Vorlesung 8

Post-synaptische Dichten (PSDs) sind spezialisierte Bereiche der postsynaptischen Membran von Neuronen, die eine wichtige Rolle bei der synaptischen Signalübertragung spielen. Sie sind mikroskopisch kleine Strukturen, die sich an den Enden von Dendriten befinden und von denen aus synaptische Kontakte mit den Axonen von anderen Neuronen gebildet werden.

Die PSDs enthalten eine Vielzahl von Proteinen, die eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung und -integration an der Synapse spielen. Diese Proteine umfassen unter anderem Rezeptoren, die spezifisch für Neurotransmitter sind, sowie Enzyme und Gerüstproteine, die die synaptische Signalübertragung regulieren und modulieren.

z.B.

-          iGluRs

-          PSD-95

-          CaMKII

-          actin

Die Phosphorylierung kann eine wichtige Rolle bei der Translokation von Rezeptoren spielen, da sie Veränderungen in der Wechselwirkung von Rezeptoren mit ihren Interaktionspartnern bewirken kann. Ein Beispiel dafür ist die Translokation von Glutamatrezeptoren an der postsynaptischen Membran.

Wenn Glutamatrezeptoren phosphoryliert werden, können sie sich von Proteinen im postsynaptischen Dichte-Komplex lösen und in die Membran eingebettet werden, wo sie eine größere Rolle bei der Signaltransduktion und Plastizität spielen können. Die Phosphorylierung von Glutamatrezeptoren kann auch dazu führen, dass sie sich an andere Proteine wie NMDA-Rezeptoren oder andere intrazelluläre Signalproteine binden.

Darüber hinaus kann die Phosphorylierung auch dazu führen, dass Rezeptoren internisiert werden, was bedeutet, dass sie aus der Zellmembran entfernt und in das Innere der Zelle transportiert werden. Dies kann dazu beitragen, die Dichte von Rezeptoren an der Zelloberfläche zu regulieren und die Signaltransduktion zu modulieren.

PDZ-Proteine sind eine Familie von Proteinen, die in vielen verschiedenen Zellen vorkommen und eine wichtige Rolle bei der Organisation von Protein-Protein-Interaktionen spielen. Der Name PDZ leitet sich von den Anfangsbuchstaben von drei der ursprünglichen Proteine ab, die diese Domäne enthalten: Post-Synaptic Density 95 (PSD-95), Discs large (DLG) und Zona occludens-1 (ZO-1).

Die PDZ-Domäne ist eine spezielle Proteinstruktur, die typischerweise aus etwa 90-100 Aminosäuren besteht und in der Lage ist, spezifische Abschnitte von Proteinen zu erkennen und zu binden. Die PDZ-Domänen binden dabei an kurze Aminosäuresequenzen am C-Terminus von Zielproteinen, die als PDZ-Bindemotiv bezeichnet werden.

PDZ-Proteine können an der Organisation von Proteinkomplexen an Zellmembranen beteiligt sein, z.B. bei der Zusammenstellung von Rezeptoren und ihren assoziierten Proteinen an Synapsen. Sie können auch an der Regulierung von Signalwegen und der Vermittlung von Protein-Interaktionen beteiligt sein, die für die Zellfunktion und -kommunikation entscheidend sind.

Das TARP-Modell beschreibt einen Mechanismus, bei dem TARPs( Transmembrane AMPA Receptor Regulatory Proteins) die synaptische Plastizität in Abhängigkeit von der Kalziumkonzentration in der präsynaptischen Zelle beeinflussen können. Bei hohen Kalziumkonzentrationen können nicht phosphorylierte TARPs eine LTD auslösen, während phosphorylierte TARPs eine LTP auslösen können. Dieser Mechanismus ermöglicht es, die synaptische Stärke in beide Richtungen zu modifizieren und so die Plastizität des Gehirns zu unterstützen.

Die Single-Molecule-Tracking-Technologie (SMT) ermöglicht es, das Verhalten von einzelnen Molekülen in Echtzeit in Zellen zu verfolgen. Dazu gibt es verschiedene SMT-Komplexe, wie z.B. Quantum Dot-Antikörper-Komplexe (QD-Abs), Cyanine-Antikörper-Komplexe (Cy-Abs) und Cyanine-Bungarotoxin-Komplexe (Cy-BgTx).

Neuroligine sind eine Familie von Zelladhäsionsmolekülen, die eine wichtige Rolle bei der Bildung und Stabilisierung von Synapsen im Gehirn spielen. Sie gehören zur Superfamilie der Neurexine und sind an der Interaktion zwischen prä- und postsynaptischen Membranen beteiligt. Neuroligine sind Transmembranproteine, die aus extrazellulären, membranverankerten und intrazellulären Domänen bestehen.

Es gibt vier Isoformen von Neuroliginen (NLGN1-4), die jeweils in verschiedenen Regionen des Gehirns exprimiert werden. Neuroligine sind auf der postsynaptischen Membran von Neuronen lokalisiert und bilden komplexe mit Neurexinen auf der präsynaptischen Membran. Durch diese Interaktionen können Neuroligine die synaptische Adhäsion und Signalübertragung modulieren.

Es gibt unterschiedliche Neuroligine an exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen.

Die Induktion einer Langzeitpotenzierung (LTP) durch die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren (NMDAR) führt zu strukturellen Veränderungen an Synapsen, einschließlich der Anzahl und Struktur von Spines.

Es wurde gezeigt, dass LTP-induzierende Reize, wie beispielsweise Tetanus-Stimulation, zu einer Vergrößerung der Spines führen können, was auf eine Verstärkung der synaptischen Verbindungen hinweist. Darüber hinaus können LTP-induzierende Reize auch die Anzahl der Spines erhöhen, indem sie die Bildung neuer Spines stimulieren oder bestehende Spines stabilisieren.

CREB (cAMP-response element binding protein) ist ein Transkriptionsfaktor, der bei der Kalzium-regulierten Genexpression eine wichtige Rolle spielt. CREB wird durch die Aktivierung des Kalzium-Calmodulin-Signalwegs aktiviert.

Wenn die Kalziumkonzentration in einer Zelle ansteigt, bindet das Kalzium-Calmodulin an eine Kinase namens CaMK (Kalzium/Calmodulin-abhängige Kinase), die daraufhin aktiviert wird. Die aktivierte CaMK kann dann CREB aktivieren, indem sie eine Phosphatgruppe an CREB bindet, was zu einer Konformationsänderung und damit zur Aktivierung von CREB führt.

Aktives CREB kann dann an bestimmte DNA-Sequenzen binden, die als cAMP-response element (CRE) bezeichnet werden. Dies führt zur Aktivierung der Transkription von Genen, die für das Überleben, das Wachstum und die Differenzierung von Zellen wichtig sind.

MAPK (mitogen-activated protein kinase) und ERK (extracellular signal-regulated kinase) spielen eine wichtige Rolle bei der Langzeitpotenzierung (LTP) - einem Mechanismus, der für die langfristige Verstärkung synaptischer Übertragungen und für die Bildung von Gedächtnis im Gehirn verantwortlich ist.

Bei der LTP werden synaptische Verbindungen zwischen Neuronen gestärkt, wenn sie gleichzeitig aktiviert werden. Dies geschieht durch die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren, die den Eintritt von Kalzium-Ionen in die postsynaptische Zelle ermöglichen. Dies führt zur Aktivierung einer Kaskade von Signalübertragungen, die zur Aktivierung von MAPK und ERK führen.

Aktives MAPK und ERK können dann in den Zellkern gelangen und die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie CREB (cAMP-response element binding protein) und SRF (serum response factor) vermitteln. Diese Transkriptionsfaktoren können dann die Expression von Genen regulieren, die für die langfristige Verstärkung der Synapsen und damit für die LTP wichtig sind.

Einige der PSD-Proteine, wie z.B. PSD-95, DLG und SAP97, besitzen PDZ-Domänen (Postsynaptic density-95/Discs large/Zona occludens-1) und können dadurch spezifische Rezeptoren binden und in der PSD aggregieren. Diese Proteine dienen als "Scaffold-Proteine", die andere Proteine und Rezeptoren an der PSD binden und dadurch die Signalweiterleitung und synaptische Plastizität regulieren.

Die PDZ-Domänen von PSD-Proteinen können an kurze Aminosäuresequenzen am C-Terminus von Zielproteinen, die als PDZ-Bindemotiv bezeichnet werden, binden. Einige der Zielproteine sind wichtige Rezeptoren an der PSD, wie z.B. den NMDA-Rezeptor, AMPA-Rezeptor und den Metabotropen Glutamatrezeptor. Durch die Bindung dieser Rezeptoren an die PDZ-Domänen von PSD-Proteinen können die Rezeptoren stabilisiert und in Gruppen aggregiert werden. Diese Gruppierung von Rezeptoren ist notwendig für eine effiziente Signalweiterleitung an Synapsen und für die synaptische Plastizität, die für Lern- und Gedächtnisbildung wichtig sind.

In der Konditionierung von Angst wird ein bestimmtes Stimulus-Ereignis (wie z.B. ein lauter Ton) mit einem aversiven Ereignis (wie z.B. einem elektrischen Schock) assoziiert, so dass das Tier oder der Mensch dann bei der Präsentation des Stimulus allein auch Angst empfindet. Diese Konditionierung kann in Verhaltensexperimenten untersucht werden, indem man das Tier oder den Menschen trainiert, den Stimulus mit der aversiven Konsequenz zu assoziieren.

Es wurde gezeigt, dass die Phosphorylierung von CREB in der Amygdala, einem Gehirnbereich, der für die Verarbeitung von Angst und Angstgedächtnissen wichtig ist, während der Konditionierung von Angst erhöht wird. Dies geschieht durch die Aktivierung von Kinase-Signalwegen, die zu einer Aktivierung von CREB führen. Die Phosphorylierung von CREB kann dann die Expression von Genen induzieren, die für die Konsolidierung von Angstgedächtnissen und die Verstärkung von Angstreaktionen wichtig sind.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Glutamat die Transkription von early-response-Genen in Neuronen durch die Aktivierung von Signalwegen auslöst, die zur Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren führen. Der MAPK/ERK-Signalweg und Calcium-abhängige Signalwege sind wichtige Signalwege, die durch Glutamat aktiviert werden und zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie CREB führen können. Die Aktivierung von early-response-Genen ist ein wichtiger Schritt bei der synaptischen Plastizität und der langfristigen Veränderung von neuronaler Aktivität.