Statine
Vertreter:
1. Simvastatin -> starke CYP3A4 Metabolismus
2. Lovastatin -> starke CYP3A4 Metabolismus
3. Atorvastatin
Müssen noch aktiviert werden, werden als Prodrug appliziert
4. Fluvastatin
5. Rosuvastatin
6. Pravastatin (kein CYP-Metabolismus)
Applikation in der aktiven Form
I:
o Diätresistenten primäre Hypercholesterinämien
o Familiäre Hypercholesterinämien
o Gemischte Hyperlipidämien
o KHK, primär Prävention
o Manifeste kardiovaskuläre Erkrankungen, sekundäre Prävention
WM:
o Acetyl-CoA – HMG-CoA-Reduktase -> Mevalonat -> Cholesterol
o Statine hemmen HMG-CoA-Reduktase
o Vermehrte Expression von LDL-Rezeptoren an der Leber -> mehr LDL wird von der Leber aufgenommen
W:
o LDL-Chol: - - 20-60%
o HDL-Chol: + 5-10%
o TAG: - - 10-35%
NW:
o Problem in den Muskelzellen: Reduktion der Stoffwechselprodukte des Mevalonats, u.a. Ubichinon, welches sehr wichtig in der AK ist
Wir haben also Energiemangel in den Muskelzellen -> Myotoxizität
-> Muskelbeschwerden
-> Gefahr der tödlichen Rhabdomyolyse (Auflösung der Muskelzellen)
Kreatinkinase im Auge behalten, ab Anstieg x5 Aufpassen!
-> Gastrointestinale Störungen
-> Kopfschmerz
-> Leberfunktionsstörungen
-> Nierenstörungen
Rosuvastatin nicht bei Niereninsuffizienz!!!
KI:
o Lebererkrankungen
o Bestehende Myopathien
o Schwangerschaft/Stillperiode
o Kombination mit CYP-3A4-Hemmer (Verapamil, Grapefruitsaft)
Statine werden von CYP-Enzymen inaktiviert
Anreicherung von aktiven Statinen, Abgabe ins Blut -> in die Muskeln -> Rhabdomyolyse
o Kombination mit OATP1B1-Hemmern
PK:
o Aufnahme der Statine durch organischen Anionentransporter OATP1B1 in die Leber
o Kompetitive Hemmung der HMGR
o Statine werden an die HMGR gebunden, aber nicht umgesetzt
o Affinität der Statine ist um vielfaches höher als die von HMGCoA selbst
o Statine können direkt in ihrer aktiven Form über die Galle ausgeschieden
o Oder Inaktivierung über CYP
o Oder in aktiver Form gelangen die Statine in den Blutkreislauf
Das wollen wir aber nicht, denn der Wirkort der Statine ist ja die Leber
-> Nebenwirkungen!
Bempedoinsäure (ETC)
o Monotherapie (Statin-Intoleranz/kontrainduzierter Statingabe)
o Kombinationstherapie mit Statin
o ETC-CoA (aktive Form) inaktiviert die ATP-Citrat-Lyase
Setzt einen Schritt weiter oben an als das Statin
Gleiche Wirkung aber
Gegen Muskelzellen ist ETC inaktiv!!! SUPER
o Harnsäurekonzentration in Blut und Urin
o Gichtanfälle
o Kombination mit bestimmten Satinen (Rovustatin, Pitavastatin) (Hemmung des OATP1B1)
Dann zu viel Statin im Blut!
Ezetimib
Statin-Dosis kann reduziert werden
Keine Interaktion mit CYP-Enzymen
o Gallensäure wird aufgenommen über Steroltransporter in die Enterozyten
o Hemmt diesen Transporter und somit die Aufnahme der Gallensäure
o Verminderte Cholesterol-Absorption steigert die Expression der LDL-Rezeptoren an der Leber
o Serum-LDL-C: - 20%
o Serum-HDL-C: +
o Serum-TAG: -
o Gastrointestinale Störungen
o Kopfschmerzen
o UAW leicht ausgeprägt und vorübergehend
o Lebererkrankungen -> Cholesterin wird für die Stabilität der Zellmembran der Hepatozyten benötigt
o Schwangerschaft und Stillzeit
Ionenaustauscherharze
Colestyramin
Colestipol
Colesevelam
o Kombination mit Statinen
o Monotherapie
o Hemmen Resorption der Gallensäure, da sie sich an die Gallensäure binden und diese dadurch nicht mehr aufgenommen werden kann
Wird ausgeschieden
Weniger cholesterin-Resorption
Weniger Cholesterin in den Chylomikronen
Höhere Expression von LDL-Rezeptoren
Serumcholesterin: - 20%
o Darmverschluss
o Gallengangverengung
Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9-) Inhibition
Evolocumab
Alirocumab
o Hypercholesterinämie
o Gemischte Dyslipidämie
-> Beides bei Statin-Intoleranz oder Kontraindikation
o PCSK9 wird in der Leber produziert und ins Blut abgegeben.
o Bindet dann an die LDL-Rezeptoren und auch an den Zielorganen und sorgt dafür, dass diese abgebaut werden
o PCSK9-Antikörper binden an sie und somit werden Rezeptoren nicht abgebaut
o LDL-C: - 40-60%
Müdigkeit
Myalgie
neurokognitive Störungen
Fibrate
Fenofibrat
Bezafibrat
Gemfibrozil
HyperTAG
Gemischte Hyperlipidämien
Primäre Hypercholesterinämie (bei Statin-Intoleranz)
Steigern den Abbau der TAG
Aktivieren einen Transkriptionsfaktor PPARa
LP-Lipase wird dann verstärkt exprimiert
TAG werden dann in den Fettsäuren gespeichert und können in die Gewebe abgegeben werden
Enzyme der ß-Oxidation von Fettsäuren werden vermehrt exprimiert!
+ Fettverbrennung
Gastrointestinale Störugen
Myopathie
Kombination mit Simvastatin (wegen CYP-3A4-, OATP1B1-Hemmung)
Pathophysiologie der Atherosklerose
Störung der Endothelzellen
LDL kommt in die Intima
Monozyten kommen und migrieren hier
Transformation zu Makrophagen
Nehmen oxidierte LDL auf -> Schaumzellen
Ablagerung -> Bildung Fettstreifen
Migration und Proliferation der GM
Extrazelluläre Matrixproteine werden sezerniert -> fibröse Kappe bildet sich = Atherosklerotischer Plaque
Einlagerung von Calcium, verhärtet sich alles
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