5.3. Fortsetzung von Teil I

Aus dem linken Ventrikel wird sauerstoffreiches Blut in die Aorta gepumpt (verzweigt sich in Arterien, Arteriolen, Kapillaren) und außerdem versorgt das Herz sich selbst über 2 Koronararterien (entspringen der Aorta, werden in der Diastole durchblutet).

In den Kapillaren findet der Gasaustausch statt und diese gehen über in das venöse System (Kapillaren, Venolen, Venen).

Die Vena cava (superior und inferior) bringt das venöse Blut von den Organen und Extremitäten (Kopf, Gehirn, Arme, Leber, Niere, Milz, GI-Trakt, Stamm, Beine) zurück zum Herz (in den rechten Vorhof).

Über den rechten Ventrikel gelang das sauerstoffarme Blut über die Aorta pulmonalis zur Lunge, wo erneut Gasaustausch stattfindet und das sauerstoffreiche Blut gelangt über die Vena pulmonalis in das linke Atrium (Vorhof).

Die Herzklappen öffnen nur in eine Richtung und die Öffnung erfolgt passiv durch die jeweiligen Druckverhältnisse in den angrenzenden Räumen.

Durch die Ventil-funktion der Herzklappen wird die rhythmische Kontraktion des Herzens zu einer Pumpfunktion mit gerichtetem Ausstrom. Außerdem verhindern die Herzklappen den Rückstrom des Blutes aus der Lungenschlagader und der Aorta.

Einlassventile zwischen Vorhof und Kammer = Segelklappen

• zwischen rechten Vorhof und rechter Herzkammer = Trikuspidalklappe

• zwischen linken Vorhof und linker Herzkammer = Mitralklappe = Bikuspidalklappe

Auslassventile zwischen den Kammern und der Lungenschlagader/bzw. der Aorta = Taschenklappen

• zwischen der rechten Kammer und der Lungenschlagader = Pulmonalklappe

• zwischen der linken Kammer und der Aorta = Aortenklappe

Herzmuskel hat einen hohen Sauerstoffbedarf, extrahiert in Ruhe 60-75% des Sauerstoffs aus dem arteriellen Blut der beiden Koronararterien. Somit kann ein durch Belastung gesteigerter Bedarf nicht durch eine gesteigerte Extraktion gedeckt werden, sondern durch eine Erhöhung der Koronardurchblutung = Koronarreserve

-> Steigerung der Durchblutung bis auf das 5fache der Durchblutung in Ruhe

 = die Differenz zwischen Ruhe - und Maximaldurchblutung

Der Koronarfluss wird bestimmt durch

• Perfusionsdruck (Druckdifferenz zwischen Arterie und dem des durchbluteten Gewebes),

• Diastolendauer,

• Koronarwiderstand.

Der Koronarwiderstand ist umgekehrt proportional zum Koronarfluss und wird bestimmt durch eine extravasale und intravasale Komponente

• vasale Komponente: Tonus der Koronargefäße bestimmt durch Adenosin, NO, Vegetativum

• extravasale Komponente: myokardiale Wandspannung (intramuraler Druck in der Ventrikelwand), während Systole hoch und während Diastole niedrig („diastolisches Fenster“ für die Koronardurchblutung)

Adenosin-vermittelte Koronardilatation bei niedrigem O2-Partialdruck:

-> durch Abnahme des O2-Partialdrucks, Abnahme in der oxidativen Phosphorylierung, verminderte ATP-Synthese à Akkumulation von Adenosin, das aus der Herzmuskelzelle sezerniert wird

->Adenosin aktiviert in der koronaren Gefäßmuskelzelle durch Bindung an Gs-gekoppelte A2-Rezeptoren eine cAMP-vermittelte Vasodilatation (Durchblutung und O2 Angebot ist erhöht)

Statine = Hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA-Reduktase-Inhibitoren = kompetitive Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase

HMG-CoA-Reduktase = katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Cholesterinbiosynthese in der Leber (HMG-CoA zu Mevalonsäure)

=> Hemmung der Neusynthese von Cholesterin in der Leber (Senkung des LDL-Plasmaspiegel (um 20-40%) und leichte Erhöhung der HDL-Spiegel, daher erwünschte Reduktion des LDL/HDL Quotienten) -> Plasmalipidsenkende Wirkung

Pleiotrope Effekte

durch Hemmung der Cholesterinbiosynthese auch verminderte Isoprenylierung kleiner GTP-bindender Proteine wie Rac und Rho (Bildung von Geranyl- und Farnesylpyrophosphat als Abzweigung der Cholesterinbiosynthese), wodurch diese nicht mehr an der Membran verankert werden können und in ihren Großteils pathophysiologischen Funktionen unter anderem auf das Herz-Kreislauf-System blockiert werden

=> dadurch pleiotrope/ vielfältige Wirkungen, die der Atherosklerose entgegenwirken und kardiovaskulären Erkrankungen vorbeugen

1. Hemmung der Plättchenaktivierung/ antithrombotisch:

   • verminderte Expression von Thromboxan und dem Plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI-1) => verminderte Gerinnselbildung,

   • gesteigerte Expression von t-PA (Tissue Plasminogenaktivator) => gesteigerte Fibrinolyse

2. gesteigerte Plaquestabilität durch verminderte Schaumzellenbildung (entstehen durch Makrophagen die oxidiertes LDL aufnehmen)

   • durch Abnahme der LDL-Oxidation -> weniger oxLDL -> weniger Schaumzellenund

   • verminderte Expression des Tissue Faktors und Matrixmetalloproteasen

1. antiinflammatorische Wirkung durch

   • verminderte Expression von Adhäsionsmolekülen (fördern Leukozyteninfiltration) und des reaktiven C-Proteins (auch durch verminderten oxidativen Stress und verminderte Expression verschiedener Entzündungsmediatoren)

2. durch Hemmung der Membranverankerung von RhoA und Rac1

   • Rac1 -> keine aktivierung der NADPH-Oxidase -> weniger ROS/reaktive Sauerstoffspezies zb Superoxidanion

     • NO-Bioverfügbarkeit steigt (keine Bildung von Peroxinitrit aus NO und O2-.)

     • Hypertrophie glatter Muskelzellen sinkt

     • Endotheliale Dysfunktion wird gehemmt

   • RhoA -> Rho-Kinase wird nicht aktiviert -> Hemmung der eNOS-Aktivität fällt weg -> mehr NO

     • Endothelfunktion wird verbessert

     • Proliferation glatter Muskelzellen wird gehmmt

1. Hemmung von Vasokonstriktoren über

   • verminderte Expression von Endothelin-1 und dem AT1-Rezeptor

=> Verminderung der Morbidität und Mortalität bei KHK (koronarer Herzkrankheit)

Wirkungen:

• Senkung der Plasmaspiegel von LDL um 20 - 40 % sowie leichte Erhöhung der HDL Spiegel (ca. 10 %) und damit erwünschte Verminderung des LDL/HDL-Quotienten

• zusätzliche positive "pleiotrope" Wirkungen (antiinflammatorisch, Hemmung der Plättchenaktivierung, Hemmung der Proliferation von Gefäß- und Herzmuskelzellen, Hemmung der Bildung von Vasokonstriktoren wie ET-1 und Ang-II, Stimulierung der NO-Synthese u.v.a.)

• Verminderung von Morbididät und Mortalität bei koronarer Herzkrankheit (hochsignifikant, durch zahlreiche klinische Studien belegt)

Indikationen:

• primäre Hypercholesterinämie

• Hypercholesterinämie bei bestehender koronarer Herzkrankheit

• Herz-Kreislauf-Prophylaxe (Myokardinfarkt, Schlaganfall) von Risikopatienten

• periphere arterielle Verschlusskrankheit (u.a. Diabetischer Fuß, Gangrän, Raucherbein, Schaufensterkrankheit = Periphere Minderdurchblutung in Füßen/ Armen, geht bis Amputationen/ Tod)

Struktur: Lovastatin

Statine = Hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA-Reduktase-Inhibitoren = kompetitive Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase

HMG-CoA-Reduktase = katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Cholesterinbiosynthese in der Leber (HMG-CoA zu Mevalonsäure)

=> Hemmung der Neusynthese von Cholesterin in der Leber (Senkung des LDL-Plasmaspiegel (um 20-40%) und leichte Erhöhung der HDL-Spiegel, daher erwünschte Reduktion des LDL/HDL Quotienten) -> Plasmalipidsenkende Wirkung

Pleiotrope Effekte

durch Hemmung der Cholesterinbiosynthese auch verminderte Isoprenylierung kleiner GTP-bindender Proteine wie Rac und Rho (Bildung von Geranyl- und Farnesylpyrophosphat als Abzweigung der Cholesterinbiosynthese), wodurch diese nicht mehr an der Membran verankert werden können und in ihren Großteils pathophysiologischen Funktionen unter anderem auf das Herz-Kreislauf-System blockiert werden

=> dadurch pleiotrope/ vielfältige Wirkungen, die der Atherosklerose entgegenwirken und kardiovaskulären Erkrankungen vorbeugen

1. Hemmung der Plättchenaktivierung/ antithrombotisch:

   • verminderte Expression von Thromboxan und dem Plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI-1) => verminderte Gerinnselbildung,

   • gesteigerte Expression von t-PA (Tissue Plasminogenaktivator) => gesteigerte Fibrinolyse

2. gesteigerte Plaquestabilität durch verminderte Schaumzellenbildung (entstehen durch Makrophagen die oxidiertes LDL aufnehmen)

   • durch Abnahme der LDL-Oxidation -> weniger oxLDL -> weniger Schaumzellenund

   • verminderte Expression des Tissue Faktors und Matrixmetalloproteasen

3. antiinflammatorische Wirkung durch

   • verminderte Expression von Adhäsionsmolekülen (fördern Leukozyteninfiltration) und des reaktiven C-Proteins (auch durch verminderten oxidativen Stress und verminderte Expression verschiedener Entzündungsmediatoren)

4. durch Hemmung der Membranverankerung von RhoA und Rac1

   • Rac1 -> keine aktivierung der NADPH-Oxidase -> weniger ROS/reaktive Sauerstoffspezies zb Superoxidanion

     • NO-Bioverfügbarkeit steigt (keine Bildung von Peroxinitrit aus NO und O2-.)

     • Hypertrophie glatter Muskelzellen sinkt

     • Endotheliale Dysfunktion wird gehemmt

   • RhoA -> Rho-Kinase wird nicht aktiviert -> Hemmung der eNOS-Aktivität fällt weg -> mehr NO

     • Endothelfunktion wird verbessert

     • Proliferation glatter Muskelzellen wird gehmmt

5. Hemmung von Vasokonstriktoren über

   • verminderte Expression von Endothelin-1 und dem AT1-Rezeptor

Wichtigste Nebenwirkungen:

• Muskelschmerzen/ Muskelschwäche der Skelettmuskulatur (~5 %) bis hin zu Rhabdomyolyse (Myopathie der Skelettmuskulatur):

  • durch mitochondriale Dysfunktion der Skelettmuskelzelle

    für Biosynthese von Ubiquinon (Coenzym Q10) wird Farnesyl-Pyrophosphat (Membrananker) benötigt,

    • wird durch Behandlung mit Statinen vermindert gebildet,

    • Ubiquinon ist essentiell für die mitochondriale Atmungskette, da weniger Ubiquinon gebildet wird ist die Atmungskette beeinträchtig,

    • reaktive Sauerstoffspezies entstehen und es kommt zu Apoptose der Skelettmuskelzellen (Ca2+ intrazellulär vermehrt, ATP verringert)

  • Rhabdomyolyse ist potentiell letal (15 %) v.a. durch akutes Nierenversagen.

• Leberschädigung

• Verstärkung von Diabetes Typ II (Erhöhung des bereits erhöhten Blutzuckerspiegels)

Interaktionen:

• synergistische Verstärkung der Leberschädigung durch exzessiven Alkoholkonsum

• erhöhtes Risiko für Rhabdomyolyse bei Kombination mit Arzneistoffen, die das CYP450 System beeinflussen: v.a.

  • Fibrate (PPARα-Agonisten; auch lipidsenkend),

  • Nikotinsäure(derivate),

  • diverse Antibiotika/ Antimykotika (z.B. Ciclosporin, Macrolide),

  • Verapamil,

  • Warfarin,

  • häufiger Konsum von Fruchtsäften wie Grapefruitsaft

weitere Risikofaktoren: gleichzeitige Einnahme anderer Lipidsenkter (v.a. Fibrate), weibliches Geschlecht, Alter > 80 Jahren, Leber- und Nierenerkrankungen, starke körperliche Aktivität, Hypothyreose

= Grund für restriktive Verschreibung und eingeschränkte Anwendung

neben den lipidsenkenden Wirkungen weisen Statine auch pleiotrope Effekte auf, die die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen vorbeugen (durch Hemmung der Isoprenylierung von kleinen GTP-bindenden Proteinen)

=> sie fördern die Vasodilatation und vermindern die Vasokonstriktion

gesteigerte Endothel-vermittelte Vasodilatation durch erhöhte endotheliale Verfügbarkeit von NO:

->durch Hemmung der Membranverankerung von Rho wird die Rho Kinase Aktivierung gehemmt -> eNOS (endotheliale NO-Synthase) vermehrt translatiert und ist aktiver => gesteigerte Bildung von NO

->außerdem kommt es durch Hemmung von Rac und dadurch Hemmung der NADPH-Oxidase zu weniger Superoxidbildung und die Inaktivierung von NO durch Superoxid wird gehemmt

verminderte Expression von Endothelin-1

dadurch verminderte Vasokonstriktion an den Gq-gekoppelten ETA/ETB Rezeptoren an der glatten Muskulatur

verminderte Expression von Gq-gekoppelten AT1-Rezeptoren und dadurch kommt es zu verminderter Vasokonstriktion durch Angiotensin II

Wirkstoffe: Lovastatin, Rosuvastatin

1. Fibrate (PPAR𝛼-Agonisten wie Fenofibrat u.a.);

2. Ezetimib: Hemmung der Cholesterin-Resorption im Dünndarm durch Inaktivierung des Transporters NPC1L1); zumeist in Kombination mit Statinen;

3. Phytosterole wie ß-Sitosterol (ebenfalls Hemmung der Resorption);

4. Alirocumab (Praluent®) und

   Evolocumab (Repatha®):

   monoklonale Antikörper (subcutan) hemmen die Proproteinkonvertase PCSK9 und damit die Internalisierung von LDL-Rezeptoren an Hepatocyten -> Reduktion der Konzentration an zirkulierendem LDL;

5. Lomitapid (Lojuxta®): Hemmung des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins (MTP) und dadurch Hemmung des Einbaus von Triglyceriden und Cholesterinestern in Lipoproteine; indiziert als Zusatztherapie bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie;

6. Bempedoinsäure (Nilemdo®): EU-Zulassung am 1. April 2020

   • keine Effekte auf Blutzucker und Skelettmuskulatur

   • Dafür Gichtrisiko (versusacht Hyperurikämie)

   Wirkungsmechanismus

   • Hemmung der ATP-Citrat-Lyase (Bildung von Acetyl-CoA in der Leber) nach Bioaktivierung durch die very-long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1), die in der Leber aber nicht im Skelettmuskel exprimiert ist.

   Indikationen

   • Erwachsene mit primärer Hypercholesterinämie adjuvant zu einer Diät

     • in Kombination mit einem Statin oder anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, bei denen die LDL-Zielwerte mit der maximal verträglichen Statin-Dosis nicht erreicht werden;

     • als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die eine Statin-Intoleranz aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist

Antihypertensive Effekte/Wirkung:

durch kompetitive Hemmung des ACE (verdrängt Ang I aus Bindungsstelle), das die Bildung von Angiotensin I zu Angiotensin II katalysiert, kommt es zur verminderten Bildung von Angiotensin II

=> kardiovaskuläre Wirkungen von Angiotensin II über den Gq/G12/13 gekoppelten AT1-Rezeptor werden gehemmt:

• Hemmung des raschen Blutdruckanstiegs durch Hemmung der direkten Vasokonstriktion durch Angiotensin II und Hemmung des gesteigerten Sympathikustonus und somit der Katecholaminfreisetzung aus dem Nebenierenmark

  => Senkung des peripheren Gefäßwiderstands

• Hemmung des verzögerten Blutdruckanstiegs durch

  • Hemmung der Aldosteronfreisetzung aus der Nebennierenrinde

    • Aldosteron bewirkt verstärkte Na+-und Wasserrückresorption in der Niere

  • und Hemmung der ADH (Antidiuretisches Hormon, Vasopressin) -Freisetzung aus der Hypophyse

    • ADH bewirkt normalerweise verstärkte Wasserrückresorption in der Niere durch vermehrte Expression von Aquaporinen im Sammelrohr

  => durch Hemmung vermindertes intravasales Volumen

• Unterdrücken langfristige Veränderungen der Herz- und Gefäßmuskulatur Struktur wie Hypertrophie (Herzvergrößerung) und Remodelling

  (senken die gesteigerte myokardiale Wandspannung/ Nachlast, senken gesteigerte Expression von extrazellulären Matrixproteinen/ Wachstumsfaktoren)

• zusätzliche Vasodilatation durch Hemmung des Abbaus von Bradykinin (=endothelabhängiger Vasodilatator) => ACE katalysiert Abbau von Bradykinin

  • Signaltransduktion: Bradykinin bindet an Gq-gekoppelte B2-Rezeptoren, es kommt zu PI Turnover im Endothel, durch gesteigerte intrazelluläre Ca2+ Konzentration wird die endotheliale NO-Synthase (eNOS) aktiviert und NO gebildet, NO aktiviert im glatten Muskel die lösliche Guanylatcylase (katalysiert GTP zu cGMP), cGMP aktiviert die Myosinleichtkettenphosphatase (=für Relaxation) und hemmt Rho und somit die Rho-Kinase (führt normalerweise zu Inaktivierung von Myosinphosphatase)

  => ACE “erzeugt” Vasokonstriktor und baut Vasodilatator ab und beides wird durch ACE Hemmer gehemmt

AST-Beispiele (identische pharmakologische Wirkungen, unterscheiden sich nur in Pharmakokinetik (HWZ)):

• Captopril (Klassiker, obsolet da kurze HWZ),

• Enalapril,

• Lisinopril,

• Ramipril

Indikationen:

• Hypertonie: initial besonders stark wirksam daher einschleichende Dosierung, Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks

  Reduktion des sys und dia BP um 15 -25 %

  Mittel der 1. Wahl bei begleitender Herzinsuffizienz, KHK, Diabetes mellitus (Verzögerung Nephropathie, Erhöhung Insulinsensitivität bei Typ II)

• Herzinsuffizienz (v.a. in Kombi mit Diuretika, Digitalis)

• Koronare Herzkrankheit: Reduktion der Mortalität nach akutem Myokardinfarkt (in Kombi mit ASS oder ß-Blockern)

• Prophylaxe von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko und

  + peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Schlaganfall in Anamnese (nur Ramipril)

Wichtigste Nebenwirkungen:

• trockener Reizhusten (häufigste Nebenwirkung, wsl. durch Bradykinin-vermittelte Bronchokonstriktion)

• v.a. initial starker Blutdruckabfall mit z.T. gefährlichen Folgeerscheinungen (Kollaps gefährdet)

• Hyponatriämie und Hyperkaliämie (durch verminderte Aldosteronfreisetzung)

• reversibler Geschmacksverlust (Captopril)

• diverse Hautreaktionen

• Quincke-Ödem (lebensbedrohliche Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge, Kehlkopf, durch erhöhte Plasmaspiegel an Bradykinin, genetische Prädisposition)

Wichtigste Nebenwirkungen:

• Bradykinin

  • trockener Reizhusten (häufigste Nebenwirkung, wsl. durch Bradykinin-vermittelte Bronchokonstriktion)

  • Quincke-Ödem (lebensbedrohliche Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge, Kehlkopf, durch erhöhte Plasmaspiegel an Bradykinin, genetische Prädisposition)

  • diverse Hautreaktionen (???? ka ob wirklich Bradykinin beteiligt, merk ich mir aber so besser)

• v.a. initial starker Blutdruckabfall mit z.T. gefährlichen Folgeerscheinungen (Kollaps gefährdet)

• Hyponatriämie und Hyperkaliämie (durch verminderte Aldosteronfreisetzung)

• reversibler Geschmacksverlust (Captopril)

ACE Hemmer hemmen die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I durch die Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzymes (ACE). Dadurch Hemmung der Aktivierung des Gq/G12/13-gekoppelten AT1-Rezeptors durch Angiotensin II und daraus resultieren folgende kardiovaskuläre Wirkungen:

1. Blutdrucksenkung: es wird sowohl die kurzfristige Blutdrucksteigerung (über erhöhten peripheren Widerstand) als auch die langfristige Blutdrucksteigerung (über erhöhtes Plasmavolumen) gehemmt

   • kurzfristig:

     • es kommt zu keiner direkten Vasokonstriktion über AT1 durch Angiotensin II und

     • zu keinem gesteigerten Sympathikustonus und somit Catecholaminfreisetzung aus dem Nebennierenmark

   • langfristig:

     • keine verstärkte Natrium- und Wasserrückresorption durch Aldosteron und kein verstärkter Durst und Salzappetit

     • keine verstärkte Wasserrückresorption durch Einbau von Aquaporinen durch ADH

   • zusätzlich:

     • ACE-Hemmer hemmen den Abbau von Bradykinin und es kommt dadurch zu einer zusätzlichen endothelabhägigen Vasodilatation

1. Senkung der kardialen und vaskulären Hypertrophie und des Remodelling (würde bei chronischer AT1-Stimmulierung entstehen)

   • durch Hemmung des Gq-gekoppelten AT1-Rezeptors verminderte Bildung von DAG beim PI-Turnover und dadurch wird der nachgeschaltete MAP-Kinaseweg blockiert => verminderte Expression von Wachstumsfaktoren und extrazellulären Matrixproteinen, welche die Proliferation glatter Muskelzellen fördert

   • längerfristige Senkung der myokardialen Wandspannung und der Nachlast mindern ebenfalls proliferative Vorgänge

2. Senkung der Vorlast und des linksventrikulären Füllungsdrucks: geringere Volumenbelastung des Herzens durch venöse Dilatation und geringere Wasserretention

3. indirekte Erhöhung der Auswurfleistung/ erleichterter Auswurf des Herzens (nicht + inotrop): durch

   • geringere Vor- (enddiastolische Wandspannung durch Kammerfüllung) und

   • Nachlast (aktiv entwickelte Wandspannung zur Überwindung des Aortendrucks/ Pulmonalarteriendrucks in Systole)

4. Senkung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs: durch geringere Belastung des Herzens

5. leichte Senkung der Herzfrequenz: bei Herzinsuffizienz Verminderung der reflektorischen Sympathikusaktivierung

Niere:

1. Dilatation von Vas afferens und Vas efferens, dadurch erhöhter RBF (Renaler Blutfluss) und dadurch erhöhte GFR (verstärkte Diurese)

2. Hyperkaliämie: durch verminderte Aldosteronfreisetzung (bewirkt normalerweise Na+ Resorption und K+ Sekretion)

->angiotensin-escape-Phänomen:

Wiedererreichen der ursprünglichen Ang-II-Spiegel nach längerer Behandlung (Abnahme der gewünschten Wirkungen) durch Ang-II Bildung von anderen Serinproteasen (eventuell hilft Kombination oder Umstieg mit/auf AT1-Antagonisten)

Indikationen:

• Hypertonie: initial besonders stark wirksam daher einschleichende Dosierung, Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks

  Mittel der 1. Wahl bei begleitender Herzinsuffizienz, KHK, Diabetes mellitus (Verzögerung Nephropathie, Erhöhung Insulinsensitivität bei Typ II)

• Herzinsuffizienz (v.a. in Kombi mit Diuretika, Digitalis)

• Koronare Herzkrankheit: Reduktion der Mortalität nach akutem Myokardinfarkt (in Kombi mit ASS oder ß-Blockern)

  nicht induziert zur langfristigen Standardbehandlung der KHK

• Prophylaxe von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko und peripherer arterieller Verschlusskrankheit/ Schlaganfall in Anamnese (nur Ramipril)

Arzneistoffe („entane“):

• Bosentan (Prototyp),

• Macitentan (beide unselektiv)

• Ambrisentan,

• Sitaxentan (beide ETA selektiv)

Indikationen:

• Hauptindikation: pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

• digitale Ulzeration bei Sklerodermie (Bosentan)

Wirkungen:

• vasokonstriktorische und trophische Effekte von Endothelin werden vermindert

  • Endothelin-1 wirkt über Gq-gekoppelte ETA- und ETB-Rezeptoren und führt

    • über PI-Turnover zu Ca2+ Mobilisierung zu Vasokonstriktion (Endothel-vermittelte Vasodilatation wird überspielt) und

    • über Aktivierung des MAP-Kinasewegs zu Proliferation -> Endothelin wird bei PAH vermehrt exprimiert

• Verbesserung der Belastungstoleranz bei PAH

Nebenwirkungen:

• Leberfunktionsstörungen,

• CYP450 Induktion (u.a. beschleunigte Elimination von Steroiden (Pille)/ Statinen/ oralen Antikoagulantien),

• Kopfschmerzen, Schwindel,

• Beinödeme,

• Anämie,

• Verschlechterung der PAH Symptomatik,

• Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks (bei höherer Dosierung)

Kontraindikationen:

• Schwangerschaft und Stillzeit (ET wichtig für Embryonalentwicklung),

• Leberschäden,

• gleichzeitige Therapie mit Cyclosporin A (verzögerte Metabolisierung)

Wirkungen:

• Hauptwirkung: direkte Relaxation der Gefäßmuskulatur: Hyperpolarisation durch Öffnung ATP-sensitiver K+ Kanäle und dadurch verminderte Öffnungswahrscheinlichkeit von L-Typ-Ca2+-Kanälen

• vorwiegend Dilatation von Arteriolen => Abnahme des peripheren Widerstands => Blutdrucksenkung

  • durch Blutdrucksenkung: reflektorische Erhöhung von Herzfrequenz, Kontraktilität und Plasmarenin-Aktivität

    => daher nur Reserve-Antihypertensivum

• Prodrug, erst durch Sulfatierung in der Leber durch Sulfotransferase zum aktiven Wirkstoff => dadurch verzögerter Wirkungseintritt

• zahlreiche Wechselwirkungen (Antihypertensiva, Nitrate, Narkotika, Neuroleptika, Alkohol)

Indikationen:

• Reservemittel bei therapieresistenter Hypertonie (bei Unwirksamkeit der 3er Kombi)

• äußerlich bei Haarausfall

  • kann zu systemischer Wirkung kommen (Kollaps),

  • Sulfotransferase-Aktivität in Haarfollikeln gefunden

Struktur: Pyrimidin-ox/ minox

Durch eine exogene Gewebeschädigung oder endogene Endothelschädigung kommt es zur Hämostase (=Blutstillung), wobei man zwischen der primären Hämostase (Thrombozytenaggregation) und der sekundären Hämostase (Koagulation/ Blutgerinnung mit Gerinnungskaskade) unterscheiden kann. Diese beiden Prozesse spielen zusammen, um einen stabilen Thrombus auszubilden.

Durch Schädigung des Endothels kommt die Matrix unter dem Endothel zum Vorschein (Adhäsionsmoleküle sind exponiert) -> lokale reflektorische Vasokonstriktion, da die Endothelfunktion wegfällt (u.a. über NO, Prostacyclin), Endothelin-Freisetzung verstärkt die Vasokonstriktion. ( je enger das Gefäß desto geringer der Blutfluss)

Es folgt die primäre Hämostase. Thrombozyten binden an die subendotheliale Matrix und es kommt zur Plättchenadhäsion (u.a. über Kollagen und von Willebrand Faktor = Teile der subendothelialen Matrix). Dadurch werden die Blutplättchen aktiviert und verändern ihre Form (=Shape Change)

=> Degranulation und Freisetzung/ Neubildung von zahlreichen Mediatoren wie TXA2 (Thromboxan A2), ADP,

durch Ca2+ Mobilisierung in den Plättchen (vgl. glatte Muskulatur)

• Sekretion,

• Shape Change und

• Thrombozytenaggregation

  
  

• Ca-Mobilisierung: Inside-out (von innen, dann kann erst Ligand binden)

  • Aktivierung des Fibrinogenrezeptors = Integrin GP IIb/ IIIa,

    • bindet Fibrinogen und verstärkt u.a. die Thrombozytenaggregation, Phospholipase C (beta und gamma) Aktivierung,

  • Ca2+ Mobilisierung über PI Turnover und STIM/Orai

(alle Faktoren die Blutgerinnung auslösen müden in Aktivierung des Integrins (Klebemolekül), Hemmer des Integrins sind stärksten Antikoagulatien)

immer mehr Plättchen werden rekrutiert und Verknüpfung der Thrombozyten zu einem reversiblen Thrombozytenpfropf (Plättchen werden vernetzt).

(Gegenläufiger Effekt gegen Plättchenaggregation (≠ Fibrinolyse) zur Selbstregulation: ITIM = Tyrosinphosphorylierungsmotive an Rezeptoren, die die Aggregation hemmen)

Parallel zur Thrombozytenaggregation kommt es zur sekundären Hämostase (Blutgerinnung), meist über den extrinsischen Weg durch Freisetzung des Tissue Faktors (TF = III) von Endothelzellen oder durch intrinsische Aktivierung von Gerinnungsfaktoren im Blut,

TF bildet mit Gerinnungsfaktor (GF) VIIa (a = aktiviert) einen Komplex der den Stuart Power Faktor (GF X) aktiviert à Bildung des Prothrombinase-Komplexes (aus Phospholipiden, Xa, Va und Ca2+ Ionen) à Prothrombin (II) zu Thrombin (IIa)à Fibrinogen (I) zu Fibrin (Ia) (Fibrinogenpolymerisation)à Bildung eines stabilen Fibringerinnsels / irreversiblen Thrombozytenpfropfs (mit GF XIIIa), es kommt zum Verschluss und die Durchblutung wird beeinträchtigt, Erythrozyten und Neutrophile Granulozyten sind in Fibrinnetz gefangen.

Fibrinolyse (Auflösen des Fibrinpolymers) mittels Plasmin (=Protease), wird durch t-PA (tissue Plasminogenaktivator) aus Plasminogen gebildet.

Weitere antikoagulatorische Mechanismen, die die Gerinnungskaskade unterdrücken à Thrombomodulin/ Protein C (hemmt VIIa und Va),

NO/ Prostacyclin (hemmen Thrombozytenaggregation, PGI2 über Gs/ cAMP und PKA bzw. NO über sGC/ cGMP und PKG, Hemmung der IP3-vermittelten Ca2+ Freisetzung),

Tissue Factor Pathway Inhibitor (hemmt Xa, VIIa, TF).

Definition: hemmen die Adhäsion und/ oder Aggregation von Blutplättchen, (also primäre Hämostase)

werden eingesetzt zur Prophylaxe Thrombose-bedingter Herzkreislauferkrankungen (Myokardinfarkt, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit)

Acetylsalicylsäure = Thromboxaninhibitor:

Wirkungsmechanismus: irreversible COX1-Hemmung u.a. in Thrombozyten, dadurch in niedriger Dosierung (30-100 mg) nahezu selektive Hemmung der TXA2 (Thromboxan) Bildung und dadurch Thrombozytenaggregationshemmung

Thrombozyten besitzen nämlich keinen Zellkern im Gegensatz zu Endothelzellen, die antiaggregatorische Prostacycline (PGI2) bilden, und können daher keine Proteinbiosynthese betreiben, wodurch keine neue COX 1 gebildet werden kann, außerdem ist das Endothel systemisch mit einer niedrigeren Konzentration an ASS konfrontiert als Thrombozyten im Pfortaderblut

=> Gleichgewicht zwischen Thromboxan und Prostacyclin verschiebt sich in Richtung des thrombozytenaggregationshemmenden Prostacyclins

Wirkungen:

• Hemmung der Plättchenaggregation,

• Verlängerung der Blutungszeiten,

• in niedriger Dosierung kaum analgetische/antipyretische Wirkung,

• Schädigung der Magen- & Darmschleimhaut (Protonenpumpenhemmer bei chronischer Einnahme von ThromboASS)

P2Y12-Antagonisten (Purin-Antagonisten):

Ticlopidin (A nicht mehr)/ Clopidogrel/ Prasugrel (= Thienopyridine,

• irreversibel durch kovalente Modifikation des Rezeptors,

• wirkt so lange wie Thrombozyten leben, über 1 Woche,

• verzögerter Wirkungseintritt durch komplexe Bioaktivierung,

• Prodrug,

Ticagrelor/ Cangrelor (direkt, reversibel, kürzere Wirkung)

Wirkungsmechanismus: Hemmung der Gi-gekoppelten ADP-Rezeptoren (P2Y12) von Blutplättchen

=> Blockade der ADP-Abhängigen Aggregation, abgeschwächte Inside-out Aktivierung des GPIIb/IIIa Integrins und dadurch reduzierte Bindung an Fibrinogen (Hemmung nachgeschalteter Signaltransduktionswege)

=>Blutgerinnung wird nicht vollständig gehemmt, nur ADP-Komponente

Wirkungen: Hemmung der Plättchenadhäsion & -aggregation, Verlängerung der Blutungszeiten, Blutungsrisiko nimmt mit Wirkstärke zu

GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (Integrin-Inhibitoren):

Eptifibatid, Tirofiban (entwickelt aus Schlangengift, hemmt Plättchenaggregation bei Biss)

Wirkungsmechanismus:

• reversible Bindung und Blockade GP IIb/IIIa Integrins

• Stimulierung des Rezeptors ist gemeinsamer Endpunkt aller Aggregationskaskaden => Hemmung der Thrombozytenaggregation unabhängig von Stimulus und komplett gehemmt

= P2Y12-Antagonisten (Purin-Antagonisten)

Wirkungsmechanismus:

Hemmung der Gi-gekoppelten ADP-Rezeptoren (P2Y12) von Blutplättchen => Blockade der ADP-abhängigen Aggregation,

• abgeschwächte Inside-out Aktivierung des GPIIb/IIIa Integrins und dadurch reduzierte Bindung an Fibrinogen (=Hemmung nachgeschalteter Signaltransduktionswege)

Blutgerinnung wird nicht vollständig gehemmt, nur ADP-Komponente

Wirkungen:

• Hemmung der Plättchenadhäsion & -aggregation,

• Verlängerung der Blutungszeiten,

• Blutungsrisiko nimmt mit Wirkstärke zu

Clopidogrel

• = Thienopyridin,

• irreversible Hemmung durch kovalente Modifikation des Rezeptors, wirkt so lange wie Thrombozyten leben, über 1 Woche,

• =Prodrug => verzögerter Wirkungseintritt durch komplexe Bioaktivierung

• geringere Wirkstärke als Ticagrelor

Ticagrelor:

• Nukleosid-Analogon

• reversible Hemmung, dadurch kürzere Wirkung,

• außerdem kein Prodrug => schnellerer Wirkungseintritt

Struktur:

Niedrig dosiertes ASS (in 5-10-fach niedrigerer Dosierung (50-100 mg) wirkt antithrombotisch durch eine präsystemische (bevor in systemischen KL aufgenommen wird) Hemmung der Thromboxan Synthese in den Blutplättchen, ohne nennenswerte/langfristige Beeinflussung der endothelialen Prostacyclinsynthese.

Die Hemmung beruht auf einer irreversiblen COX 1(2) Hemmung in Thrombozyten durch Acetylierung eines Serinrestes (Ser 530) im aktiven Zentrum der COX.

Thromboxan und Prostacyclin sind Gegenspieler, wobei Prostacyclin antithrombotisch wirkt (Thrombozytenaggregationshemmung) und Thromboxan prothrombotisch (Thrombozytenaggregation). Durch niedrig dosiertes ASS verschiebt sich das Gleichgewicht auf Seite des thrombozytenaggregationshemmenden Prostacyclin.

Prostacyclin kann nach ein paar Stunden weitersynthetisiert werden, da die Endothelzellen im Gegensatz zu den Thrombozyten einen Zellkern besitzen, wodurch es zu einer Resynthese von Cyclooxygenasen kommen kann. Dies ist den Thrombozyten aufgrund des fehlenden Zellkerns nicht möglich.

Ein weiterer Grund warum ASS hauptsächlich auf Thromboxan wirkt ist, dass Thrombozyten präsystemisch in hohen Konzentrationen vorkommen, während Endothelzellen im gesamten System verteilt sind. Dadurch werden Thrombozyten lokal stärker gehemmt als die Endothelzellen.

=Oral wirksame Hemmstoffe von Faktor Xa (Xabane)/ Direkte orale Antikoagulatien (DOAK)

• Apixaban

• Edoxaban

• Rivaroxaban

verdrängen Vitamin K Antagonisten immer mehr, häufiger verschrieben

Wirkungsmechanismus: reversible Hemmung der Aktivität von Faktor Xa (Stuart-Power-Faktor) und damit Hemmung der Bildung von Thrombin

Vorteile gegenüber Vit K-Antagonisten:

• rascher Wirkungseintritt, kürzere HWZ (besser steuerbar), weniger Interaktionen mit anderen AST

Nachteile gegenüber Vit K Antagonisten:

• keine etablierte Überwachungsmöglichkeit, um Überdosierung zu erkennen, durch kurze HWZ steigt Thromboembolie-Risiko bei verzögerter/ vergessener Einnahme

Indikationen:

• Prophylaxe Schlaganfälle und systemischer Embolien/

• venöser Thromboembolien (OPs),

• Behandlung tiefer Venenthrombosen/

• Lungenembolien

Nebenwirkungen: Blutungen, Hämatome

Kontraindikationen: Läsionen, gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulatien

Man unterscheidet zwischen

• hochmolekularen, unfraktionierten Heparin (UFH) und

• niedermolekularen, fraktionierten Heparin (NMH, aus Standardheparin gewonnen, synthetisches Analogon ist Fondaparinux).

Sie zählen zu den direkten Antikoagulantien und binden über eine Pentasaccharidsequenz an den endogenen Thrombininhibitor ATIII (Antithrombin).

Unfraktioniertes Heparin (Kettenlänge > 18) hemmt sowohl die Thrombinwirkung als auch dessen Bildung.

• Es bildet einen ternären Komplex mit ATIII und Thrombin (IIa) und beschleunigt die Inaktivierung von Thrombin durch ATIII mittels allosterischer Erhöhung der Bindungsaffinität von ATIII zu Thrombin => hemmt somit die Thrombinwirkung/-aktivität.

• Außerdem hemmt UFH den Stuart-Power-Faktor (Xa) und somit die Bildung von Thrombin aus Prothrombin.

Niedermolekulares Heparin (auch synthetisches Analogon Fondaparinux)

• hemmt hingegen nur die Thrombinbildung über Inaktivierung des Stuart-Power-Faktors, dafür genügt die ATIII-bindende Pentasaccharidsequenz. NMH besitzt keine Thrombinbindungsstelle und kann somit keinen ternären Komplex ausbilden und nicht die Inaktivierung von Thrombin beschleunigen.

NMH, Fondaparinux hemmen die Koagulation, aber haben keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation,

UFH hemmen Koagulation und die Thrombininduzierte Plättchenaggregation.

Vorteile NMH: längere Eliminations-HWZ, bessere Bioverfügbarkeit

Wirkungen:

• antithrombotisch (sofortiger Wirkungseintritt),

• Hemmung der Plättchenaggregation,

• Verlängerung der Gerinnungszeit (bei UFH; bei NMH, Fondaparinux kaum)

Siehe oben

• NMH und Fondaparinux können nur über Bindung an ATIII

  • Faktor Xa und damit die Thrombinbildung hemmen.

  • Fondaparinux = vollsynthetische Pentasaccharidsequenz

• UFH bildet ternären Komplex mit Antithrombin III und Thrombin und dadurch wird Thrombin schneller inaktiviert (Affinität von ATIII zu Thrombin wird erhöht). Außerdem inaktiviert es Faktor Xa und somit die Thrombinbildung.

Unfraktioniertes Heparin (Kettenlänge > 18) hemmt sowohl die Thrombinwirkung als auch dessen Bildung.

• Es bildet einen ternären Komplex mit ATIII und Thrombin (IIa) und beschleunigt die Inaktivierung von Thrombin durch ATIII mittels allosterischer Erhöhung der Bindungsaffinität von ATIII zu Thrombin => hemmt somit die Thrombinwirkung/-aktivität.

• Außerdem hemmt UFH den Stuart-Power-Faktor (Xa) und somit die Bildung von Thrombin aus Prothrombin.

Niedermolekulares Heparin (auch synthetisches Analogon Fondaparinux)

• hemmt hingegen nur die Thrombinbildung über Inaktivierung des Stuart-Power-Faktors, dafür genügt die ATIII-bindende Pentasaccharidsequenz. NMH besitzt keine Thrombinbindungsstelle und kann somit keinen ternären Komplex ausbilden und nicht die Inaktivierung von Thrombin beschleunigen.

NMH, Fondaparinux hemmen die Koagulation, aber haben keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation,

UFH hemmen Koagulation und die Thrombininduzierte Plättchenaggregation.

Vorteile NMH: längere Eliminations-HWZ, bessere Bioverfügbarkeit

Wirkungen:

• antithrombotisch (sofortiger Wirkungseintritt),

• Hemmung der Plättchenaggregation,

• Verlängerung der Gerinnungszeit (bei UFH; bei NMH, Fondaparinux kaum)

von ChatGPT

• NMH wirkt hauptsächlich durch Hemmung des Gerinnungsfaktors Xa, der eine Schlüsselrolle bei der Bildung von Blutgerinnseln spielt. NMH bindet an Antithrombin III, ein natürliches Antikoagulans im Blut, und verstärkt dessen Wirkung, um den Gerinnungsfaktor Xa zu inaktivieren. Durch die Hemmung des Faktors Xa wird die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin reduziert, was wiederum die Bildung von Fibrin, dem Hauptbestandteil von Blutgerinnseln, verhindert.

• Im Gegensatz dazu hemmt UFH sowohl den Gerinnungsfaktor Xa als auch das Thrombin. Es bindet ebenfalls an Antithrombin III und verstärkt dessen Wirkung, um sowohl den Faktor Xa als auch das Thrombin zu inaktivieren. Die Hemmung des Thrombins ist besonders wichtig, da Thrombin eine zentrale Rolle bei der Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin spielt.

Durch die Hemmung von Gerinnungsfaktor Xa und Thrombin reduzieren sowohl NMH als auch UFH die Gerinnungsfähigkeit des Blutes und verhindern die Bildung von Blutgerinnseln. Allerdings ist die Hemmung des Faktors Xa bei NMH spezifischer und selektiver, während UFH sowohl den Faktor Xa als auch das Thrombin beeinflusst.

Diese unterschiedlichen Wirkmechanismen führen dazu, dass NMH eine vorhersagbarere und stabile antikoagulante Wirkung hat, während UFH eine breitere Wirkung auf verschiedene Gerinnungsfaktoren hat und daher eine sorgfältigere Überwachung der Gerinnungswerte erfordert, um die richtige Dosierung sicherzustellen.

Regenerate response

= indirekte Antikoagulantien (Cumarinderivate)

Wirkstoffe:

• Phenprocoumon,

• Acenocoumarol,

• Warfarin (in A nicht registriert)

Mechanismus: sie hemmen die reduktive Reaktivierung von oxidiertem Vitamin K,

Vitamin K ist für die posttranslationale Modifikation (γ-Carboxylierung N-terminaler Glutamatreste) vieler Gerinnungsfaktoren als Cofaktor essentiell und diese können somit ihre Funktion nicht mehr ausüben, => Bildung von Thrombin bleibt aus

=> antithrombotische Wirkung (mit verzögerten Wirkungseintritt -> erhöhtes Thromboserisiko zu Therapiebeginn, oral gut bioverfügbar, hohe Plasmaeiweißbildung)

In der Leber wird in Anwesenheit von O2, CO2 und Vitamin K-Hydrochinon als Cofaktor der N-terminale Rest der GF durch die Carboxylase γ-Carboxyliert. Dabei wird Vitamin K-Hydrochinon verbraucht und es entsteht ein Vitamin K-Epoxid, was normalerweise durch die Vitamin K-Epoxid-Reduktase und durch die Vitamin K-Chinon-Reduktase wieder zum Vitamin K-Hydrochinon reduziert wird. Cumarine hemmt beide Reduktasen und somit die Reaktivierung zum Hydrochinon => Der Pool an Vitamin K-Hydrochinon wird erschöpft und die Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren gehemmt.

Problematik in der Therapie:

• komplexer Metabolismus ist durch die polymorph exprimierten CYP450 Enzyme individuell unterschiedlich und schwer nachvollziehbar

• außerdem Interaktionen mit zahlreichen AST -> Beeinflussung der Pharmakokinetik (Wirkdauer) als auch der Pharmakodynamik (Wirkung)

  • ->Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 und konkurrierende Substrate potenzieren die Wirkung (Cimetidin, NSAIDs, Valproinsäure, Statine, Methotrexat, einige Antibiotika)

  • ->Induktoren von CYP2C9 und CYP3A4 schwächen die Wirkung ab (Barbiturate, Ovulationshemmer (Pille), Antacida, Haloperidol, Phenytoin)

• durch die geringe therapeutische Breite ist es somit schwierig die korrekte Dosis zu finden => Balanceakt zwischen Thrombenbildung (Unterdosierung) und Blutungen (Überdosierung)

Formel:

Indikationen:

• Therapie bei tiefen Venenthrombosen,

• Lungenembolie,

• TIA (transiente ischämische Attacke),

• Myokardinfarkt (mit thromboembolischen Risiko)

  
  

Nebenwirkungen: starke Blutungen

Kontraindikationen: erhöhte Blutungsbereitschaft, Schwangerschaft (teratogen)/ Stillzeit, kavernöse Lungentuberkulose

ist kein Arzneistoff, sondern ein Nebenprodukt, das von Fäulnisbakterien aus Cumarin in faulen Gräsern oder Klee gebildet wird

hat eine gerinnungshemmende Wirkung und ist Prototyp für die Entwicklung von Vitamin K Antagonisten

Ursache für die in den 20er Jahren aufgetretene Sweet Clover Disease bei Rindern, die zu tödlichen Blutungen führte

Formel:

Wirkungsmechanismus (siehe oben): hemmt die reduktive Reaktivierung von Vitamin K zum Vitamin K-Hydrochinon (hemmt die Vitamin K-Epoxid Reduktase und Vitamin K-Chinon-Reduktase)

Vitamin K ist ein wichtiger Kofaktor bei der gamma-Carboxylierung des Glutamatrestes am N-terminalen Ende der Gerinnungsfaktoren -> Cofaktor für Aktivierung der Gerinnungsfaktoren fehlt

Fibrinolyse:

= ein proteolytischer Prozess,

= die Auflösung von Thromben, indem die Protease Plasmin Fibrin zu Fibrinspaltprodukten spaltet.

Plasmin wird aus im Plasma vorliegenden inaktiven Plasminogen gebildet und wird physiologisch u.a. von t-PA (tissue Plasminogenaktivator, aus Endothelzellen) und Urokinase (aus Epithelzellen der Niere) aktiviert.

Für die lokale Auflösung von Gerinnseln muss Plasminogen mit dem Aktivator (tPA) an den Fibrin-Pfropf binden.

Um eine Blutungsneigung zu verhindern, werden die Aktivatoren zum Beispiel durch den Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI1) inaktiviert. (= endogener Hemmer der Plasminogenaktivierung)

Fibrinolytika:

fördern die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin, wodurch es zur Auflösung von Thromben kommt,

sie werden i.v. appliziert (kontinuierlich oder als Bolus)

Anwendung bei lebensbedrohlichen Gefäßverschlüssen v.a. bei Myokardinfarkt oder ischämischen Schlaganfall (NICHT bei hämorrhagischen Insult).

Substanzen (rekombinant hergestellt):

• Alteplase (tissue-Plasminogen-Aktivator, endogener Aktivator von Plasminogen),

• Reteplase,

• Tenecteplase,

• Urokinase (endogenes Protein),

• Streptokinase (nicht in A, nicht endogen -> AK-Bildung)

Mechanismus: fördern Umwandlung von Plasminogen zum aktiven Plasmin => Plasmin spaltet Fibrin und löst somit Thromben auf

i.v. appliziert bei lebensbedrohlichen Gefäßverschlüssen

Beispiele:

• Alteplase = t-PA (tissue Plasminogen Aktivator):

  • aus den Endothelzellen sezernierte Serinprotease, die die Spaltung von Plasminogen zu Plasmin katalysiert

  • in Abwesenheit von Fibrin ist sie kaum aktiv und wird erst durch die Fibrinbindung aktiviert

    => dadurch effektive lokale Fibrinolyse (=erwünscht),

  • nur kontinuierliche Infusion, therapeutisch rekombinant hergestellt

  • bei akutem Herzinfarkt, akuter Lungenembolie, akutem ischämischer Schlaganfall

• Reteplase = r-PA:

  • Deletionsmutante von t-PA (kürzer),

  • durch Fehlen der hochaffinen N-terminalen Fibrinbindungsstelle wird das Eindringen in das Gerinnsel erleichtert

    • schnellere Fibrinolyse (Lysegeschwindigkeit ↑ )

  • längere HWZ und Bolus-Applikation möglich (klinischer Stellenwert strittig)

  • nur bei Herzinfarkt (nicht Schlaganfall)

• Tenecteplase = TNK-t-PA:

  • t-PA durch gezielte Punktmutation verändert (AS ausgetauscht)

  • dadurch im Gegensatz zu r-PA und t-PA resistent gegen Hemmung durch PAI1 (Plasminogenaktivator-Inhibtor 1)

  • höhere Fibrinspezifität, längere HWZ, eventuell leicht vermindertes Blutungsrisiko

  • nur bei Herzinfarkt

• Urokinase:

  • therapeutisch aus menschlichem Urin isoliert oder rekombinant hergestellt (durch proteolytische Spaltung in niedermolekulare aktive Form überführt)

  • Physiologisch: als inaktives Pro-Urokinase von verschiedenen Zellen ins Plasma sezerniert und durch Plasmin/ Trypsin/ Kallikrein zur aktiven Urokinase gespalten

  • spaltet vorzugsweise an Fibrinoberflächen gebundenes Plasminogen (vgl. tPA, lokale Wirkung)

  • Erweiterte Indikationen im vgl. zu tPA:

    • akute Lungenembolie,

    • Lyse venöser Verschlüsse,

    • akuter Herzinfarkt,

    • arterielle Thrombosen/ Embolien (nicht Schlaganfall)

• Streptokinase (nicht in A):

  • Protein aus hämolysierenden Streptokokken,

  • bildet mit Plasminogen einen Aktivatorkomplex

  • spaltet zirkulierendes (unerwünscht, hemmt auch primäre Hämostase) und fibringebundenes (erwünscht) Plasminogen zu Plasmin

Für alle:

NW: Blutungen, Ischämie/ Blutdruckabfall/ Herzversagen/ Lungenödem/ Lungenembolie (verstopfte Gefäße)

KI: Blutungen, Blutungsstörungen, Lebererkrankungen, Ulcus, hämorrhagischer Schlaganfall, Kinder < 16, bereits orale Antikoagulanzientherapie, Thrombozytopenie