abfüllung werden Einheiten inkubiert

  • 7 Tage 20°C: optische Kontrolle (Trübung?)

  • nochmal 7 Tage 35°C: abschliessende Kontrolle auf Trübung

• 2x jährlich jeder Prozess und jede Schicht

Änderungen

• geplant

• zielgerichtet

• prospektive Risikobewertung

Abweichungen

• ungeplant auftretend, unerwünscht

• retrospektive Fehlerursachenuntersuchungen (failure Investigation)

• retrospektive Risikoabschätzung (impact assessment)

• Überprüfung Reproduzierbarkeit bestehender Prozesse und Angemessenheit aktueller Spezifikationen

• Ermittlung Trends

• Identifizierung Verbesserungspotential

• Erkennung vorbeugender Maßnahmen

Erleichterte Zulassung-> weniger klinische Daten erforderlich

A: Auftrittswahrscheinlichkeit

S: Schweregrad

E: Endeckungswahrscheinlichkeit

Betrachtet AM im Vergleich zur Standardtherapie

Auftretten eines unerwünschten Ereignisses

• Eintrittswahrscheinlichkeit

• Schwere möglichen Schadens

• Endeckungswahrscheinlichkeit

• Versionskontrolle

• Festlegung Gültigkeitszeitraum

• regelmäßige Überarbeitung (z.B alle 2 Jahre)

• Änderungskontrolle

• formelles Gehnemigungs- Unterschriftenverfahren

• Aufnahme in formelles Trainingsprogramm

• verbindliche Arbeitsanleitung

• Beschreibung von wiederkehrenden Arbeitabläufen

• gleichbleibende Qualität der Durchführung

Lebensmittel- und AM-Überwachungs- und Zulassungsbehörde der USA

Reference Member State

bei MRP:

• Assessment Report auf Basis erteilter Zulassung innerhalb 90 Tage

falsche Aussagen:

1) Arzneimitteln müssen registriert werden

3) Hersteller von Arzneimitteln müssen keine Herstellerlaubnis besitzen

4) Arzneimitteln werden vom Leiter der Qualitätssicherung freigegeben & zertifiziert

6) Arzneimitteln müssen nur sicher & wirksam sein

= müssen nach GMP hergestellt werden

Antworten zuordnen:

Antworten zuordnen:

1C / 2A / 3D / 4B

a) Vollständiger Text:

Das Arzneibuch ist eine Sammlung …. Regeln.

Welche Eigenschaften treffen auf eine “Abweichung” zu?

b) ungeplant

c) retrospektive Risiabschätzung

e) erfordert nach angemessener Untersuchung die Erstellung eines Berichts mit Bewertung

g) kann eine Korrektur erfordern

i) Abweichungen wie z.B. Veränderung vo Prozessen ohne Änderungskontrolle

a) Nennen Sie den Namen einer Ünerwachungsbehörde in Deutschland.

b) In welchem Turnus werden üblicherweise Inspektionen bei pharmazeutischen Herstellbetrieben durchgeführt?

c) Wie heißt die Datenbank, Inspektionenen von Behörden durch EU-Mitgliedsländer erfasst werden?

Zugeordnene Antworten:

richtige Antworten:

Änderungen werden durchgeführt bei…

1) Einführung eines neuen Produktes

3) Änderung von Lieferanten von Hilfsstoffen, die Teil der Arzneimittelrezeptur sind

4) Einbringung & Inbetriebnahme einer neuen Produktionsanlage für die Herstellung

7) Umsetzung von GMP relevanter Maßnahmen aus Abweichungen, Inspektionen oder Audits.

richtige Antworten

3) Eine Herstellerlaubnis nach §14AMG muss nicht nach jeder Inspektion grundsätzlich erneut ausgestellt werden.

4) GMP Zertifikat hat Gültigkeit von 3 Jahren

5) GMP Zertifikat enthält neben den erlaubten Tätigkeiten im Rahmen der Herstellung noch die Bestätigung, dass die Tätigkeiten in Übereinstimmung in den gültigen GMP Regularien durchgeführt werden

6) Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA ist für Überwachung & Zulassung zuständig

a) Klassen ergänzen

b) Welche Reinraumklasse ist bei Herstellung & Abfüllung von terminal- sterilisierten (im Endbehältnis) Podukten im GMP Leitfaden nicht Teil des geforderten Hygienekonzeptes?

c) Unter welcher Klasse werden Produkte abgefüllt, bei denen der Arbeitsvorgang ein ungewöhnliches Risiko darstellt?

a) 4 mögliche Anlässe für GMP Schulungen

1)

2)

3)

4)

b)

Falsche Antworten:

3) Rohdaten müssen frei zugänglich sein & können nach Erstellen des entspr. Reports oder Berichts vernichtet werden

5) Werden einzelne Rohdaten als Ausreißer identifiziert, können sie eliminiert werden

6) Spektren / Chromatogramme / Titrationskurven, Waagenausdrucke sind keine Rohdaten

Richtige Antorten:

2) Einführung eines Data Matrix Code zur end-to-end Kontrolle

4) Einfuhr von Wirkstoffen Brasilien benötigt keine schriftliche Bestätigung der Gleichwertigkeit der GMP Herstellungsregeln mit den EU-Regularien durch das Exportland

6) den Zulassungsunterlagen ist eine DP Declaration zuzufügen, die ein Audit beim Hersteller im Drittland bestätigt (Ausnahme: Vorliegen eines EU GMP Zertifikats)

7) GMP für Hilfsstoffe gemäß EU GMP Leitfaden ist zu beachten

Falsche Antworten: PU

a) zertifiziert die Charge bevor sie in Verkehr gebracht wird

d) ist alleine zuständig für Durchführungen von Stabilitätsprüfungen

f) findet seine gesamten verantwortlichkeiten im Annex 16 GMP Leifaden

Richtige Reihenfolge:

• Risikoüberwachung …

• Risikobeurteilung …

• Risikosteuerung …

Stufenplanbeauftragter:

1)

2)

3)

Informationsbeauftragter:

1)

2)

3)

a) 2 Beispiele eines Qualitätssicherungssystems