Wie entsteht Retinsäure?
!kein Protein, sondern organisches Molekül!
aus mehreren Oxidationsschritten aus Retinol (Vitamin A): Retinol -> Retinal -> Retinsäure (bevorzugt für SIgnaltransduktion)
aus ß-Carotinoid durch Enzym
es gibt all-trans und 9-cis Retinsäure
Wie kann die sehr hydrophobe Retinsäure über weite Distanzen wirken?
Retinol und Retinsäure werden von Trägerproteinen gebunden (Retinolbindeproteine RBP)
-> gibt es auch im Zellinneren (CRBP bzw. CRAB) -> CRBP übergeben Retinol an RDH-Enzym -> RDH reicht an RADH weiter -> weiter an CRAB
Wie gelangt Retinol in die Zelle, wenn es immer an Adapterproteine gebunden ist?
Rezeptor STRA6 (9 Transmembrandomänen) erkennt Retinol gebundenes RBP als Ligand -> löst Jak-Stat-Signalweg (VL 2) aus
Was macht STRA6?
Rezeptor für gebundnes Retinol -> Jak-Strat-SIgnalweg
Kanal für RBP-gebundenes Retinol in die Zelle (enorm wichtig)
Was passiert, wenn Retinol in der Zelle nicht sofort gebraucht wird?
reversible EInlagerung in lipid droplets nach vorheriger Alkylierung für noch mehr lipophil
Wie kann die Retinsäureaktivität gehemmt werden?
DEAB als pharmakologischer Inhibitor der Retinsäuresynthese
kompetitive Hemmung der CRABs
genetisch kodierte Inhibitoren zb Cyp26 -> bindet Retinsäure an Oberfläche des ERs und macht es durch Hydroxilierung inaktiv (negative Rückkopplung)
Wie läuft der Signalweg ab?
über STRA6 gelangt Rinsäure direkt in das Zellinnere (kein membranständiger Rezeptor)
Rezeptor befindet sich direkt im Zellkern
CRABP bringt Retinsäure in den Zellkern
Rezeptor = TF mit 2 Formen (Rar und Rxr) -> Heterodimer bindet über allosterischen Effekt dann direkt als Aktivator (bei keiner Bindung von ATRA fungiert er als Repressor)
RXR liegt meist konstitutiv aktiv vor (9-cis-Retinsäure meistens vorhanden), RAR mit all-trans Retinsäure ist limitierender Faktor
Wie kann eine dominant negative Variante von RAR erzeugt werden?
Verkürzung um AF-2 Domäne
Was sind hox-Gene?
aktiv in Geweben, wo Retinsäure-Signaltransduktion aktiv ist -> wichtigfe Rolle bei ENtwicklung von Geweben
Zielgene der Retinsäure Signaltransduktion
kodieren für TF
hochkonservierte DNA-Bindedomäne aus 3 alpha-Helices -> Helix-turn-Helix Motif (Homeodomäne = Homeobox)
kommen in Genclustern vor
Was sind die Funktionen der RA-kontrollierten hox-Gene?
Augenentwicklung
Körperachse
generell Gewebeentwicklung, Gliedmaßenentwicklung (Gradient)
ENtwicklung des WIrbelkörpers
Welche Untergruppen von Homeobox-Proteinen gibt es?
Hox -> HTH-Motif
Lim -> + 2Cys/His reiche LIM-Domänen
Pax -> Homeobox teilweise verloren + Paired Domäne
Pou -> + Pou-Domäne mit eigenem HTH
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