Gefördert:

• Parasympathikus (cholinerg): ACh stimuliert Gq-gekoppelte M3-Rezeptoren à PI Turnover und Ca2+ Bereitstellung à Exocytose und Insulinfreisetzung

• Sympathikus (Adrenalin, systemisch): über Gs-gekoppelte ß2-Rezeptoren (cAMP/PKA)

• Inkretine GIP (gastric inhibitory peptide) aus K-Zellen bzw. GLP1 (glucagon-like peptide 1)aus L-Zellen

  • werden vom Dünndarmepithel sezerniert, wenn man Glucose oral zu sich nimmt, steigt daher der Glucosespiegel schneller an, als wenn man Glucose i.v. gibt

  • Inkretineffekt: nach oraler Glucoseaufnahme stimulieren intestinal freigesetzte Inkretine Gs-gekoppelte Rezeptoren der B-Zellen und vermitteln eine cAMP-vermittelte Verstärkung der Insulinsekretion, Gs erhöht Ca2+ Freisetzung und damit die Exocytose von Insulinvesikeln (Inkretin-Mimetika als orale Antidiabetika),

    • außerdem GLP-1 bewirkt verminderten Appetit und verminderte Magenentleerung, Abbau der Peptide durch Dipeptidylpeptidase-4

  • Genaue Signaltransduktion GLP1 Rezeptor (Gs-gekoppelt): AC aktiviert, vermehrte cAMP-Bildung, Epac2 (exchange protein directly activated by cAMP, = cAMP-Sensor), bewirkt erhöhte intrazelluläre Ca2+ Konzentration durch erhöhten Ca2+ Einstrom und Ausstrom aus dem ER à Ca2+ aktiviert Exocytose von Insulin-Vesikeln

• Aminosäuren/ Glucose/ Fettsäuren (alles was Energie liefert): durch oxidative Verstoffwechselung kommt es zu einem ATP-Anstieg in den B-Zellen à ATP bindet an SUR1 (sulfonyl urea receptor 1) und senkt die Öffnungswahrscheinlichkeit des dazugehörigen ATP-sensitiven K+ Kanals (=Kir6.2) -> Depolarisation und Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+ Kanälen -> Ca2+-vermittelte Exocytose und Insulinfreisetzung

Gehemmt:

• Alpha2-adrenerg (systemisch, bei Stress vermehrte Adrenalinausschüttung): Gi-gekoppelt, weniger cAMP, weniger PKA-Aktivierung

• Somatostatin: über Gi-gekoppelte Rezeptoren, weniger cAMP, weniger PKA-Aktivierung

• Gi-gekoppelte Rezeptoren:

  • Hyperpolarisation durch Öffnung von K+ Kanälen, Schließung von Ca2+ Kanälen und

  • verminderte Aktivität der Adenylatcyclase und damit verbunden verminderte cAMP-Bildung

  • => unterbindet die Ca2+ vermittelte Exocytose

• Leptin (Obesity Protein): wird vom Fettgewebe gebildet bei ausreichend Fettspeicher à Wirkung über Obesity Rezeptoren (ObR), Abmagerungsprotein wird nicht empfohlen

  • bewirkt im Hypothalamus: verminderter Appetit

  • B-Zellen: PI3 Kinase wird vermehrt aktiviert, PDE3B wird vermehrt aktiviert, Abbau von cAMP, verminderte Aktivität der PKA

Insulin stimuliert einfach membrangängige Rezeptor-Tyrosinkinasen, Dimerisierung, Autophosphorylierung und Transphosphorylierung des

• Insulin-Rezeptor-Substrat 2 (IRS)

  • aktiviert Phosphoinosid-3-Kinase (PI3-Kinase)

    • phosphoryliert PIP2 (Phosphoinositolbiphosphat) zu PIP3

      • PIP3 stimuliert Phosphoinosid-dependent Kinase 1

        • Aktivierung von Proteinkinase B (Kinase Akt) à aktiviert Phosphodiesterase IIIB à baut cAMP ab und vermindert Affinität der PKA

àInsulin wird durch hohe cAMP-Konzentration stimuliert und senkt dann die cAMP-Konzentration („Vatermord“)

Vereinfacht:

• über IRS-Phosphorylierung Aktivierung von Kinasen und Phosphorylasen,

  • Translokation des GLUT4 Glucosetransporters an die Membran (nimmt Glucose in Zelle auf)

  • kurzfristige Effekte: gesteigerte Glykogen-, Protein- und Triglyceridsynthese, verstärkte Glucoseaufnahme, verbesserte Glucoseverwertung, verringerte Gluconeogenese à Erniedrigung des Blutglucosespiegels

  • (Langfristige Effekte: über Ras Aktivierung, MAP Kinase Weg, Veränderung der Genexpression, Zellwachstum und Differenzierung)

Wirkungen von Insulin auf den Kohlehydratstoffwechsel:

• gesteigerte Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen: Translokation des Glucosetransporters Glut4 von intrazellulären Vesikeln an die Zellmembran à via Aktivierung von PI3-Kinase/PKD/PKB, Rolle von PKC unklar

• Stimulierung der Glykogensynthese in Leber und Skelettmuskulatur: Aktivierung der Glykogensynthase (Hemmung PI3K Phosphorylierung/ Inaktivierung der Glykogensynthase bleibt aus)

• Hemmung der Glykogenolyse: Stimulierung der Dephosphorylierung von Phosphorylasekinase a (PhKa) und Glykogensynthase à Reversierung der PKA-vermittelten Phosphorylierung (normal: PhKa aktiviert die Glykogensynthase und damit den Abbau von Glykogen zu Glucose) durch Aktivierung von PP-1 und Aktivierung von PDE3B (baut cAMP ab)

• Stimulierung der Glykolyse (Glucose zu Pyruvat): durch Reversierung der PKA-vermittelten Phosphorylierung von Phosphofructokinase-2 (PFK-2), besitzt dadurch gesteigerte Kinaseaktivität und bildet vermehrt Fructose-2,6-diphosphat, das wiederum die Phosphofructokinase 1 stimuliert und damit die Glykolyse (Hemmung des Glykolyse-hemmenden Effekts von Glucagon/cAMP)

Weitere Wirkungen von Insulin:

• Hemmung der Lipolyse: Hemmung der PKA-vermittelten Phosphorylierung der Triglycerid-Lipase und Perilipin (Protein um Fetttröpfchen herum, wenn phosphoryliert wird, gibt es Fetttröpfchen frei) à Reversierung des cAMP-Effekts

• Stimulierung der Lipogenese (Glucose zu FS weiter zu TG): Erhöhung der Syntheserate von Acetyl- und Malonyl-CoA in Adipocyten und anderen Zellen (Leber, Skelettmuskel, Herz) durch die Aktivierung von Pyruvatdehydrogenase (über PP1/PDE3B Aktivierung) und AcetylCoA-Carboxylase (Reversierung der AMP-Kinase-vermittelten-Phosphorylierung/ Hemmung, normal durch weniger ATP, mehr AMP und höhere Aktivität er AMPK, hemmt die Lipolyse, ist Target von Metformin)

• Stimulierung der Aminosäureaufnahme in Muskeln, Leber und andere Zellen: durch Translokation und verstärkte Expression von Aminosäuretransporter

• Stimulierung der Proteinsynthese: kurzfristig durch Stimulierung der Translation (via mTOR), langfristig über Biogenese von Ribosomen

Transkriptionelle Langzeiteffekte auf die Expression verschiedener Zielgene

• des Kohlehydratstoffwechsles (z.B. Hexokinase oder Pyruvatkinase)

• sowie Gene der Zelldifferenzierung, des Zellwachstums und der Zellproliferation

über mTOR, PKC und MAPK.

• über Grb2/SOS -> Aktivierung der Ras Proteine à Stimulierung des MAP Kinase Wegs à Differenzierung/ Wachstum/ Proliferation

• PKC stimuliert ebenso MAP-Kinasen

• PI3K/PKB ->hemmen die Aktivität von FOX-Transkriptionsfaktoren durch Sequestrierung ins Cytoplasma

Ohne Behandlung kommt es zu schwerwiegenden Folgeerkrankungen, die vor alle die Niere, die Augen und das kardiovaskuläre System betreffen.

Dauerhafte Hyperglykämie bewirkt:

• Glucose-Autooxidation

• Intrazelluläre Akkumulation von Sorbitol und Fructose durch den Polyolstoffwechsel (osmotische Zellschwellung)

• Proteinglykosylierung: dadurch AGE (advanced glycation endproducts) und NFκB Abtivierung à vermehrte Expression von Entzündungsmediatoren

führen alle zu

• Überschuss an Radikalen,

• Mangel an Antioxidantien

  =>Hauptproblem bei Diabetes mellitus ist der erhöhte Oxidative Stress à bewirkt vor allem Endothelschäden

Folgeerkrankungen:

• Nierenversagen,

• Neuropathien (Taubheitsgefühl),

• Erblindung durch Retinopathie,

• Arteriosklerose als Folge von Gefäßschäden

• Erektile Dysfunktion

• Hypertonie

• Dyslipoproteinämie

WIRKUNGEN von kurz- und langwirksamen GLEICH, nur andere Pharmakokinetik!

Früher Isolierung Insulin aus Schweinepankreas (1 AS unterschiedlich), heute rekombinante Herstellung => Insulinanaloga mit veränderter Pharmakokinetik (verlängerte Wirkdauer, schnellerer Wirkungseintritt usw.), Insulinwirkung immer gleich nur Kinetik unterschiedlich

Kurz- und langwirksame Insuline werden als Therapie angewendet bei Diabetes mellitus Typ I und ausgeprägtem Typ II. Das Ziel der Therapie ist, die physiologischen Bedingungen so exakt wie möglich zu imitieren = Insulinfreisetzung je nach Veränderungen des Blutzuckerspiegel

Man unterscheidet zwischen

• Humaninsulin (Normalinsulin, NPH-Insulin) und

  • NPH-Insulin ist das gebräuchlichste Verzögerungsinsulin. Dem Insulin wird ein bestimmtes Eiweiß (Neutral-Protamin-Hagedorn) beigemischt. Dadurch wird das gespritzte Insulin langsamer aus der Unterhaut vom Körper aufgenommen

• Insulinanaloga (z.B. Insulin lispro/aspart/glargin/detemir/glulisin/ degludec).

Therapieschemata:

• Intensivierte konventionelle Insulintherapie/ Basis-Bolus-Therapie/ Standardtherapie:

  • Basisversorgung (soll basale Insulinsekretion simulieren)

    • 2-3 mal täglich Verzögerungsinsulin (z.B. NPH, intermediär wirksames Insulin) oder

    • 1 mal täglich langwirksames Insulin (detemir oder glargin)

  • Bolus (zu den Mahlzeiten): aus Blutglucosespiegeln berechnete Menge

    • Normalinsulin oder

    • kurz wirksames Analogon (lispro, aspart, glulisin)

    • nicht mehr strenge Diät

• Konventionelle Therapie (bei Typ 1 Diabetes nur mehr in Ausnahmefällen)

  • 2 mal täglich (morgens und abends) Kombination aus

    • 20-50% Normalinsulin (kurzwirksames Humaninsulin)

    • + 50-80% NPH

  • Nachteil: schlechtere Einstellung, strikte Diät

• Pumpsysteme: Biostatpumpen zur computergesteuerten Insulinzufuhr nach Bedarf, nur für 10% der Diabetiker*Innen praktikabel

NW: Hypoglykämie (bei Überdosierung): Hungergefühl, Müdigkeit, Krämpfe, Koma, irreversible Hirnschäden, Therapie: Traubenzucker

Interaktionen:

->erhöhter Insulinbedarf: Diuretika, Isoniazid, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Phenothiazine u.a.

->Verstärkung der Insulinwirkung (Hypoglykämie): ACE Hemmer, Salicylate, Alkohol

NPH-Insuline: Benannt nach dem Erfinder

Die Abkürzung NPH steht für Neutrales Protamin Hagedorn.

• Neutral bezeichnet hierbei den Säuregrad.

• Protamin ist die Verzögerungssubstanz, ein Eiweiß.

• Hagedorn ist der Name des dänischen Forschers, der das NPH-Insulin 1936 eingeführt hat.

Kurz und langfristige Insulin-Wirkungen siehe OBEN!!!

dienen der Senkung des Blutzuckerspiegels und sollte die Insulinsensitivität bei Typ 2 Diabetes mellitus erhöhen (Insulinresistenz = zentrales Problem der Typ 2 Diabetes),

bei Typ 2 oft Therapie mit Diät und Gewichtsreduktion ausreichend

• Sulfonylharnstoffe und Glinide (Analoga): NH-aczide Gruppe entscheident für SUR1 Bindung

  • Sulfonylharnstoffe: Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid, Gliquidon

  • Glinide: Nateglinid, Repaglinid

  Mechanismus: verbessern NICHT die Insulinresistenz, imitieren durch die Bindung an SUR1 (Sulfonylharnstoffrezeptor) der B-Zellen des Pankreas die Effekte von Glucose bzw. ADP/ATP

  • Reduktion der Öffnungswahrscheinlichkeit von ATP-sensitiven Kaliumkanälen

    • Depolarisation und Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+ Kanälen

      • Ca2+-vermittelte Exocytose von vesikulär gespeichertem Insulin

      • => Glucose-unabhängige Insulinfreisetzung

  SUR = ABC-Transporter (ATP binding casette), Umsetzung ADP zu ATP und ATP hemmt dann Kir6.2, SUR 1/ SUR2A/ SUR2B (manche AST selektiv SUR 1, manche nicht, klinisch kontrovers ob Vorteil)

  SUR-vermittelte Funktion von K+ ATP-Kanälen in verschiedenen Geweben:

  • B-Zellen des Pankreas (zu ATP): Depolarisation à Insulinfreisetzung

  • Endothelzellen (zu ADP): Hyperpolarisation à Vasodilatation

  • Kardiomyozyten (zu ADP): Hyperpolarisation à ATP-Verbrauch gesenkt, AP Dauer gesenkt

  Vorteile:

  • schnelle Wirkung, zuverlässig

  Nachteile:

  • direkte Glucose-unabhängige Wirkung (egal wie hoch Glucosespiegel ist),

  • schwere lebensbedrohliche Hypoglykämie möglich,

  • keine Beeinflussung der Insulinresistenz,

  • langanhaltende Hyperinsulinämie,

  • Gewichtszunahme durch Appetitsteigerung (Hauptursache Typ 2 Diabetes),

  • geringe therapeutische Breite,

  • NW der Sulfonamide (gastrointestinale Störungen, Allergien),

  • Belastung des Energiestoffwechsels der B-Zellen

• Metformin (Mittel der 1. Wahl) = Biguanidin (Mitochondriengift)

  Mechanismus: Effekte von Metformin werden über die Aktivierung der AMP Kinase vermittelt à in der Leberzelle, AMPK senkt TG- und Glucosespiegel

  • reduziert die mitochondriale ATP-Synthese durch Hemmung von Komplex I à aktiviert dadurch die AMP Kinase (mehr AMP für Verfügung)

  • aktiviert LKB1 (Liver Kinase B1) direkt oder indirekt, dadurch erhöhte Affinität von LKB1 zu AMPK (Hypothese) à für Metformineffekt ist Phosphorylierung der AMPK durch LKB1 erforderlich

  • bevorzugte Wirkung auf Kohlenhydratstoffwechsel in der Leber, da Transport über Kationentransporter, der nur dort exprimiert ist (nicht im Skelettmuskel)

• Pioglitazon (PPARγ-Agonist) àneben Metformin und Inkretinmimetika gegen Insulinresistenz

  Mechanismus: aktiviert den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor gamma (PPAR gamma) à bewirkt u.a.

  • Erhöhung der Insulinsensitivität von Hepatozyten/ Skelettmuskelzellen/ Adipozyten,

  • PPARs = Transkriptionsfaktoren à Veränderungen über Genexpression,

    • gamma reduziert Fettsäuren,

    • Lipidsenker Fibrate sind Agonisten an PPAR alpha

  Andere Vertreter wegen lebertoxischer Effekte und vermehrt kardiovaskulärer Erkrankungen vom Markt genommen, aktuell Pan-Agonisten (an alpha, beta und gamma) in klinischer Prüfung

  Nicht Mitte der Wahl bei Typ 2 Diabetes mellitus, meist Kombi mit Metformin/ Sulfonylharnstoffen (auch mit beiden möglich)

• Alpha-Glucosidaseinhibitoren: Acarbose, Miglitol (in A nicht, vermehrt systemisch) à unzureichende klinische Wirksamkeit

  Mechanismus: kompetitive Alpha-Glucosidasehemmung am intestinalen Bürstensaum (lokale Wirkung, kaum systemisch)

  • Hemmung des Abbaus von Stärke und Saccharose (intestinalen Kohlehydratabbau), dadurch Verminderung und Verzögerung der Zuckerresorption

    • Verminderung Insulinausschüttung,

    • kaum Beeinflussung des basalen Blutzuckerspiegels (keine Hyperinsulinämie, keine Hypoglykämie, keine Gewichtszunahme)

    • als einziges orales AD bei Typ 1 und Typ 2 Diabetes indiziert, als Zusatztherapie

  Gastrointestinale Nebenwirkungen durch osmotische Wirkung der Abbauprodukte (länger im Darm verweilende Oligosaccharide, daher nicht bei chron. Darmerkrankungen)

• Inkretinmimetika

  • GLP-1-Rezeptoragonisten (weniger in Verwendung durch s.c. Applikation): Exenatid, Liraglutid à GI NW (verzögerte Magenentleerung)

    Mechanismus: imitieren die durch Inkretine (GIP gastric inhibitory peptide/ GLP-1 glucagon-like peptide 1, werden im Darm freigesetzt, v.a. GLP-1) vermittelte, nach oraler Glucoseaufnahme verstärkte Insulinfreisetzung über eine cAMP-vermittelte Ca2+-Freisetzung,

    Plasmaglucosespiegel steigt dadurch durch orale Applikation von Glucose stärker an als über i.v. Applikation (=Inkretineffekt)

    Außerdem:

    • senken durch Stimulation des Hypothalamus das Hungergefühl,

    • steigern die Insulinsensitivität durch eine verbesserte Glucoseverwertung der Zielzellen (vermindert Insulinresistenz)

    Genaue Signaltransduktion: Gs-gekoppelter Rezeptor, AC, cAMP vermehrt gebildet, Epac (exchange protein directly activated by cAMP), gesteigerte Affinität von Ryanodinrezeptoren zu Ca2+ à öffnen früher à intrazelluläre Ca2+ Konzentration steigt an und gesteigerte Insulinsekretion über Exozytose

  • Gliptine = Inhibitoren der DPP-4: Sitagliptin, Saxagliptin (am schlechtesten verträglich), Vildagliptin, Linagliptin

    Mechanismus: = indirekte Inkretinmimetika à kompetitive Hemmung des Abbaus der beiden Inkretine (GLP1, GIP, werden nach oraler Glucoseaufnahme aus dem Darmepithel freigesetzt) durch Dipeptidylpetidase-4 (DPP4)

    • man verstärkt Inkretineffekte wie gesteigerte Insulinfreisetzung durch cAMP-vermittelte Ca2+ Freisetzung,

    • Nachteil: nicht ZNS gängig (daher keinen Einfluss auf Appetit Gewicht),

    NW: Hypoglykämie (v.a. in Kombi), Infektionen, Herznebenwirkungen (GLP-1 wirkt auf Herz)

    Freisetzung dieser Peptidhormone ist bei Typ 2 Diabetes vermindert, Peptide selbst zu instabil für therapeutische Verwendung, Mimetika länger wirksam, Reservemittel bei Typ 2 Diabetes

    
    

• SGLT2-Inhibitoren (Gliflozine): Dapagliflozin, Ganagliflozin, Empagliflozin, Ertugliflozin

  Mechanismus: senken den Blutglucosespiegel durch Hemmung der Glucoseresorption im proximalen Tubulus der Niere über den Na+/Glucose-Kotransporter-2 (SGLT2)

  • selektive Hemmung der renalen Rückresorption von Glucose (kein Einfluss auf Glucoseresorption im Darm)

  • Insulin-unabhängige Senkung des Blutzuckerspiegels (dennoch häufig Hypoglykämie),

  • verbesserte Insulinsensitivität,

  • bei Typ 2 Diabetes

  Sonderfall Sotagliflozin bei übergewichtigen Typ 1 Diabetikern ergänzend zu Insulin:

  • nicht selektiver SGLT-Inhibitor à zusätzliche Hemmung von SGLT1 im Dünndarm wodurch es zu einer verringerten Aufnahme von Glucose und Galaktose aus dem Dünndarm kommt

  • Hyperglykämien nach dem Essen sollen vermieden werden, aber hohes Risiko für Ketoazidosen

Mechanismus: alle Wirkungen von Metformin beruhen auf Aktivierung der AMP-Kinase in Hepatozyten

• Aktivierung von LKB1 (liver kinase B1) -> phosphoryliert und aktiviert dadurch die AMPK

• Hemmung von Komplex I (Teil der Atmungskette) in den Mitochondrien der Leberzellen, dadurch reduzierte mitochondriale ATP-Synthese, mehr AMP und dadurch Aktivierung der AMPK

  • AMPK hemmt ATP-verbrauchende Prozesse: bewirkt u.a. eine Senkung TG-Synthese, Lipolyse und Lipogenese,

    • dadurch weniger freie Fettsäuren, verbessert die Insulinsensitivität bei Typ II Diabetes

  
  

Wirkungen:

• Wirkung auf Kohlenhydratstoffwechsel in der Leber à da Transport aus dem Pfortaderblut über Kationenkanal der in Hepatozyten exprimiert ist (nicht im Skelettmuskel)

• Hemmung der Gluconeogenese in der Leber à Verminderung der Glucoseabgabe

• Verminderung der Glucoseresorption im Dünndarm (keine schlüssigen Daten)

• Steigerung der Glucoseaufnahme in der Skelettmuskulatur (Relevanz unklar)

• keine Wirkung auf die Insulinfreisetzung aus B-Zellen à keine Wirkung auf den Blutglucosespiegel unter physiologischen Bedingungen à keine Hypoglykämie (großer Vorteil)

• Senkung der VLDL-Triglyceride und Erhöhung des HDL-Cholesterins

• antithrombotisch, da verminderte PAI1 (Plasminogenaktivator Inhibitor 1, normal: Plasminogenaktivierung unterdrückt (weniger Thrombolyse))

• erleichtert Glucoseverwertung in Zielgeweben à vermindert die Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes

Hauptnebenwirkung:

• durch Hemmung der Atmungskette in Darmepithelzellen zu einer lebensbedrohlichen Lactatazidose kommen à weniger ATP und dadurch verstärkter anaerober Glucoseabbau, wobei Lactat entsteht (Akkumulation, unter Einhaltung der KI selten)

Verzögertet Wirkungseintritt, BV max. 50%, nicht metabolisiert

Indikation:

• Mittel der Wahl bei übergewichtigen Diabetikern,

• zur Behandlung von normalgewichtigen Diabetikern typ 2, wenn Ernährung und Bewegung nicht ausreichen

• Monotherapie und Kombinationen (+ Gliflozine, Glitazone)

KI:

• Gewebehypoxien (anaerober SW soll nicht noch gefördert werden),

• Schwangerschaft/ Stillzeit (nur mit Insulin behandeln),

• Alkoholismus (Leberschädigung),

• eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion,

• diabetische Ketoazidose,

• Zustände, die zu Gewebehypoxie führen können (Myokardinfarkt, HI, Schock, respiratorische Insuffizienz)

Vorteile:

• keine Hypoglykämie (nur erhöhte Blutglucosespiegel werden gesenkt)

• keine Hyperinsulinämie

• gesteigerte Insulinsensitivität (Therapie bei Insulinresistenz, Typ 2 Diabetes)

• Senkung der Plasmalipide

• keine Gewichtszunahme

• weniger häufige mikro- und makrovaskuläre Komplikationen (=Folgen von Diabetes)

Nachteile:

• Gefahr einer lebensbedrohlichen Lactatazidose: Hemmung der Atmungskette in Darmepithelzellen, Glucose wird anaerob verstoffwechselt zu Lactat à Akkumulation

• zahlreiche andere NW (v.a. gastrointestinale Störungen, vermindert bei einschleichender Dosierung)

• unzureichende Wirksamkeit à Kombinationstherapie

Insulinfreisetzung aus den B-Zellen der Langerhansinseln im Pankreas durch Glucoseaufnahme in B-Zellen ausgelöst (über Glut1 Transporter).

Durch oxidative Stoffwechselvorgänge wird Glucose zu ATP,

• ATP bindet an regulatorische Untereinheit SUR 1 (sulfonyl urea receptor 1) des dazugehörigen ATP-sensitiven Kaliumkanal, wodurch dessen Öffnungswahrscheinlichkeit vermindert wird.

  • verminderter Kaliumausstrom führt zu Depolarisation à Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+ Kanälen und Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration

    • Ca2+-vermittelte Exozytose von insulinhaltigen Vesikeln.

Arzneistoffgruppe, die die Effekte von Glucose und ATP/ADP imitieren sich die

• Sulfonylharnstoffe und Analoga (Glinide)

  Vertreter: Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid, Gliquidon, Nateglinid, Repaglinid

• Mechanismus: binden an SUR1 in den B-Zellen à bewirken verminderte Öffnungswahrscheinlichkeit der ATP-sensitiven K+ Kanäle und dadurch glucoseunabhängige Insulinfreisetzung (Gefahr: Hypoglykämie, verschlechtern Insulinresistenz)

Mechanismus:

• zählt zu den Sulfonylharnstoffen

• imitiert Effekte von Glucose und ADP/ATP auf die Insulinfreisetzung durch Bindung an den SUR1 in den B-Zellen des Pankreas.

• Es kommt zu einer glucoseunabhängigen Insulinfreisetzung durch eine verminderte Öffnungswahrscheinlichkeit der dazugehörigen ATP-sensitiven Kaliumkanäle

  • verminderter K+ Ausstrom, Depolarisation

  • Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+ Kanälen (L- & R- Typ) und Steigerung der intrazellulären Ca2+ Konzentration

  • Ca2+ vermittelte Exozytose von vesikulär gespeichertem Insulin

Struktur:

Molekulare Insulinfreisetzung:

• durch Glucoseaufnahme in B-Zellen des Pankreas kommt es zu Insulinfreisetzung

  • durch oxidative Stoffwechselvorgänge wird Glucose zu ATP,

  • ATP bindet an SUR1 woraufhin die dazugehörigen ATP-sensitiven Kaliumkanäle geschlossen werden

  • verminderter Kaliumausstrom führt zu Depolarisation

  • Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+ Kanälen und Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration

  • Ca2+ vermittelte Exozytose von insulinhaltigen Vesikeln

Förderung der Insulinfreisetzung durch Inkretin-Mimetika wie Exenatid, Liraglutid à imitieren die Effekte des Inkretins GLP-1 (glucagon-like peptide 1).

Inkretine fördern nach oraler Glucoseaufnahme die Insulinfreisetzung durch cAMP-vermittelte Ca2+ Freisetzung

• werden aus Darmepithelzellen (K- und L-Zellen) freigesetzt stimulieren Gs-gekoppelte Rezeptoren der B-Zellen

  • gesteigerte Aktivität der Adenylatcyclase und dadurch vermehrte cAMP-Bildung à cAMP aktiviert Epac (exchange protein directly activated by cAMP), welches Ryanodinrezeptoren stimuliert am ER à gesteigerte Affinität zu Ca2+ und es kommt früher zu einer Ca2+ induzierten Ca2+-Freisetzung aus dem ER durch Öffnung der L-Typ-Ca2+ Kanäle (=Ryr Rez ?) à gesteigerte Exozytose von Insulin

Inkretineffekt

• = deutliche Steigerung der Insulinfreisetzung aus den B-Zellen des Pankreas nach oraler Glucoseaufnahme im Vergleich zur parenteralen Verabreichung durch Inkretine

Mechanismus der Inkretine:

• Freisetzung der Inkretine GIP (gastric inhibitory peptide; K-Zellen) und GLP-1 (glucagon-like peptide 1, L-Zellen) aus Dünndarmepithelzellen.

• Stimulierung von Gs-gekoppelten Rezeptoren der B-Zellen à gesteigerte Aktivität der Adenylatcyclase, mehr cAMP Bildung, cAMP aktiviert Epac (exchange protein directly activated by cAMP) à gesteigerte Affinität von Ca2+ zu den Ryanodinrezeptoren, wodurch diese früher öffnen und Ca2+ Freisetzung aus dem ER bewirken à intrazelluläre Ca2+ Konzentration ist erhöht à Ca2+ vermittelt Exohzytose von vesikulär gespeichertem Insulin

direkten Inkretinmimetika (s.c.)

• imitieren Wirkung von GLP1 durch agonistische Wirkung an GLP-1 Rezeptoren, sind jedoch länger wirksam als GLP1 und GIP, die aufgrund ihrer kurzen HWZ nicht therapeutisch eingesetzt werden können.

• Vertreter: Exenatid, Liraglutid (s.c. appliziert)

• Wirkungen: Stimulierung der Insulinsekretion, Stimulierung von Hypothalamus und dadurch reduziertes Hungergefühl, Verbesserung der Glucoseverwertung und erhöhen damit die Insulinsensitivität der Zielzellen (Insulinresistenz bei Typ 2 Diabetes wird verbessert)

Oral appliziert daher häufiger in Verwendung: Indirekte Inkretinmimetika

• = Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase 4 (hemmen den Abbau der Inkretine, verstärkten Inkretineffekt)

• = Gliptine: Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Vildagliptin

• (nicht ZNS gängig, keinen Einfluss auf Appetit, Gewicht)

Indikation (beiden Gruppen):

• Typ 2 Diabetes mellitus als Reservemittel, häufig in Kombi mit anderen oralen Antidiabetika (Metformin ansich bevorzugt)

Gastrointestinale Peptide: Motilin, Gastrin, Cholecystokinin, GIP, Somatostatin

-Gastric inhibitory peptide à bei Diabetes mellitus, GIP Rezeptor Agonisten

-Somatostatin à Wachstumshormon, bei Wachstumsstörungen, über GH Rezeptor (Tyrosinkinase) Energiemobilisierung, über Insulin/IGF-1 Rezeptor Energiespeicherung

ich glaub Somatostatin und GLP1, weil beide werden therapeutisch verwendet!!!! (bei GIP gibt es glaub ich keinen Arzneistoff bis jz, der an den Rezeptor geht. oder doch? Semaglutid???)

Alternative Antwort:

Inkretine GIP und GLP-1 (glucagon like peptide)

• werden aus dem Darmepithel freigesetzt bei oraler Glucoseaufnahme, stimulieren Gs-gekoppelte Rezeptoren, AC, mehr cAMP, aktiviert Epac (exchange protein directly activated by cAMP), Ryr Rezeptor am ER aktiviert, Ca2+ Freisetzung aus dem ER, erhöhte intrazelluläre Ca2+ Konzentration à Ca2+ vermittelte Exozytose von Insulinvesikeln

  • vermehrte Insulinausschüttung,

  • Hungergefühl wird im HAT gehemmt,

  • Erhöhung Insulinsensitivität von Zielzellen

Inkretinmimetika imitieren Inkretineffekt:

• GIP ?????? Rezeptor Agonisten (direkt),

• Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase (indirekt, hemmen Abbau der Inkretine)

1. Negatives Feedback durch Somatostatin selbst: Eine erhöhte Konzentration von Somatostatin im Blut kann die Freisetzung von Somatostatin aus den spezialisierten D-Zellen im Pankreas und im Hypothalamus hemmen. Dieses negative Feedback sorgt für eine Regulation des Somatostatinspiegels im Körper.

2. Neurotransmitter und Hormone: Verschiedene Neurotransmitter und Hormone können die Freisetzung von Somatostatin beeinflussen. Zum Beispiel stimuliert Noradrenalin, das von sympathischen Nervenenden freigesetzt wird, die Freisetzung von Somatostatin im Pankreas. Gleichzeitig hemmt Somatostatin die Freisetzung von Noradrenalin. Insulin, das von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse produziert wird, kann ebenfalls die Freisetzung von Somatostatin stimulieren.

3. Glukose- und Aminosäurespiegel: Der Blutzuckerspiegel und der Gehalt an Aminosäuren können die Freisetzung von Somatostatin beeinflussen. Ein erhöhter Blutzuckerspiegel oder eine erhöhte Konzentration an Aminosäuren kann die Freisetzung von Somatostatin stimulieren. Dies führt zur Hemmung der Insulin- und Glukagonsekretion.

4. Parakrine und autokrine Signale: Somatostatin kann auch lokal in Geweben wirken, indem es parakrine oder autokrine Signale vermittelt. Das bedeutet, dass Somatostatin in der Nähe der Zellen freigesetzt wird, auf die es wirken soll, um ihre Funktionen zu beeinflussen. Diese Art der Signalübertragung findet beispielsweise im Magen-Darm-Trakt statt, wo Somatostatin die Sekretion von Magensäure hemmt.

Vertreter: Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin, Ertugliflozin

Mechanismus:

• Hemmung von SGLT2 = Na+/Glucose Kotransporter im proximalen Tubulus der Niere à selektive Hemmung der renalen Rückresorption in der Niere

Indikation:

• Typ 2 Diabetes (wenn Metformin ungeeignet oder in Kombi)

• Dapagliflozin und Empagliflozin bei chronischer Herzinsuffizienz (Senkung der Vor- und Nachlast möglicherweise durch Hemmung der Na+ Rückresorption)

Formel:

Metformin: Mittel der 1. Wahl

• Mechanismus: Aktivierung der AMP Kinase à hemmt Energieverbrauchende Prozesse wie Gluconeogenese, Lipogenese, Glukoseaufnahme im Darm u.a., wirkt vor allem auf die Leber

  • über Hemmung der mitochondrialen Atmungskette (Komplex 1) und dadurch vermehrte AMP Bildung à Aktivierung AMPK

  • über LKB1 (Leberkinase B1): gesteigerte Affinität zu AMPK und dadurch Aktivierung

• keine Beeinflussung der Insulinfreisetzung der B-Zellen, Verbesserung der Glucoseverwertung der Zielzelle dadurch Verbesserung der Insulinsensitivität à Therapie gegen Insulinresistenz (Typ II Diabetes)

Inkretinmimetika:

• GLP-1 Rezeptoragonisten (Exenatid, Liraglutid)

  • imitieren den Inkretineffekt = gesteigerte Insulinfreisetzung über cAMP-vermittelte Ca2+ Freisetzung (Gs, AC, cAMP, Epac, Ryr, Ca2+ aus ER) nach oraler Glucoseaufnahme durch Freisetzung von Inkretinen (GIP, GLP1) aus dem Dünndarmepithel,

  • vermindertes Hungergefühl über Hypothalamus, verbesserte Glucoseverwertung der Zielzellen und dadurch gesteigerte Insulinsensitivität

• Dipeptidyl-Peptidase-2 Inhibitoren (=Gliptine: Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Vildagliptin, indirekte Inkretinmimetika)

  • verstärken Inkretineffekt durch Abbauhemmung, nicht zentrale Wirkung auf Gewicht, Appetit

• Typ 2 Diabetes als Reservetherapeutikum

Pioglitazon (PPARγ-Agonist)

• Mechanismus: aktiviert Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor gamma à Erhöhung der Insulinsensitivität von Hepatozyten/ Skelettmuskelzellen/ Adipozyten, PPARs = Transkriptionsfaktoren (regulieren Genexpression)

• nicht Mittel der Wahl bei Typ 2 Diabetes (lebertoxisch, kardiovaskuläre Ereignisse)

SGLT2 Inhibitoren/ Gliflozine: Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin, Ertugliflozin

• Mechanismus: Hemmung der Glucoserückresorption im proximalen Tubulus der Niere über Hemmung des Na+/Glucose-Cotransporters (=SGLT2)

• Insulinunabhängige Senkung des Blutzuckerspiegels (trotzdem Hypoglykömie), Steigerung der Insulinsensitivität, Glucosurie, in hoher Konzentration auch Hemmung von SGLT1 = Glucosetransporter im Darmepithel à Senkung der Glucoseresorption nach dem Essen

• Zusatztherapie bei Typ 2 Diabetes

Die Freisetzung von Hormonen aus dem Hypophysenvorderlappen wird über Liberine/ Releasing Hormone und Statine/ Release Inhibiting Hormone gesteuert, die im Hypothalamus gebildet werden und in den Hypophysenvorderlappen gelangen.

und über negative rückkopplung

Liberine:

• Somatoliberin/ Somatotropin RH/ GHRH à stimuliert Freisetzung von Somatotropin in der Leber????

• Thyreoliberin/ Thyreotropin RH/ TRH à stimuliert die Freisetzung von Thyreotropin (T3 und T4 aus der Schilddrüse) und Prolaktin

• Corticoliberin/ Corticotropin RH/ CRH à stimuliert die Freisetzung von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon, Mineral-/Glucocorticoide/ Sexualhormone aus der Nebenniere)

• Gonadoliberin/ Gonadotropin RH/ GnRH bzw. LHRH à stimuliert die Freisetzung von FSH und LH (Androgene/ Östrogene aus den Geschlechtsorganen) à als einziges pharmakologisch relevant, sonstige nur diagnostische Parameter

Statine:

• Somatostatin/ Somatotropin Release Inhibiting Hormon à hemmt Freisetzung von Somatotropin, TSH, CRH, ACTH, Insulin, Glucagon, Gastrin, Sekretin, Pepsin, Renin, Aldosteron, Cholecystokinin u.a.

• Dopamin/ Prolactin Release Inhibiting Hormon à hemmt Freisetzung von Prolaktin

Somatostatin wird nicht nur von den δ-Zellen der Bauchspeicheldrüse gebildet, sondern auch von einzelnen Zellen des Hypothalamus und des Gastrointestinaltrakts. Es ist ein wichtiger Regulator des Hormon- und Nervensystems und wirkt durch Bindung an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen

ACTH stimuliert Synthese und Sekretion von Nebennierenrindenhormonen, v.a. Glucocorticoide, aber auch Mineralcorticoide und Androgene

Indikationen:

• West-Syndrom (Epilepsieform),

• Doping

ACTH katalysiert geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Steroidbiosynthese (Cholesterol zu Pregnenolon)

Mechanismus:

• ACTH aktiviert Cholesterinesterase in Nebennierenrinde über Bindung an Gs-gekoppelten Rezeptor (AC, cAMP-Bildung, Aktivierung PKA)

  • Cholinesterase spaltet Cholesterinester auf wodurch freies Cholesterin und Fettsäuren entstehen

  • Cholesterin gelangt zur äußeren Mitochondrienmembran à dort reguliert StaR (Steroidogenic acute regulatory protein, wichtig für Aufnahme von Cholesterin in Mitochondrien) den Transport von Cholesterin von der äußeren in die innere Mitochondrienmembran

  • ACTH induziert über cAMP die Expression von StaR und aktiviert über PKA die Phosphorylierung und dadurch Aktivierung von StaR

  • somit: ACTH stimuliert dadurch die Translokation von Cholesterin in die Mitochondrien

• In den Mitochondrien spaltet P450scc (Cholesterin-Monooxygenase/ -Desmolase, CYP11A1) die Cholesterinseitenkette oxidativ (oxidative Dealkylierung) und es entsteht Pregnenolon

  • ACTH aktiviert P450scc in der Nebennierenrinde über Stimulation von Gs-gekoppelten Rezeptoren (AC, cAMP, PKA) à Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon ist der erste und geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Steroidbiosynthese à aus Pregnenolon entstehen über mehrere Zwischenschritte die verschiedenen Steroidhormone (Glucocorticoide, Mineralcorticoide, Androgene)

=Somatotropin, zahlreiche zirkulierende Varianten (1 Hauptvariante, zahlreiche Splicevarianten, physiologisch genaues Verhältnis ->Doping leicht nachweisebar da Verhältnis der Hauptvariante zu Splicevarianten verändert ist)

Somatoliberin wird stimuliert durch Schlaf, Aminosäuren, psychische und körperliche Anstrengung und gehemmt durch Glucose -> Somatoliberin stimuliert Somatot

gebildet in der Leber

Wachstumshormonrezeptor = Tyrosinkinaserezeptor, Transaktivierung über Janus-Kinase

Wirkungen: über GH Rezeptor Energiemobilisierung, über Insulin/IGF-1 Rezeptor Energiespeicherung

• Lipolyse stimuliert, Lipogenese stimuliert (Fettmobilisierung) à Erhöhung der Konzentration an freien Fettsäuren im Blut à Bewahrung von Kohlehydraten, Abbau von Fettspeichern

• steigert initial Insulinausschüttung, Hemmung der Glucoseaufnahme, Steigerung der Gluconeogenese à Steigerung Blutglucose langfristig funktioneller Insulin-Antagonismus (Energiefreisetzung)

• Stimulierung der Proteinsynthese und Aminosäurenaufnahme à Insulin-synergistische anabole (Aufbau) Wirkung über Bildung von IGF1 = insulin like growth factor/ Somatomedin C in der Leber

• Muskelwachstum, Knochenwachstum, Knorpelaufbau, Knochenumbau, Erhöhung Knochendichte (Ca2+ Resorption) (über Bildung von IGF-1 in der Leber)

• Steigerung der Natrium-, Kalium- und Wasserretention in der Niere

• Erythropoese (Bildung reifer Erys) wird gesteigert

Indikationen:

• Somatotropin (rekombinantes humanes Growth Hormon, hGH):

  • Substitution bei GH-Mangel

  • hypophysärer Minderwuchs/ Zwergwuchs bei Kindern

  • Off label:

    • Antiaging (Verbesserung kognitiver Fähigkeiten),

    • Doping (leistungssteigernd), Bodybuilding

Pegvisomant (hGH-Mutante mit antagonistischer Wirkung, Verhinderung Rezeptordimerisierung, bindet nur an eine UE):

• bei Akromegalie (nach Verschluss Epiphysenfuge Wachstum nur noch an den knöchernen Akren wie Nase/ Finger/ Zehen/ Kinn/ Jochbogen, meist durch Hypophysenvorderlappenadenom)

• sonstige Therapie: operative Entfernung Adenom, Octreotid/ Lanreotid (Wachstumshormonantagonisten), Dopaminantagonisten wie Bromocriptin/ Pramipexol (nur bei Hyperprolaktinämie)

Mechanismus: Stimuliert Gq-gekoppelte Rezeptoren à Ca2+ vermittelte Effekte

Wirkungen:

• Steigerung Uteruskontraktionen

• Stimulierung Milchejektion (Kontraktion myoepithelialer Elemente der Milchdrüse)

• Ausschüttung von Prostaglandinen (im Myometrium)

• Erhöhung Oxytocin-Sensitivität durch Estrogene

Zentrale Wirkungen:

• fördert die Serotoninfreisetzung (5-HT beeinflusst Emotionen, Schlaf, Appetit, Gefühle)

• fördert prosoziale Effekte

• Verstärkung des Fürsorgeverhaltens von Eltern

• Hemmung der Cortisolfreisetzung und damit

  • Reduktion der Stressreaktion

  • verminderte Streitlust

Indikationen:

• Einleitung Geburt, Wehenverstärkung (i.v.)

• Wehenschwäche

• Förderung Plazentaablösung

• postpartale Uterusatonie (kurze Wirkdauer)

• Unterstützung Abortus

• Stillschwierigkeiten durch mangelnde Milchejektion (obsolet)

Oxytocin-Analoga:

• Carbetocin (Prävention postpartaler Blutungen durch Uterusatonie),

• Atosiban (Hinauszögerung einer drohenden Frühgeburt)

• Tamoxifen

• Raloxifen

• Toremifen

• Fluvestrant (Ausnahmefall= reiner Antagonist)

• Mammakarzinom (palliativ/adjuvant)

• Osteoporose (Behandlung und Prävention bei postmenopausalen Frauen)

• Monotherapie zur Behandlung estrogen-rezeptorpositiver Mammakarzinome bei postmenopausalen Frauen

Leitsubstanz = Diethyl-stilbe-strol-derivate)