VL 4

• Gesamtheit aller Makromoleküle im Interzellulärraum, füllt Zwischenraum aus

• komplexe Umgebung um Zellen herum aus verschiedenen Fasern —>Kollagenfasern, Retikulären, Elastische Fasern und Grundsubsanz —> Wasser, Elektrolyte, Glykoproteine

• essentiell für Verankerung der Zellen und ihrer Formkonsistenz

• EZM gebildet von: Fibroblasten, Osteoblasten, Chondroblasten, Epithel-, Endothelzellen

• Binde- u. Stützgewebe, Formbildung und Signal

• wichtigste Komponenten: bei Pflanzen —> Zellulose, Protein

  bei Tieren —> Kollagen, Elastin, Proteoglykane, nicht kollagene Glykoproteine, Glykosaminoglykane

• differenzieren sich aus embryonalen Mesenchymzellen

• Fibroblasten: Herstellung der Matrix (Arbeiter) (Produktion von Kollagenfasern und Grundsubsanz)

• Fibrozyten: inaktive Vorgänger

• Osteoblasten: Knochenproduktion (Osteoklasten bauen ab)

• Chondro: Knorpelproduktion

• Adipo: Fett

• glatte Muskelzellen: Arterienwände

• Zellen sind Stoffwechselzentrum der EZM -> diese bleibt somit erhalten

• bilden überhaupt die Bestandteile der EZM, in denen sie sich einbetten

—> aufgebaut aus Bindegewebszellen und Interzellularsubstanz

—>geht aus Mesoderm hervor

Unterteilung in “richtiges Bindegewebe” (Faserqualitäten und Dicht) und Stützgewebe (Knochen- und Knorpelgewebe)

Arten:

1. Lockeres —> elastische und Kollagenfasern locker angeordnet und in gelartiger Grundsubstanz eingebettet

   —> Schützt und unterstützt Gewebe + flexibel

   —>Unterhaut, Schleimhäute, um Organe herum

2. Straffes —> dicht angeordnete Kollagenfasern, weniger elastische

   —>Unterstützung von Bewegung von Knochen/Muskeln

   —>Sehnen, Bänder, Faszien

3. Spezialisiertes —> für Knorpel (fest, elastisch z.B. im Ohr) für Knochen, für Blut

—> Gruppe von Proteinen für strukturelle Rolle des Körpers

• nur in Lebewesen mit internem Skelett (nicht bei Aussenskelett - Insekten (deswegen sind die klein, weil Außenskelett kein Wachstum zulässt)

• machen ca. 30% des gesamten Proteins im Körper aus

• aus 3 Polypeptidketten aufgebaut, die in helikaler Struktur über kovalente Bindungen (Atombindung) miteinander verbunden sind (Trippelhelix)

• Sequenz: Gly-X-Y, die sich ständig wiederholt —> Grundlegende Einheit aller Kollagenfasern (auch “Tropokollagen”)

• man kennt 27 verschiedene Kollagenarten

• für mechanische Stabilität, Zugfestigkeit, Hauptbestandteil der meisten Binde- u. Stützgewebe (Knochen, Knorpel, Bänder, Hornhaut)

• Typ 1: Knochen Sehnen, Bänder (widerstandsfähig, steif)

• Typ 2: Knorpel (Elastizität, Festigkeit)

• Typ 4: Basallamina (bildet Netzwerk darin) - in allen Tieren MUSS (Rest nur in Vertebraten)

• Typ 7: wichtig für Haut

• bilden faserige, parallel (Sehne) oder netzartige (Haut) Strukturen aus

• “fibrilassociated collagen with interrupted triple helices”

  —>unterbrochene Tripelhelixmotive

  —>kommen mit anderen Kollagenfasern assoziiert vor

  
  

  —>oder Kollagene, die Ankerfibrillen ausbilden oder Transmembrananker besitzen

• Vit C Mangel (Ascorbinsäure)

• Vitamin C ist ein Cofaktor der Kollagen-Prolyl-Hydroxylasen

• Kollagen kann nicht richtig gebildet werden, da Mangel an Vit C Hydroxylierung + Vernetzung von Kollagen verhindert

  —>Zahnausfall, Zahnfleischbluten, verminderte Wundheilung

• nur bei Primaten (wir müssen es von außen zuführen, da ein Enzym fehlt) andere Säugetiere können Vitamin C synthetisieren

Seeleute besonder anfällig früher, da auf langen Fahrten kein frisches Obst, Gemüse

eine oder mehrer OH-Gruppen, werden in Molekül eingefügt (chen Reaktion

• Kollagen wird zunächst wie jedes andere Protein transkribiert und translatiert (intrazellulärer Weg)

  —> Beginn der Translation -> Bildung Prokollagen

• Signalpeptid -> Ribosom dockt an rER an -> die weitere Synthese erfolgt im Lumen des ER

• Im ER: Prolin und Lysin werden mit Hilfe der Hydroxylase zu Hydroxyprolin und Hydroxylysin hydroxyliert (Anhängen einer OH Gruppe)

• Cofaktoren für Hydroxylase: Sauerstoff, Eisen, a-Ketoglutarat, Vit. C

• OH-Gruppen sind reaktiv -> Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen und Disulfidbrücken -> Bildung der Helix und Verdrillung von Prokollagen

• an das Prokollagen werden noch Zuckermoleküle angelagert (Glykosilierung mit Hilfe von Glykolyltransferasen)

  —>Prozess der teilweise schon im Golgi Apparat stattfindet, in den das Prokollagen dann aufgenommen wird

• Telo- oder Registerpeptide werden angehangen

  -> verhindern Aggregatbildung innerhalb der Zelle

  -> ermöglichen Bildung von Disulfidbrücken zwischen Registerproteinen

Extrazellulärer Weg (außerhalb Fibroblasten?!)

—>Nach Exozytose

• Peptidase entfernt Registerpeptide

• Prokollagene können sich zusammenlagern mittels Ionenanziehung und hydrophober WW

  —>Tropokollagen entsteht

• weitere Aggregation mehrerer Tropokollagene zu Protofilamenten -> Kollagenfibrillen -> Kollagenfasern

• Prozess bei dem sich Kollagenmoleküle miteinander vernetzen

• Aggregation, Verdrillung, Aneinanderlagerung vieler Tropokollagene führen zu einer enormen Stabilität

• Grund für Stabilität

Wichtiger Schritt: Hydroxylierung der AS Lysin

—>an ihrere Seitenkette wird OH-Gruppe angefügt —> Hydroxylysin entsteht (Enzym Lysyloxidase katalysiert)

—>stellt Verbindung zwischen Kollagenmolekülen her, da mit anderen Hydroxylysin reagiert

• Fibroblasten des Peridontiums bilden Kollagen Fasern (Sharpey Fasern)

• verbinden Zement mit Zahnfach

• straff aber beweglich

• schneller Auf- u. Abbau von Fasern -> daher ist Kieferorthopädie möglich

  
  

• häufigste Kollagen im Körper

• dicke Fibrillen (kleine Faser) mit Querstreifung, widerstandsfähig und steif

• Haut, Knochen, Sehnen, Zähnen (Dentin), Bänder

• bei Defekt Glasknochenkrankheit (Osteogenesis Imperfecta) —> Knochen brechen leicht oder verformen sich

  
  

• hoher Gehalt an Hydroxyprolin, dünnere weniger vernetzte Fibrillen

• hyaliner und elastischer Knorpel, Glaskörper, Nucleus pulposus —>Gelenke und Bandscheiben

• Elastizität und Festigkeit

• dünne Fibrillen, hohe Verformbarkeit

• hauptsächlich im Bindegewebe, unterstützt Struktur von Organen wie Lunge und Blutgefäße, Haut und EZM

• dehnbarer als Typ1

• netzbildendes Kollagen in Basalmembran (bedeckt Organe wie z.B. Niere)

• keine Fibrillen, Netzwerk

• elastisches Faserprotein

  —>in Lunge, Haut, Blutgefäßen - Grund für Elastizität

• verzweigtes, stark hydrophobes Protein (reich an Glycin und Prolin)

• nicht glykolysiert!

• durch verwobene, verhältnismäßig lockere unstrukturierte Anordnung der Polypeptidmoleküle, entsteht ein gummiartiges elastisches Maschenwerk

• kovalente querverbindungen

• mit Kollagenen verwoben (—>Ausmaß der Dehnung ist also begrenzt)

Interessant:

Elastin wird nicht bei Verletzungen gebildet, deswegen ist Narbengewebe weniger dehnbar

• Oberhaut (Epidermis)

  -> 0,04-1,5mm dicke Schutzschicht

  -> Keratin, Plectin, Integrin

• Basalmembran

  -> Laminin 5, BP180

  -> Halterungsfibrillen

• Lederhaut (Dermis)

  -> Ernährung und Verankerung der Oberhaut

  -> feine Blutgefäße, Talgdrüsen, Haarfollikel, glatte Muskelzellen

  -> Kollagen 7 -> Ankerfibrillen, Halterungsfibrillen

• Unterhaut (Subcutis)

  -> Unterlage

  -> lockeres Bingegewebe, subkutanes Fett, größere Blutgefäße und Nerven

—> Modifikation: chem. Veränderungen an Protein

1. Hydroxylierung: Hinzufügen einer OH-Gruppe an AS

2. Glykosylierung: Anbindung Zuckermolekül an AS

3. Vernetzung: Verbindung von Kollagenmoleküleb Quer

4. Acetylierung: Hinzufügen von Acetylgruppen an AS

5. Proteolyse: Spaltung von Proteinen (Kollagenabbau - Osteoporose)

wenn Laminin 5 fehlt ist die Basalmembran so geschwächt, dass Kinder nicht überleben können

wenn die Vernetzung nicht stimmt -> Blasenkrankheit

• intrazellulär -> wasserlösliches Tropoelastin wird aus der Zelle geschleust

• Elastinmoleküle lagern sich extrazellulär meist in Nähe der Plasmamembran oder in EInstülpungen zusammen

• dort werden sie quervernetzt und bilden ein Geflecht aus Fasern

• GAGs sind meister Bestandteil der EZM

• widerholende Disaccharrideinheiten -> saure langkettige Polysaccharide

  —> erster Zucker: Aminozucker (mit gebundener Sulfat-Gruppe)

  —> zweiter Zucker: Uronsäure (carboxyliert)

• Unterscheiden sich aufgrund von Länge, Anzahl Sulfatgruppen

  
  

  —> Bsp: Hyaluronsäure, Heparansulfat, Heparin

• binden aufgrund negativer Ladung Wasser—> erhöhen Elastizität (dienen als Schmiermittel)

• bilden Gele -> Wasserpolster als Stoßdämpfer

• schnelle Diffusion

• bilden Filter

• an Zell-Zell u. Zell-Matrix WW beteiligt

• somit Zelle für Regulation von außen empfänglich

—>Glykosaminoglykan

—> kein Sulfat!, hängt nicht an Grundgerüst aus Proteinen

—> widerholte Einheiten von Glukuronsäure und N-Acetylglucosamin

• entsteht an der Unterseite der Epithelschicht

• in Haut, Knorpel, Bandscheiben, Synovialflüssigkeit, Glaskörper

  
  

  —> kann Wasser gut binden (Flüssigkeitsspeicher)

  —>Glatte Haut, Schmierung bei Gelenken (Polsterung)

• mittlerweile auch in Dermatologie hoch angesehen —> Hautstraffung

  
  

—>Glykosaminglykan oft in der Leber

• aus Glukuronsäure o. Iduronsäure und Glukosamin (oft mehrfach sulfatiert)

• in Epithelienoberfläche und Basallamina

—> große Moleküle aus Kombi von Proteinen und GAGs

• 95% Zucker + kleiner Proteinanteil (bei Glykoproteinen andersherum)

• Disaccharide meist sulfatiert -> stark negativ -> bindet Wasser

  —> Gleitmittel, Stütz- u. Dämpfungsfunktion

Weitere Funtionen:

• wichtig für Signalübertragung, Zell-Zell-Interaktion

• Regulation von extrazellulären Enzymen

• Vermittlung Entzündungsreaktion

  
  

Beispiel:

—> Aggrecan (Knorpel —> Stoßdämpfung)

—> Decorin (Bindegewebe - bindet T1 Kollagen)

—>Perlecan, Betaglycan

—> durch Chondroblasten, Chondrozyten aufegbaut

—> besteht vorwiegend aus

-Kollagen Typ 2

-Proteoglykan: Aggrecan (Elasizität zsm. mit kollagen Fibrillen) Perlecan

-Chondrozyten und Wasser

Arten:

• Hyanliner Knorpel, Elastischer Knorpel, Faserknorpel

Vorkommen:

Gelenkknorpel z.B. am Hüftgelenk, Ohr, Nase, Kehlkopf

• verbinden einzelne Bestandteile der EZM und mit Zellen -> Klebeproteine

• Fibronektin, Laminin, Tenascin, vWF…

• großes Glykoprotein mit mehreren Isoformen

in der Matrix:

• hält Bestandteile der EZM zusammen - inkl. der beteiligten Zellen

• unlösliche Fibronektin Fibrillen

• bindet Integrine und Kollagene

• an Chemotaxis beteiligt

Im Blutplasma:

• Einfluss auf Blutgerinnung

• Förderung der Bindung von Thrombozyten und Fibroblasten

• in Basallamina

• verbindet Integrine, Kollagene, Perlecan mit der Basallamina und extrazellulären Matrix

• WW zwischen Zelle und EZM möglich

• Regulation von Anhaftung, Wanderung und Invasion

—>Schicht aus extrazellulären Matrixmolekülen (Kollagen 4 und Laminin)

• Barriere für sich bewegende Zellen

• basaler Pol aus Endothelien und Epithelien

• 30-80 nm

• besteht aus Tropokollagen, Glykoproteinen

• Basalmembran ist über Hemidesmosomen mit Zellen verbunden

  —>Funktion: Stabilisation der Epithel und Endothelschicht, räumliche Leitstruktur

- EZM-Proteine werden abgebaut - wichtig für Regeneration von Gewebe (nicht zu viel, sonst z.B. Osteoporose)

-reguliert durch MMP( Matrix-Metallproteasen)

—>Peptidasen zerstören Peptidbindungen

• diese zinkhaltigen Elemente werden entweder in EZM sezerniert oder sind in Zellmembranen

• zuerst als inaktiver Präkursor -> Abspaltung eines Peptids dann aktiv (Zymogenaktivierung)

• vielfältige biologische Bedeutung: Tumorgewebe, die MMP-2, -9,-14 sezernieren neigen zur Metastasierung, da MMPs Abbau von Basalmebranen und Aufbau von tumoreigenen Blutgefäßen unterstützen

• Inhibitoren der MMPs sind: TIMPs, hemmen die Aktivität

• dementsprechend wichtig für Regulation