Übersicht

• Interpartikuläre Wechselwirkungen (physikalische Eigenschaften von Suspensionen)

• electrophoretic mobility

• Potential of colloid in the shear plane

• Influenced by the ionic strengh (concentration)

• Zetapotential Measurement

  • Electrophoretic Mobility

  • Laser-Doppler-Anemometry

ist die Summe aller letalen Effekte, die im Verlauf einer Erhitzung auf einen Mikroorganismen-Population wirken.

geben 90% an, um den die Keimbelastung erniedrigt wird.

Glasart I: Neutralglas mit hoher hydrolytischer Resistenz aufgrund der Zusammensetzung

Glasart II: Dlas mit hoher hydrolytischer Resistenz aufgrund einer Oberflächenvergütung

Glasart III: Glas mit mittlerer hydrolytischer Resistenz

Glasart nach DIN 52339:

• Glas nach Beständigkeitsklassen I-III

• Glas nach Beständigkeitsklassen B und D

  • nicht für parenterale Arzneiformen geeignet

• Suspensionen sind feindisperse Systeme einer kohärenten Flüssigkeit

• Injektionslösungen, Infusionszubereitungen, Konzentrate zur Herstellung von Injektions- und Infusionszubereitungen in die ein praktisch unlösliches Pulver suspendiert wird

• ca. 5 bis 20 % feste Phase

• Zur peroralen Einnahme

• Äußerliche Anwendung

• Zubereitungen zur nasalen Anwendung

• Zubereitungen zur Anwendung am Auge

• Parenteralia

• Stabilität

• Sedimentation

  • aufstockende/absetzende Sedimentation

  • Flotation, Stokesches Gesetz

• Benetzbarkeit (Kontaktwinkel)

• Injektionslösungen

• Konzentrate zur Herstellung von Injektionszubereitungen

• Interpartikuläre Wechselwirkungen

  • Coulombsche-, van der Waals- und Adhäsionskräfte

  • Braunsche-Molekularbewegung

  • Zetapotential

Hilfsstoffe:

• Peptisatoren

• Emulgatoren

• viskositätserhöhende Hilfsstoffe

„Flotation“: Unter mit Einbeziehung des Stoke Gesetz beschreiben Sie Möglichkeiten um Flotation vorzubeugen.

• die Hülle ist dicker als die der Hartkapseln

• bestehen aus nur einem Teil

• Herstellung: Weichkapseln werden in einem Herstellungsgang geformt, gefüllt und verschlossen

• Der Wirkstoff kann auch in der Kapselhülle sein

• Weichgelatinekapseln: Beste Schluckeigenschaften

• Zerbeißkapseln: Freisetzung und Resorption von Wirkstoffen durch die Mundschleimhaut

• Rektal- und Vaginalkapseln: Meistens Zubereitungen in Form von Weichkapseln, fallen in der Ph.Eur. unter die Monographien „Zubereitungen zur rektalen Anwendung“ bzw. „Zubereitungen zur vaginalen Anwendung

• Hartgelantinekapseln in 75ml H2O im Stehen einnehmen

• Weichgelantinekapseln in der Magistralzubereitung keine Bedeutung

• Zerbeißkapseln für Wirkstoffe, die über die Mundschleimhaut aufgenommen werden

Weichgelatinekapseln: Schererverfahren (Rotary-Die-Verfahren), Globex Verfahren

- Paraffine, Wachse, fette Öle

- Pulver als Dispersion

- Gylcerol und Macrogole (PEG)

- Lecithin

- Aerosil

- gelatinefrei: Kartoffelstärke, Wasser, Glycerolmonostearat, Lecithin

• industrielle Perkolation (kontinuierliches Extraktionsverfahren)

• Zielsetzung: Verringerung des Extraktionsmittels

• Es werden nur die Vorläufe getrennt aufgefangen

• Die Teilperkolate (Nachläufe) werden von einem Perkolator auf den abtropfen lassen und gleichzeitig mit dem restlichen Extraktionsmittel bis ca. 2-3 cm über der Droge auffüllen nächsten umgeleitet

• Vorteile:

  • hochkonzentrierte Extrakte

  • weiteres Einengen bzw. Abdampfen von Extraktionsmittel ist meistens nicht notwendig

• oder auch Hochgeschwindigkeits- Rotationspressen

• Industrielle Massenproduktion bis ca. 1 Mio. Tabletten pro Stunde

• Multischichtpressen

• Presscoater

• Matritzen kreisförmig auf drehbarem Matritzentisch

• Füllstation mit einem oder mehreren Fülltrichtern

• Vorverdichtung / Nachfüllung / Mehrschichtenfüllung

• Pressung mittels Ober- und Unterstempel (Kraft kann individuell auf beide Stempel verteilt werden)

• Auswurf durch Unterstempel

• Sortiereinrichtung / Matritzentischabstreifer

• Besprühen

• Vernetzung

• Bildung von Polymerschicht

• Bildung von Polymerfilm über MFT

pH und Dichte

1. Personal:

   • Ausbildung, Qualifizierung und Verantwortungsbewusstsein

2. Geeignete Räumlichkeiten

   • getrennte Herstellungsprozesse und getrennte Verpackungsvorgänge

3. eindeutige Kennzeichnungen

   • Vermeidung von Verwechselungen aller Substanzen und Zwischenprodukte

4. Produkthygiene

   • Reinigung von Räumen, Geräten und Gesundheitsprüfung von Personal

5. Produktionshygienische Maßnahmen

   • Mikrobielle Reinheit, Vermeidung Kontaminationen und Cross-Contamination und Verantwortungsbewußtsein

6. Gewährleistung von Qualität der Materialien

   • Eingangskontrollen

7. Überwachung

   • Qualifizierungsmaßnahmen und SOPs

8. In-Prozess Kontrollen

   • Reproduzierbare Qualität

9. Validierung

   • Sytematische Überprüfung aller Herstellungsschritte

10. Selbstinspektion

    • Audit

durch trockene Hitze:

• Temperatur: 160 °C, Sterilisationszeit: 2 h

  • Heißluftsterilisationsschränke: 160 - 180 °C

  • Entpyrogenisierung > 220 °C

  • Kontinuierliche Flow-Sterilisation: 240 - 320 °C

• Sterilisation mit ionisierenden Strahlen:

  • bei Hitze empfindlichen Wirkstoffen und Verpackungsmaterialien

  • Voraussetzung: Experimenteller Nachweis, dass keine Radiolyse

• bei Makromolekülen keine Sterilfiltration möglich

Mischen (lösen)

Aggregieren (Befeuchten, Druck, Temperatur)

Zerkleinerung (Lochscheibe, Formwalze)

Trocknen

Klassieren (Siebe)

• Wirkstoff mit langer Halbwertszeit ist nicht sinnvoll, da die Freisetzung nicht lenkbar ist

• Eine hohe Konzentration ist nicht sinnvoll, da ein entsprechendes Depot zu groß wäre

• SFE (Supercritical Fluid Extraction)

• Extraktionsmittel CO2 (SCF)

  • Keine (toxischen) Rückstände des Extraktionsmittels

  • Niedrige Prozesstemperatur

  • Produktschonend

  • Geeignet für polare und nicht-polare Substanzen

  • Keimreduzierend

• Prozess

  • Hochdrucksystem mit bis zu 1000 bar

  • Rückgewinnung des CO2

  • Umweltfreundlich

• Trockenextrakte, Mikropartikel/-kapseln kann man herstellen

• Feuchtextrakte und Nanopartikel kann man NICHT herstellen

• Rotation

• Translation

• Inversion

• Schatzsche Umstülpungsgeometrie

• Homogenisieren

• intensive Mischoperationen, bei gleichzeitiger signifikante Partikelzerkleinerungen der zu durchmischenden Komponente

..ist der Duck, der auf der unreinen Seite das Filters aufgebracht werden muss, um auf der Reinseite des Filters eine kontinuierliche Blasenkette zu erzeugen.

• Fettsäuren bewirken eine Retardierung, weil sie nicht gespalten werden/ nicht löslich sind

• Größere Partikel bedeuten langsamere Freisetzung

• WST mit langer Halbwertszeit nicht sinnvoll da die Freisetzung nicht lenkbar ist

• Eine hohe Konzentration ist nicht sinnvoll da ein entsprechendes Depot zu groß wäre

• Granulierte Gelatine in Wasser quellen

• Kolloidale Lösung (Vakuum 60-70°C)

• Hinzufügen von Farbstoffen und Pigmenten

• Tauchstiftverfahren:

  • Eintauchen der Pins in die Gelatinelösung

  • Rotation zur gleichmäßigen Verteilung der Gelatine

  • Kapsel Trocknung (Sol-Gel-Umwandlung)

  • Abstreifen der Hüllen

  • Kapsel zuschneiden

  • Kapseln zusammenstecken

Abstand zwischen 2 imaginären parallelen Linien, die

tangential zu einer nach dem Zufallsprinzip orientierten

Partikel und senkrecht zur Okular-Mikrometerskala verlaufen

Durchmesser der nach dem Zufallsprinzip orientierten

Partikel an dem Punkt, an dem die Partikel in 2 gleiche

Projektionsflächen geteilt werden kann

Durchmesser eines Kreises, dessen Fläche der

Projektionsfläche der Partikel entspricht.

• Allgemeine Qualitätsprüfung (Abmessungen, Filmdicke, Glanz, Dichte, Porosität..)

• Mechanische Stabilität (Härte, Bruch- und Biegefestigkeit, Roll- und Abriebfestigkeit)

• Prüfung auf Gleichförmigkeit (Masse und Gehalt)

• Zerfall und Magensaftresistenz

• Wirkstoff und Freigabe (Dissolutionstest)

• Mikrobielle Reinheit

• Multilayer 3D mittels Injektverfahren printing möglich

• Schichten einer Tablette können genau hergestellt werden, zerfällt schneller

• Für Kapselfüllung in der Klinik, dort kann sie nach Belieben hergestellt werden

• Herstellung von Spritam, Levetriacetam

• Matrixtablette

• Klinischer Studieneinsatz

Brausegranulate & Krustengranulate können damit hergestellt werden

• Flüssigabfüllung von Ölen

• Minitabletten zu retardierten Freisetzungen

• Halbfeste Füllkörper

• Lipophile Pasten

• Pulverförmige Wirkstoffe mit weitere Hilfsstoffe

• Rein pflanzliche Inhaltstoffe

• Hydroxymethylpropylcellulose

• Herstellung mittels Tauchstiftverfahren

• Restfeuchte ca. 5-8%

• Transparent

• Größen: 00, 0, 1, 3

• Für alle Kapselmaschinen geeignet

1. Öffnen, spannen, schütteln

2. Ein- und Ausatmen

3. mit der Inhalation (langsam & tief) beginnen

4. 5-10 Sekunden die Luft anhalten

5. Ausatmen

1. Solzustand in Suspension oder Emulsion

2. Fällung Wandmaterial

3. Bildung Überzug

4. Abfiltrieren

5. Trocknen (Aushärtung)

Schmelzgranulate = Sprühtrocknung

Überzogene Arzneiformen = Koazervation

Gittertabletten = überzogene Pellets

Im Rahmen der aseptischen Herstellung von parenteralen Proteinlösungen ist folgendes Vefahren nicht geeignet = Gassterilisation.

Im Rahmen der Herstellung von öligen Lösungen ist folgendes Verfahren geeignet = Sterilfiltration.

• Sauerstoff

• pH

• Geschwindigkeit der Rührer

• Gelöstes Gas

• Verschmutzung des Trägers

• (Mäßig: Zentrale Lage)

• (Gering: Temperatur& Probenahmeposition)

• dc/dt ist direkt proportional zu A (Teilchenoberfläche) des Arzneistoffes

• Freisetzungsgeschwindigkeit ist proportional zur Fläche

= Arzneiform mit kontrollierter und vorausprogrammierter (konstanter) Wirkstofffreigabe

• Trägerelement

• Wirkstoffreservoir

• Abgabekontrollmembran

• Wirkstoffaustrittsbereich - (Energiequelle)

• Mischgranulation / High Shear Granulatoren

• Sprühtrocknung (Spray Congealing)

• Wirbelschichtgranulierung

• Herstellung von Wirkstoffgranulaten und Tablettier-Hilfsstoffe (10-1000μm)

• Überzogene Granulate (Pellets)

• Tablettenüberzüge (Filmtabletten)

• Extruder-, Lochscheiben-Granulierung (Pelletierung)

1. Einfrieren (Normaldruck)

2. Primärtrocknen (Wasser durch Sublimation entfernen)

3. Sekundärtrocknung

• Aseptische Arbeitsweise

• Entkeimungsfiltration bzw. Sterilisation direkt im Abgabegefäß

Schichtweisem Aufreißen der Tablette & Ungenügender mechanischer Festigkeit

• Suspensionen erhöhen die Verweildauer des Wirkstoffs am Auge

• Augensuspensionen können sterilfiltriert werden

Mizellare Lösung mit Vitamin E – parenterale Emulsion

Parenterale Emulsion – Mikroemulsion

Suspension mit Zinkoxid – Makroemulsion

Ja

• Sustained release....Wirkstoff-freigabe nach Absorptionsrate

• Prolonged release.....WST-Freigabe nach Freisetzungsrate

• Delayed release........WST-Freisetzung verzögert

• Viskose Körper zum Beispiel Honig folgen dem Hook‘schen Gesetz

• Elastische Körper zb Salben folgen dem Hook‘schen Gesetz

• Elastische Körper zb Gelatinekapseln folgen dem Newton‘schen Gesetz

• Viskose Körper zb Öl folgen dem Newton‘schen Gesetz

1. Solzustand in Suspension oder Emulsion

2. Fällung des Wandmaterials

3. Bildung Überzug

4. Abfiltrierung (Abtrennen)

5. Trocknen

• Schmelzgranulate: Sprühtrocknung

• Überzogene Arzneiformen: Koazervation

• Gittertabletten: Überzogene Pellets

• Es handelt sich um sterile Lösungen, daher muss konserviert werden.

• Die Lösungen sind konserviert 4 Wochen haltbar.

• Sie können 12 Wochen verwendet werden, weil sie konserviert sind.

• Sie können 12 Wochen verwendet werden, wenn keine Mikroorganismen eindringen können.

• Kinder unter 3 Jahren = Düsenvernebler mit Maske

• 4-6 Jahre alte Kinder = MDI Spacer

• Schulkinder = Autohaler

• + Kontrollierte Freigabe

• + Langzeitapplikation

• + Neue Therapieprinzipien (z.B. Rauchentwöhnung)

• + Hohe Patientencompliance

• - Nur geringe Anzahl von Wirkstoffen verfügbar

• - Wirkungseintritt verzögert

• - Toleranzerscheinungen

• - Dermale Irritation durch Klebmassen

• - Okklusionsbedingungen führen zu Hautquellung und veränderter Wirkstoffpermeation

• - Wirkstoffreservoire wird nicht vollständig aufgebraucht

1. Öffnen

2. Spannen

3. Schütteln

4. langsam und tief einatmen

5. 5-10sek Luft anhalten

6. ausatmen

7. Spannhebel drücken

8. mit Wasser spülen

Ja