Man unterscheidet 4 verschiedene Isoformen an G-Protein-gekoppelten Histaminrezeptoren:

H1-Rezeptor: Gq-gekoppelt (Phospholipase C, PI Turnover) à Vorkommen: glatter Muskel/ ZNS à Allergieeffekte, vermittelt:

• Darmkonstriktion

• Bronchokonstriktion

• Vasokonstriktion

• Endothel-abhängige Vasodilatation (NO-Freisetzung aus Endothel)

• gesteigerte Adrenalinfreisetzung aus dem NNM

• gesteigerte Gefäßpermeabilität durch Endothelzell-Kontraktion (erhöhte Kapillarpermeabilität à Ödeme)

• Auslösung der Weckreaktion und Steigerung des Wachzustandes (Steuerung Schlaf-Wach-Rhythmus)

• Auslösung von Erbrechen

• Pharmaka, die am H1-Rezeptor angreifen: H1-Antihistaminika: u.a. Dimetinden (1.G), Ketotifen (1.G), Azelastin (2.G)

Indikationen:

• diverse allergische Erkrankungen (Juckreiz, Urtikaria, Rhinokonjunktivitis u.a.)

• Insektenstiche (Dimetinden -> Fenistil)

• Gele bei Sonnenbrand und oberflächlichen Verletzungen

• leichte Schlafstörungen => H1-Antihistaminika der ersten Generation wie Diphenhydramin (auch zentral wirksam)

H2-Rezeptor: Gs-gekoppelt (Adenylatcyclase, cAMP) à Vorkommen: Herz, GI-Trakt à vermittelt:

• klinisch relevant: gesteigerte Magensaftsekretion durch Stimulierung von Belegzellen

• sonstige: Tachykardie, gesteigerte Kontraktilität, Vasodilatation, Hemmung Histaminfreisetzung aus Mastzellen

• Pharmaka, die am H2-Rezeptor angreifen: H2-Antagonisten: u.a. Ranitidin (nicht mehr), Famotidin, Cimetidin (obsolet) => weitgehend abgelöst durch Protonenpumpenhemmer

Indikationen (Famotidin):

• Ulcera duodeni, Ulcera ventriculi (auch Rezidivprophylaxe)

• symptomatische Therapie bei Refluxösophagitis

• Zustände von Hypersekretion wie Zollinger-Ellison-Syndrom

• unterstützende Maßnahmen bei Blutungen aus Schleimhautläsionen im oberen GI

H3-Rezeptor: Gi-gekoppelt (Hemmung Adenylatcyclase); Vorkommen: ZNS, vermittelt (vermutlich):

• Hemmung der Histaminfreisetzung (und anderer Neurotransmitter wie NA, 5-HT) im Gehirn (H3-Autorezeptoren)

• Hemmung der Mediatorfreisetzung aus parakrinen Zellen (Somatostatin im Magen)

Pharmaka, die am H3-Rezeptor angreifen: Antagonist (inverser Agonist?): Pitolisant

Indikation: Narkolepsie

H4-Rezeptoren: Gi-gekoppelt (Hemmung Adenylatcyclase) à vermittelt proinflammatorische Wirkungen:

• IL-16 Freisetzung aus T-Lymphozyten

• chemotaktische Wirkung auf Eosinophile

(H3 und H4 Antagonisten in klinischer Phase zur Behandlung von M. Alzheimer, Epilepsie)

Gs-gekoppelt, GI-Trakt(Belegzellen)/ Herz; gesteigerte Magensäuresekretion an den Belegzellen

H2-Antihistaminika: bei Erkrankungen, die auf eine gesteigerte Magensäuresekretion zurückzuführen sind (Ulcus, Refluxösophagitis), hemmen basale und stimulierte Magensäuresekretion bei Aufrechterhaltung der Bildung und Abgabe des Intrinsic factors, beschleunigen das Abheilen von Schleimhautläsionen

• klinisch relevant: gesteigerte Magensaftsekretion durch Stimulierung von Belegzellen

• sonstige:

  • Tachykardie, gesteigerte Kontraktilität,

  • Vasodilatation,

  • Hemmung Histaminfreisetzung aus Mastzellen

• Pharmaka, die am H2-Rezeptor angreifen: H2-Antagonisten: u.a. Ranitidin (nicht mehr), Famotidin, Cimetidin (obsolet) => weitgehend abgelöst durch Protonenpumpenhemmer

  
  

Indikationen (Famotidin):

• Ulcera duodeni, Ulcera ventriculi (auch Rezidivprophylaxe)

• symptomatische Therapie bei Refluxösophagitis

• Zustände von Hypersekretion wie Zollinger-Ellison-Syndrom

• unterstützende Maßnahmen bei Blutungen aus Schleimhautläsionen im oberen GI

1.      Generation (ZNS-gängig, systemisch sedierend (macht müde), daher entweder lokale Anwendung oder als Schlafmittel à Diphenhydramin): Ketotifen, Dimetinden, Diphenhydramin

2.      Generation (schwach sedierend, geht nur eingeschränkt ins ZNS): Cetirizin (macht müde), Azelastin (lokal), Desloratadin (macht nicht müde)

Strukturformel:

5 Antihistaminika (siehe oben): Ketotifen, Azelastin, Diphenhydramin, Cetirizin, Desloratadin, Dimetinden

Wirkungen: kompetitiver Antagonismus an Gq-gekoppelten H1-Rezeptoren (ZNS, Gefäße)

• Hemmung der Histaminwirkung bei einer Typ-I Allergie = antiallergisch: hemmen H1-vermittelte

  • Bronchokonstriktion (allergisches Asthma),

  • gesteigerte Gefäßpermeabilität (Flush, Urtikaria) (fenestre werden größer -> Permeabiliät steigt),

  • Vasokonstriktion

  • endothelvermittelte Vasodilatation

• Hemmung der Mastzellendegranulation (Ketotifen)

• vegetative Wirkungen (v.a. 1. Generation) (à antiadrenerg, anticholinerg, antiemetisch)

• Sedierung durch Blockade zentraler H1-Rezeptoren (1.Generation, sind lipophil genug ,um BHS zu passieren)

Indikationen:

• allergische Erkrankungen,

• Insektenstiche,

• Schlafstörungen (Diphenhydramin),

• Gel bei Sonnenbrand und oberflächliche Verbrennungen

Nebenwirkungen (systemisch, lokal vernachlässigbar):

• 1.Generation:

  • zentrale Wirkungen: Müdigkeit/ verlängerte Reaktionszeiten/ Beeinträchtigung kognitiver Funktion/ Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und Vigilanz/

  • anticholinerge (u.a. vegetative) Wirkungen

• 2.Generation: Müdigkeit und Kopfschmerzen

Kontraindikationen (systemisch):

• 1.Generation: akutes Asthma bronchiale, Krampfleiden, Ulzera, Glaukom, Phäochromozytom, Herzrhythmusstörungen/ Bradykardie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, benigne Prostatahyperplasie, MAO Hemmer/ Alkohol, Schwangerschaft und Stillzeit, Kinder < 12

• 2.Generation (Cetirizin): schwere Niereninsuffizienz

es kommt zu einer verstärkten/ verlängerten Wirkung von mit der Nahrung aufgenommenen Histamin durch ein Missverhältnis zwischen dem endogen gebildeten und zugeführten Histamin sowie dem Abbau des Histamin durch die Diaminooxidase (katalysiert fast ausschließlich den Abbau). (80/ Frauen)

Ursache:

• primäre HIT (genetisch bedingter Mangel an DAO)

• sekundäre/ erworbene HIT (Hemmung DAO Bildung/ Wirkung durch Medikamente/ gestörtes Darmepithel (DAO wird hauptsächlich dort produziert)/ erhöhtem Histamin Anfall im Organismus (gleichzeitig aktive Typ I Allergie)

Auslöser für die Symptome sind

• Zufuhr von histaminreicher Nahrung (u.a. Sauerkraut, Rotwein, Hartkäse, Rohwürste, Nüsse) und/oder

• Histamin-freisetzender Nahrung (Tomaten, Schokolade, Zitrusfrüchte, scharfe Gewürze)

Symptome (breite Symptomatik durch weite Verbreitung von Histaminrezeptoren):

• Allergiesymptome (Flush, Ekzeme, Urtikaria, Juckreiz usw.),

• Kopfschmerzen, Schwindel, GI-Beschwerden,

• Dysmenorrhoe (vermehrt PGE2 in Uterusschleimhaut, dadurch schmerzhafte Kontraktionen des Uterus),

• Erschöpfungszustände,

• Hypertonie/ Tachykardie,

• starke lokale Schwellungen auf Mückenstiche/ starke Reaktion auf Bienen- & Wespenstiche

Diagnostik:

• Bestimmung Histaminspiegel im Plasma sowie

• Serumspiegel von DAO,

• umfangreiche Anamnese

Therapiemaßnahmen:

• histaminhaltige/-freisetzende Nahrung meiden,

• DAO-Substitution (kontrovers),

• Mastzellenstabilisatoren,

• prophylaktische Einnahme von H1/H2-Rezeptorblockern,

• strenge Nahrungsmittelhygiene (wenig aufheben),

• Gabe von Vitamin B6/ Vitamin C (=Cofaktoren von DAO),

• konsequente Allergiediagnostik (damit keine zusätzliche Belastung mit Histamin; Limitierung innerer Histaminquellen),

• Kontrolle der Medikamentenanamnese (einige Medikamente hemmen DAO)

Asthma Allgemein:

= entzündliche Erkrankung der Atemwege mit Hyperreaktivität des Bronchialsystems und variabler Atemwegsobstruktion (obstruktive Ventilationsstörung)

• nicht heilbar,

• chronisch entzündlich,

• anfallsartig

Symptome:

• anfallsartige Dyspnoe,

• pfeifende Atemgeräusche,

• Auswurf von zähem Schleim

Pathogenese: Ausgangspunkt für allergisches und intrinsisches Asthma = chronische Entzündung mit Schwellung der Bronchialwand (Entzündungsmediatoren aktiviert, dadurch alle weiteren Symptome)

• bronchiale Hyperreaktivität,

• Bronchospasmen (erhöhter Tonus Bronchialmuskulatur phasenweise),

• gesteigerte Sekretion von zähem Schleim

2 Formen: begünstigt/ verstärkt durch körperliche Belastung/ emotionale Faktoren

• allergisches (extrinsisches) Asthma: IgE-vermittelte Hyperreaktivität, Auslöser = Allergene

• nicht-allergisches (intrinsisches) Asthma: überschießende Reaktion des Bronchialsystems ohne AG-AK-Reaktion, erhöhte Degranulations-Bereitschaft von Mastzellen durch unbekannte Ursache,

• Auslöser =

  • Arzneistoffe (ß-Blocker, Analgetika (vermehrte Leukotrienbildung),

  • virale Infektionen,

  • inhalative Noxen (Tabakrauch, Luftverschmutzung, Kaltluft)

Pathogenese des allergischen Asthma bronchiale:

• Sensibilisierungsphase: Nach Erstkontakt/ Inhalation von Antigen folgt Sensibilisierung der B-Lymphozyten mit Bildung von IgE-Antikörpern (mittels T-Zell-Aktivierung und IL2/IL4 Freisetzung), welche auf der Oberfläche von Mastzellen und Esosinophilen exprimiert werden.

• Aktivierungsphase (Frühphase): nach erneuter Allergen-Exposition kommt es direkt zur Degranulation von Mastzellen, wodurch es zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren kommt (v.a. Histamin), welche eine gesteigerte Gefäßpermeabilität und Schädigung der Bronchialschleimhaut bewirken.

  So können die Mastzellen in tiefere Gewebeschichten eindringen und dort Mediatoren wie Histamin freisetzen à führt u.a. zu Bronchokonstriktion (auch Allergene können in tiefere Gewebe eindringen und dort Immunreaktion und AK-Bildung auslösen)

• Spätphase: weiteres Eindringen von Entzündungszellen, v.a. Monozyten und TH2-Zellen (PAF- und LTB4-induzierte Chemotaxis)

  chronische Entzündung mit

  • Ödembildung,

  • Hyper- & Dyskrinie,

  • bronchialer Hyperreaktivität (Cys-Leukotriene)

• Langzeitverlauf (langfristig veränderte Genexpression): bei unzureichender Behandlung kommt es langfristig zum irreversiblen strukturellen und funktionellen Umbau der Atemwege mit Fibrosierung und Verdickung der Lamina reticularis (=Teil Basalmembran) =>Atemwegsremodeling (über Fibroblasten, Bildung von ECM)

Pathogenese des intrinsischen Asthma bronchiale:

Auslöser = (hypothetische) „Irritant Receptors“ auf sensiblen C-Fasern von NANC Neurone (nicht adrenerge nicht cholinerge)

• werden aktiviert durch exogene Reize (Noxen) und bewirken Durchlässigkeit der Bronchialwand.

Effekte: reflektorische Aktivierung efferenter Vagusfasern und dadurch

• cholinerge Kontraktion der Bronchialmuskulatur,

• ACh bewirkt außerdem Degranulation von Mastzellen, die wiederum die Hyperreaktivität der Bronchialwandsensoren verstärken (Teufelskreis),

• Flimmerepithel zusätzlich gestört, =>Schleimauswurf nur mehr über Husten,

• weitere Reaktionen wie bei allergischem Asthma

Frühzeitig behandeln damit Verbesserung der Lebensqualität und der Prognose! (keine Heilung)

Kausale Therapie:

• Karenzmaßnahmen (Aufenthalt Gebirge/ Meer, Vermeidung Tabakrauch usw.),

• Desensibilisierung (spezifische Immuntherapie, Impfung mit identifizierten AG, dadurch Bildung von T-Suppressorzellen)

Symptomatische Therapie:

• Bronchospasmolytika: akute und chronische Behandlung, gegen Bronchokonstriktion

  • selektive ß2-Sympathomimetika: Salbutamol

  • Xanthine: Theophyllin

  • Parasympatholytika: Ipratropiumbromid

• Glucocorticoide (entzündungshemmend, nicht alleine bei Asthmaanfall): Budenosid

• Leukotrienantagonisten (Antagonist an CysLT1 Rezeptor): Montelukast

• Inaktivierung von IgE (praktisch kausale Therapie, AK gegen IgE, bei schwerem persistierenden Asthma): Omalizumab

• Monoklonale AK gegen IL5 und IL5-Rezeptor: Mepolizumab

1. Bronchospasmolytika:

• ß2-Sympathomimetika (SABA/LABA kurz/lang wirksame ß2-Agonisten): Salbutamol, Salmeterol, Fenoterol, Terbutalin, Bambuterol (Prodrug)

  • Mechanismus: stimulieren Gs-gekoppelte adrenerge ß2-Rezeptoren à Aktivierung der Adenylatcyclase, cAMP Bildung, Aktivierung der Proteinkinase A à u.a. Phophorylierung/ Inaktivierung von Rho und Myosinleichtkettenkinase, Vesikel-Exozytose wird blockiert und damit Blockade der Mediatorfreisetzung, Kapillarpermeabilität wird gesenkt (Ödembildung gesenkt)

  • Wirkungen:

    • Bronchodilatation (inhalativ, über ß2) à Asthma bronchiale, COPD = klare Hauptindikation

    • bei systemischer Verabreichung (nicht inhalativ):

      • positiv chronotrop/inotrop/dromotrop (über ß1),

      • Relaxation der Uterusmuskulatur (Wehenhemmung, bei Tokolyse, über ß2),

      • Erhöhung des systolischen (ß1) und diastolischen (ß2) BD

  • Art der Anwendung: meist inhalativ, LABAs können auch systemisch angewendet werden

    (dann NW wie Reflextachykardie, Hyperglykämie, Hypokaliämie und Kontraindikationen wie Schwangerschaft, Stillzeit, Hypertonie, Koronarsklerose, Diabetes mellitus relevant)

  • Vorteile:

    • zur Akutbehandlung und Langzeitbehandlung geeignet,

    • schnelle und zuverlässige Bronchodilatation,

    • Verbesserung der mukoziliären Clearance,

    • Hemmung der Mediatorfreisetzung aus Mastzellen,

    • LABAs eventuell entzündungshemmende Wirkung über verminderte Freisetzung von eosinophilen Proteinen

  • Nachteile und unerwünschte Wirkungen:

    • nur geringe entzündungshemmende Wirkung,

    • vermehrter zähflüssiger Schleim,

    • induzieren die Internalisierung von ß-Adrenozeptoren (bei langfristiger ständiger Gabe, als negatives Feedback, über ß-Adrenozeptorkinase, man kann mit Glucocorticoiden entgegenwirken (erhöhen die ß2-Expression)),

    • ZNS-Wirkungen wie Tremor und Schlafstörungen (v.a. bei unselektiven, zentral wirksamen ß-Blockern wie Propranolol),

    • Reflextachykardie & Vasodilatation (wenn ß2-selektive systemisch verabreicht, ist Dosis-abhängig),

    • Hyperglykämie (Dosis-abhängig),

    • Hypokaliämie

• Theophyllin: keine Standardtherapie!

  • Mechanismus:

    • kompetitiver Antagonismus an Gi-gekoppelten A1-Rezeptoren an der glatten Muskulatur à cAMP vermittelte Relaxation der Bronchialmuskulatur

    • Hemmung der Phosphodiesterasen und dadurch Erhöhung der cAMP-Konzentration (vermutlich therapeutisch irrelevant)

    • kompetitiver Antagonismus an Gi-gekoppelten A1-Rezeptoren auf Mastzellen -> Erhöhung der cAMP-Spiegel, dadurch Hemmung der Freisetzung von Histamin und proinflammatorischen Zytokinen -> Entzündungshemmung (aufgrund der Rezeptorblockade)

  • Weitere Wirkungen:

    • Stimulierung der Flimmerepithelaktivität -> expectorierend

    • Stimulierung des Atemzentrums (zentral, machen Methylxanthine)

    • Drucksenkung im Lungenkreislauf

    • Wirkungsverstärkung der ß-Sympathomimetika und Verhinderung der Wirkungsabschwächung/Desensitivierung

  • Art der Applikation:

    • i.v. zur Aktbehandlung von Atemnot bei Asthma bronchiale (Status asthmaticus),

    • oral als Retardpräparate bei mittel- bis schwergradige chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD, Lungenemphysem, sprechen häufig schlecht auf Glucocorticoide an)

    • NICHT inhalativ (schlechte Bioverfügbarkeit)

  • Vorteile:

    • neben Bronchospasmolyse noch zahlreiche weitere positive Effekte,

    • gut geeignet als Akuttherapie

    • schwach, aber lange wirksam (gut geeignet bei nächtlichen Beschwerden)

  • Nachteile:

    • geringe therapeutische Breite (Faktor 2),

    • außerdem individuelle Schwankungen des Metabolismus à erschwert die Dosisfindung noch zusätzlich => individuelle Einstellung der optimalen Dosis

• Parasympatholytika: Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid

  • Mechanismus: kompetitiver Antagonismus an Gq-gekoppelten M3-Rezeptoren an der glatten Muskulatur (Ca2+ Mobilisierung über PI-Turnover wird gehemmt, keine Bindung von Ca2+ an Calmodulin und keine Aktivierung der MLKK) à Hemmung der ACh-vermittelten Bronchokonstriktion

  • Wirkungen: Bronchospasmolyse

  • Art der Applikation: inhalativ (geringe orale BV)

    • zur Dauertherapie von Bronchospasmen bei COPD,

    • bei Asthma Stellenwert gering -> Bedarfstherapie (wenn ß-Sympathomimetika kontraindiziert sind)

  • Vorteile: kaum systemische NW (anticholinerg) durch inhalative Applikation,

  • Nachteile: keine Entzündungshemmung, lange Wirkdauer (- 3 Tage) aufgrund langsamer Dissoziation vom Rezeptor

1. Glucocorticoide: Budenosid, Ciclesonid, Mometasonfuorat, Fluticasonpropionat, Beclometasondipropionat

   • Mechanismus: Hemmung der Aktivierung von proinflammatorischen Transkriptionsfaktoren wie AP-1 und NFκB, außerdem gesteigerte Expression von IκB (=inhibitorische Untereinheit von NFκB),

     • verminderte Expression von Zytokinen/ Adhäsionsmolekülen/ proinflammatorischen Enzymen,

     • Aktivierung von T-Lymphozyten wird gehemmt,

     • außerdem fördert es die Expression u.a. von ß2-Rezeptoren (wirkt Downregulation durch Langzeitanwendung von ß2-Sympathomimetika entgegen)

   • Wirkungen: Entzündungshemmend, immunsuppressiv

   • Art der Anwendung:

     • inhalativ bei entzündlichen Atemwegserkrankungen (v.a. Asthma bronchiale, in Kombi mit langwirksamen ß2-Sympathomimetikum, kaum systemische NW)

     • oral bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa), Rheumatischen Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Allergischen Erkrankungen, Tumoren, Lebererkrankungen usw.

   • Vorteile:

     • stark antiinflammatorisch,

     • verhindern Wirkungsverlust von ß2-Sympathomimetika (verhindern Internalisierung der Rezeptoren),

     • bei inhalativer Applikation rascher Abbau in der Leber (daher geringe BV) und somit kaum systemische Nebenwirkungen

   • Nachteile:

     • nicht für akute Behandlung eines Asthma Anfalls aufgrund verzögerten Wirkungseintritts (geht über Genexpression, dauert),

     • fördern Pilzbesiedelung im Mund- und Rachenraum,

     • bei systemischer Gabe zahlreiche Nebenwirkungen auf Stoffwechsel und Elektrolythaushalt

2. Leukotrienrezeptorantagonist: Montelukast

   • Mechanismus: kompetitiver Antagonismus an Gq-gekoppelten CysLT1 Rezeptoren und damit ausbleibende Wirkung der Cysteinyl-Leukotriene LTC4/D4/E4 wie

     • Bronchokonstriktion,

     • Hypersekretion,

     • Rekrutierung eosinophiler Granulozyten,

     • Vasokonstriktion,

     • gesteigerte Gefäßpermeabilität

     • wirken hemmend auf PLC-Aktivierung/ PI Turnover/ Ca2+ Mobilisierung über STIM und Orai

   • Indikationen:

     • Vorbeugung Belastungsasthma (v.a. bei Kindern),

     • saisonale allergische Rhinitis,

     • Zusatzbehandlung bei Asthma bronchiale

   • Art der Anwendung: oral

   • Vorteile:

     • kaum Nebenwirkungen, keine schwerwiegenden (Infektionen der oberen Atemwege, Erhöhung der Serum-Transaminasen, GI-Beschwerden, Hautausschläge)

   • Nachteile:

     • vergleichsweise schwach wirksam (v.a. als Kombi mit ß2-Agonisten und Glucocorticoiden),

     • keine Wirkung bei COPD,

     • mit Antihistaminika vergleichbare Wirkung bei der allergischen Rhinitis,

     • Abbau durch CYP3A4 und Potente Hemmung von CYP2C8 à Wechselwirkungen und verstärkte Nebenwirkungen durch Interaktionen (eventuell in vivo nicht relevant)

Zusätzliche Asthma Therapeutika:

1. Inaktivierung von IgE (AK gegen IgE): Omalizumab (praktisch kausale Therapie)

   • Mechanismus: spezifische Bindung an frei zirkulierendes IgE und verminderte Expression des IgE Rezeptors à verringerte Bindung von IgE an Rezeptor und dadurch verringerte Aktivierung der Mastzellen à plötzliche Verschlechterung wird verringert

   • Indikation: Zusatztherapie bei schwerem persistierenden Asthma bronchiale

2. Hemmung der Effekte von IL-5 auf Eosinophile (löst verschiedene krankheitsfördernde Prozesse aus): Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab

   • Mechanismus: Mepolizumab und Reslizumab binden spezifisch an zirkulierendes IL-5, Benralizumab bindet spezifisch an IL-5 Rezeptor und verhindert dadurch Aktivierung à Hemmung der Entwicklung, Aktivierung, Differenzierung, Rekrutierung und Vitalität von Eosinophilen

   • Indikationen (Zusatztherapie): schweres refraktäres eosinophiles Asthma

     (Mepolizumab zusätzlich: eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, hypereosinophiles Syndrom)

=Bronchospasmolytikum

Mechanismus:kompetitiver Antagonismus an Gi-gekoppelten A1-Rezeptoren

• an glatter Muskultur Relaxation der Bronchialmuskulatur,

• auf Mastzellen Hemmung der Mediatorfreisetzung und dadurch Entzündungshemmung,

• Phosphodiesterasehemmung (hemmung in vivo wahrscheinlich irrelevant)

Wirkungen:

• Bronchospasmolyse

• Hemmung der Mediatorfreisetzung aus Mastzellen

• expektorierend durch Aktivitätssteigerung des Flimmerepithels

• Stimulierung des Atemzentrums

• Drucksenkung im Lungenkreislauf

• Wirkungsverstärkung und verzögerte Wirkungsabschwächung von ß2-Sympathomimetika

Birgit wirkt MAD auf Theo -> hat Wirkungsverstärkung expected

Indikationen:

• persistierendes Asthma bronchiale (i.v.-Akutbehandlung von Atemnot)

• mittel- bis schwergradige chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen (COPD, Lungenemphysem, oral als Retardpräparat)

Nebenwirkungen (Adenosin = vielfältiger Mediator)

• gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall)

• zentralnervöse Störungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Erregungszustände)

• kardiovaskuläre Störungen (Extrasystolen, ventrikuläre Arrhythmien)

Kontraindikationen:

• akuter Herzinfarkt

• akute tachykarde Arrhythmien

• Kinder < 6 Jahre

Vorteile:

• lange wirksam daher als Retardpräparat für Behandlung nächtlicher Beschwerden geeignet

• vielfältige Wirkungen zusätzlich zu Bronchospasmolyse (eventuell aufzählen), auch Entzündungshemmung à von Vorteil, weil man bei COPD oft schlecht auf Glucocorticoide anspricht

• als Akutherapie bei Atemnot geeignet

Nachteile:

• einige Nebenwirkungen da Adenosin ein vielfältiger Mediator ist

• geringe therapeutische Breite und individuelle Schwankungen des Metabolismus, die die Dosisfindung zusätzlich erschweren à individuelle Einstellung der Dosis, daher nicht Mittel der Wahl

=am stärksten entzündungshemmende Pharmaka

Mechanismus:

• Glucocorticoide binden an intrazellulären zytoplasmatischen Steroidhormonrezeptoren.

• Nach Abdissoziation der Hitze-Schock-Proteine (Chaperone) bildet sich ein Dimer aus, welches über die Kernporen in den Zellkern gelangt und

  • wirkt an der DNA als Transkriptionsfaktoren (durch Bindung an Glucocorticoid-responsive element in der Promotorregion) und regulieren so die Expression verschiedener Proteine,

    • Hemmung der Expression proinflammatorischer Enzyme: COX2 (Ulcusgefahr), induzierbare NO-Synthase, Phospholipase A2, Kollagenase

    • Hemmung der Expression von Cytokinen (IL-1, IL-2, IL-8, TNFα, IFNγ u.a.)

    • Hemmung der Aktivierung von T-Lymphozyten (über Hemmung der IL-2 Bildung und MHC-codierten Proteinkomplexen)

    • Hemmung der Expression von Adhösionsmolekülen (Selektine, ICAM-1 u.a., = Klebemoleküle für Rekrutierung von Eosinophilen)

  • hemmt außerdem andere proinflammatorische Transkriptionsfaktoren wie NFκB und AP-1.

• Hemmung der Aktivierung von NFκB:

  • proinflammatorischer Transkriptionsfaktor, wird normalerweise aktiviert durch Cytokin-induzierte Dissoziation der inhibitorischen Untereinheit = IκB

  • Hochregulation der Expression von IκB oder direkte Hemmung duch Glucocorticoid-Dimere (Aktivierung von NFκB zusätzlich blockiert)

• Hemmung der Aktivierung von AP-1 (Activator Protein 1)

Wirkungen:

• Entzündungshemmend:

  • Hemmung früher entzündlicher Reaktionen wie

    • Ödembildung/ erhöhte Kapillarpermeabilität/ Leukozytenmigration und

  • später entzündlicher Reaktionen wie

    • Kollagenablagerungen/ Proliferation von Kapillaren und Fibroblasten

• Immunsuppression: Hemmung zellulärer und humoraler Immunabwehr (Typ-I und Typ-II Reaktionen)

Physiologisch:

Hypothalamus bildet CRH, Freisetzung von ACTH aus Hyophysenvorderlappen,

• stimuliert v.a. Cortisolfreisetzung aus der NNR, aber auch Aldosteron und Sexualhormone

Hormone der Nebenniere:

• Rinde: Mineralcorticoide (Aldosteron), Glucocorticoide (Cortisol), Sexualhormone/

• Mark: Catecholamine (A, NA)

Systemische Wirkungen der Glucocorticoide:

• therapeutisch erwünscht: entzündungshemmend, immunsuppressiv

• unerwünscht:

  • erhöhte Infektanfälligkeit durch Immunsuppression

  • Effekte auf Kohlehydrat-/ Protein-/Fettstoffwechsel

  • mineralcorticoide Wirkungskomponente von Cortisol à Störung des Elektrolythaushalts (bei den neueren nicht (so) relevant)

  • Beeinträchtigung des Ca2+ Stoffwechsels à Osteoporose

  • Herz-Kreislauf-Wirkungen: positiv inotrop, hypertensiv, Erhöhung der adrenergen Sensitivität (vermehrte Expression von Alpha 1/ Beta 1-Rezeptoren) => Steroid-Hypertonie

  • zentrale Wirkungen: erhöhte Erregbarkeit, unangebrachte Euphorie, Depression, Schlafstörungen u.a.

  • Veränderungen des Blutbilds: Erhöhung von Erys, Thrombozyten, Hb (Thromboseneigung)

  • Verminderung von Zellteilung und -wachstum: durch reduzierte Zellteilung in Epidermis Hautatrophie und schlechte Wundheilung

  • Bildung endogener Glucocorticoide stark reduziert oder vollständig aufgehoben (aufgrund negativen Feedbackmechanismus) à unbedingt ausschleichen und nicht abrupt absetzen

• Rheumatische Erkrankungen: u.a. Primär chronische Polyarthritis, akutes rheumatisches Fieber, M. Brechterew

• Allergische Erkrankungen: u.a. anaphylaktischer Schock, Status asthmaticus/ allergisches Asthma bronchiale

• Lungenerkrankungen: u.a. COPD (fraglich), Asthma bronchiale

• Gastrointestinale Erkrankungen: u.a. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Zöliakie

• Neurologische Erkrankungen: u.a. Multiple Sklerose

• Tumore: akute lymphatische Leukämie

• Stoffwechseleffekte: Steroid-Diabetes, M- Cushing (Fettverteilungseffekte)

• Störungen im Elektrolythaushalt (meist nicht mehr relevant, selektiv auf Glucocorticoidrezeptor)

• Osteoporose (Vorsicht Wechsel bei Frauen)

• erhöhte Thromboseneigung

• Blutbildveränderungen (mehr Thrombozyten/ Erys/ Neutrophile, weniger Eosinophile/ Lymphozyten)

• Hypertonie

• Myopathie, Muskelatrophie

• Psychische Störungen (unbegründete Euphorie, Verwirrtheit, Depressionen)

• Ulcus (verminderter Schutz der Magenschleimhaut durch verminderte PG und LT Bildung)

• Haut: Akne, Atrophie (auch bei topischer Anwendung)

• erhöhte Infektionsanfälligkeit

• verzögerte Wundheilung (antiproliferative Wirkung)

• Glaukom, Katarakt (auch bei Kindern)

NW bei inhalativer Anwendung:

• orale Candidose = Pilzbesiedelung im Mund- und Rachenraum aufgrund lokaler Immunsuppression,

• Husten und Heiserkeit (antiproliferative Wirkung auf Kehlkopfmuskulatur),

• systemische Wirkungen ab >1000 μg/Tag

Kontraindikationen (systemisch, sind meist relativ, da die Einnahme lebensnotwendig ist, eher „strenge Indikationsstellung“):

• Osteoporose,

• Magen-/ Darm-Ulcera,

• Viruserkrankungen,

• Tuberkulose,

• vor und nach Schutzimpfungen (wirken sonst nicht),

• Psychosen,

• unkontrollierte Hypertonie,

• Glaukom,

• Diabetes mellitus und Insulinresistenz,

• erhöhte Thromboseneigung,

• Kinder, Stillzeit, 1. Schwangerschaftstrimenon

• Kohlehydratstoffwechsel: Stimulierung der Gluconeogenese (Proteine werden in KH umgewandelt), Glucoseintoleranz, Insulinresistenz und Reduktion der Glucoseaufnahme in periphere Gewebe à „Steroid-Diabetes“

• Proteinstoffwechsel: antianabole Wirkung (Hemmung Proteinsynthese), katabole Wirkung v.a. auf Muskulatur (Stimulierung Proteinabbau) à Muskelatrophie und Myopathien

• Fettstoffwechsel: Umverteilung des Körperfetts à verstärkte Lipolyse in den Extremitäten, Fettablagerungen im Körperstamm/ im Gesicht/ im Nacken, „Morbus Cushing“

• Elektrolyhaushalt (mineralkortikoide Wirkungen, Cortisol geht auf Glucocorticoid- und Mineralcorticoid-Rezeptoren, neue Glucocorticoide haben (fast) keine Wirkung mehr auf Aldosteron-Rezeptoren): Na+ und Wasser-Retention, Ca2+ und K+ Sekretion, Alkalose à Wirkungen von Aldosteron

• Knochen: verminderte Ca2+ Resorption (Darm und Niere), verminderte Aktivität von Osteoblasten (Aufbau) und erhöhte Aktivität von Osteoklasten (Abbau) à dadurch Ca2+ Mobilisierung aus den Knochen und führt zu Osteoporose

=kompetitiver Antagonist an Gq-gekoppelten CysLT1-Rezeptoren (=Cysteinylleukotrienrezeptorantagonist), hemmt dadurch die durch LTC4/D4/E4 vermittelten Effekte

• Bronchokonstriktion,

• Vasokonstriktion,

• Kontraktion der Darmmuskulatur,

• Proliferation der glatten Muskelzellen,

• gesteigerte Gefäßpermeabilität

Daher indiziert bei

• Asthma bronchiale (COPD keine Wirkung)

  • als Vorbeugung von Belastungsasthma v.a. bei Kindern und

  • als Zusatzbehandlung bei unzureichender Kontrolle durch inhalative Glucocorticoide und kurz wirksamen ß2-Agonisten,

• zusätzlich bei saisonaler allergischer Rhinitis

Nebenwirkungen: Infektionen der oberen Atemwege, Erhöhung der Serum-Transaminasen, GI-Beschwerden, Hautauschläge, Fieber

KI: Schwangerschaft und Stillzeit (eher H1-Anttihistaminikum)

Asthmatherapeutika zur symptomatischen Behandlung:

• Glucocorticoide: Budenosid

• Leukotrienrezeptorantagonisten: Montelukast

• Theophyllin

• ß2-Sympathomimetika: Salbutamol

• Parasympatholytika: Ipratropiumbromid

Pharmakotherapie: Stufentherapie 5 Stufen, je nach Schweregrad der Erkrankung

Ziel = kontrolliertes Asthma: normale Lungenfunktion, ≤ 2 mal Symptome pro Woche (Bedarfsmedikation), keine Einschränkung alltäglicher Aktivitäten, keine Symptome in der Nacht

Stufe 1 (gut kontrolliert):

• bei Bedarf kurz wirksamer ß2-Agonist alleine oder mit Parasympatholytikum (beides inhalativ); dies dient auch bei allen anderen Stufen als Bedarfsmedikation

Stufe 2:

• regemäßige Inhalation von Glucocorticoiden mit niedriger Dosierung

• 2. Wahl: oral Leukotrienrezeptor-Antagonist

Stufe 3:

• mittlere Dosis bei inhalativen Glucocorticoiden oder niedrige Dosis + lang wirksame ß2-Agonisten

• 2.Wahl: Theophyllin oral oder niedrige Dosis Glucocorticoide + Leukotrienrezeptorantagonist (oral)

Stufe 4:

• regelmäßige Inhalation Glucocorticoide mittlere/hohe Dosis + Inhalation langwirksamer ß2-Agonisten

• 2.Wahl (zusätzlich zu oder statt dem ß2-Agonisten): LT-Rezeptorantagonist &/oder Theophyllin (beide oral)

Stufe 5 (nicht kontrolliert):

• zusätzlich zu Stufe 4 regelmäßige orale Einnahme eines Glucocorticoids

• bei schwerem IgE-vermitteltem Asthma: Omalizumab subcutan

• oder AK gegen IL-5/-Rezeptor bei eosinophilem Asthma: Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab

Innerhalb des Stufenplans kann es je nach Symptomatik und Schweregrad zu einer Therapiereduktion kommen, wenn möglich und zu einer Therapieintensivierung, wenn nötig.

COPD = chronic obstructive pulmonary disease, chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen

Definition:

• Gruppe von Krankheiten, die durch Husten, vermehrten Auswurf und Atemnot bei Belastung gekennzeichnet ist (AHA-Effekte, treten erst bei fortgeschrittenem Krankheitsverlauf auf, Atemnot schon bei kleineren Belastungen ist meist schon Stufe 3 von 4),

• Mortalität von COPD korreliert mit Anzahl der jährlichen Exazerbationen (=akute Verschlechterung der Symptomatik), massive Beeinträchtigung der Lebensqualität und Lebenserwartung

Ursachen: 80% Rauchen, 15 % Berufe bei denen man konstant Stäube inhaliert (z.B. Großküchen), 5% Luftverunreinigung

Unterschiede zwischen Asthma und COPD:

Differenzialdiagnostik, um zwischen Asthma bronchiale und COPD zu unterscheiden:

• Mittels einem Spirometer werden das forcierte exspiratorische Volumen innerhalb einer Sekunde (FEV1) bzw. die forcierte Vitalkapazität gemessen ,um festzustellen, ob eine Obstruktion vorliegt.

  • Ist der Wert im Normbereich liegt entweder eine chronische Bronchitis oder Asthma im anfallfreien Intervall vor.

  • Ist der Wert erniedrigt wird überprüft, ob durch Bronchospasmolyse die Obstruktion reversibel ist.

    • Ist sie reversibel handelt es sich um Asthma bronchiale, ist die nicht reversible handelt es sich um COPD.

Pathogenese: genau noch nicht bekannt, immunologisch + Entzündungsprozess,

zugrundeliegende Auslöser = Rauchen, Umweltschadstoffe, wiederholte virale Infekte.

• Durch verstärkende Prozesse (Oxidativer Stress, genetische Disposition, Epigenetik(Histon-Acetylierung), angeborene/ erworbene Immunität usw.) kommt es zu

  • zellulären Entzündungsprozessen (Apoptose, Proliferation, chronische Entzündung),

    • die verschiedene pathologische Prozesse zur Folge haben (u.a. Glucocorticoidresistenz (kann nicht behandelt werden), Emphysem, Hyperplasie, Atemwegsobstruktionen, Infektionen)

      • Die Folge ist COPD die asyptomatisch beginnt, permanent Fortschreitet und schlussendlich mit dem Tod endet

• induzierbare NO-Synthase wird raufreguliert (u.a. durch Makrophagenaktivierung), mehr NO-Bildung + Superoxid (aufgrund des Oxidativen Stress) bildet sich

  • Peroxynitril à macht Geschehen immer schlimmer,

  • Superoxid wird von NOX (NADH Oxidase) gebildet, die auch aktiviert wird,

  • verschiedene Signaltransduktionswege führen alle zur Transkription proinflammatorischer Faktoren

• Epigenetik: Veränderung der Genexpression durch Modifizierung (Acetylierung, Methylierung) der Histone

  • Histonacetyltransferase = Coaktivator der Gentranskription,

  • Histondeacetylase (HDACs) = Corepressor der Genexpression

  • HDAC2 (Repressor) = essentiell für entzündungshemmende Wirkung der Glucocorticoide (wirken über HDAC2 um proinflammatorische Proteine zu hemmen),

  • bei COPD Histon-Deacetylierung (HDAC2 zu wenig, eventuell durch Tyrosin-Nitrierung) findet zu wenig statt und proinflammatorische Faktoren werden stark exprimiert (Entzündung sogar verstärkt)

Therapieschema:

• Diagnose nach Einteilung in Schweregrade von GOLD 1 (FEV ≥ 80%) bis GOLD 4 (FEV1 < 30%) à nicht mehr Grundlage für Therapieempfehlung,

• heute für Therapie à 4-Felder-Tafel / ABCD-System, die Symptome und Exazerbationen berücksichtigt,

  • Symptome werden mittels CAT (COPD Assessment Test, bevorzugt) oder mMRC (modified Medical Research Council) Score ermittelt -> je höher CAT Score desto schlimmer

  • A:

    • ≤ 1 Exazerbation jährlich (ohne Krankenhausaufenthalt),

    • CAT < 10

    • => Bronchodilatator (SABA oder SAMA)

  • B:

    • ≤ 1 Exazerbation, (ohne Krankenhausaufenthalt)

    • CAT ≥10

    • => langwirksamer Bronchodilatator (LABA oder LAMA, als Kombi wenn alleine nicht ausreicht)

  • C:

    • > 1 Exazerbation mit Hostpitalisierung oder ≥ 2 ohne Hospitalisierung jährlich

    • CAT < 10

    • => LAMA + LABA oder LABA + ICS

  • D:

    • > 1 Exazerbation mit Hostpitalisierung oder ≥ 2 ohne Hospitalisierung,

    • CAT ≥10

    • => LAMA + LABA + ICS (inhalatives Glucocorticoid), bei weiteren Exazerbationen

      • Macrolide erwägen (Antibiotika)

      • oder Roflumilast (PDE-4-Hemmer) bei

        • FEV1 < 50 % und einer chronischen Bronchitis

Therapiemaßnahmen:

• SABA (kurz wirksame ß2-Agonisten) bei Bedarf

• LABA (lang wirksame ß2-Agonisten) (Problem: Desensitivierung)

• LAMA (langwirksame Muscarinantagonisten)

Kombi LABA + LAMA wirkt besser als alleine (fixe Kombi besser als getrennte Gabe)

• PDE4 Inhibitoren gegen Exacerbationen

• O2-Gabe bei Sauerstoffmangel

• alle möglichen Schutzimpfungen gegen respiratorische Erkrankungen

• Antibiotika gegen Lungenentzündung (Glucocorticoide verstärken eventuell Infektionsanfälligkeit, erst bei schwerem COPD)

• Lungentransplantation (immunmodulatorische Stoffe, um Abstoßungsreaktionen zu verhindern)

• Roflumilast: kompetitiver, spezifischer PDE4 (Phosphodiesterase 4) Inhibitor in Entzündungszellen

  • cAMP-vermittelte Verminderung der Ausschüttung von Entzündungsmediatoren

  • als Dauertherapie schwerer COPD mit häufigen Exazerbationen (in Kombi mit Brochodilatatoren),

  • KI = schwere Leberfunktionsstörungen,

  • NW = GI Beschwerden Gewichtsverlust, Schlafstörungen, Kopfschmerzen

Antitussiva

Definition: unterdrücken den Hustenreflex durch Dämpfung des Hustenzentrums und verhindern so das Abhusten von Schleim und Sekret

nur bei unproduktivem („trockenem“) Husten einsetzen, NICHT bei chronischer Bronchitis (macht es schlimmer, wenn man Schleim nicht aushustet)

Opioide und Opioid-Analoga:

• Codein, Dihydrocodein, Dextromethorphan

Andere:

• Noscapin, Pentoxyverin

Mechanismus:

• Agonismus an zentralen Sigma-1 Rezeptoren (sind keine Opioidrezeptoren) -> reduzieren Häufigkeit und Schwere von Hustenattacken

  
  

Wirkungen:

• Dämpfung des Hustenzentrums (Kombi mit Expektorans sinnlos)

  
  

NW: (geringes) Suchtpotential der Opioide, Kopfschmerzen, Benommenheit, GI-Beschwerden

KI: produktiver Husten, Asthma, COPD, Schwangerschaft, Stillzeit

Expektorantien (Blödsinn)

sollen bei akuter und chronischer Bronchitis die Entfernung von Sekret aus den Bronchien/ Trachea erleichtern, immer mit viel Wasser was auch alleine Effekt bewirkt, Mechanismen fraglich

• Sekretolytika (Anregung Schleimproduktion, Abbau Mucopolysaccharide):

  • Ambroxol,

  • Bromhexin,

  • Eprazinon,

  • Myrtol (ätherisches Öl der Myrte),

  • Guaifenesin (in Buchenteerholz)

• Mucolytika (Verflüssigung Schleim, Spaltung von Disulfidbrücken in Glykoproteinen):

  • N-Acetylcystein,

  • Erdostein

• Sekretomotorika (nicht in A, Flimmerepithel wird angeregt)

Indikationen:

• akute und chronische Bronchitis,

• Mukoviszidose/ cystische Fibrose (Mutation Cl- Kanal), N-

• Acetylcystein als Antidot bei Paracetamol-Intoxikation (i.v., Glutathion-Speicher werden wieder aufgefüllt)

NW, KI ausgelassen