Fragenkatalog Teil 2

• Integral ( Software)

• Historisch: Trapezmethode durch Approximation des Integralwertes

  Vorgehensweise: zerlegung der Kurve in einzelne Trapeze Berechnung der Fläche der einzelnen Trapeze Bildung der Summe aller Teilflächen

• Bestimmung der Konzentration des Arzneistoffs im Plasma und Harn und Volumen des Harns

• Maximalwert der Clearance ist der renale Plasmafluss (800 ml/min)

• Arzneistoff wird ausschließlich glomerulär filtriert: Cl = GFR

• Arzneistoff wird tubulär reabsorbiert: Cl < GFR

• AS wird glomerulär filtriert und tubulär sezerniert: Cl > GFR

• Maß für die Nierenfunktion

• Stoffwechselprodukt, das glomerulär filtriert wird

• Kreatinin wird erst ab einer 50% erniedrigten GFR gebildet

• verringerte Kreatinin-Clearance:

  • Neugeborene:20%vomErw.

  • ImAlter

  • Pat. Mit chr. Niereninsuffizienz

• Normalwerte:

  • Weibl.75-127ml/min

  • Männl 78-142 ml/min

• Dosisreduktion bei gleichbleibendem Dosierungsintervall

• Das Dosierungsintervall wird verlängert

  • vorr. liegt im therapeutischen Bereich

• Umstieg auf einen anderen AS

  • rein hepatisch eliminierter AS

  • renal und biliär eliminierter AS

• Pro Zeiteinheit wird der gleiche Anteil der im Plasma enthaltenen AS menge ausgeschieden (NICHT die gleiche Menge)

• Linearer Zusammenhang zwischen AS-konzentration du Reaktionsgeschw.

• Eliminationshalbwertszeit ist konstant

• Die Zeitspanne, innerhalb der die Plasmakonzentration um die Hälfte sinkt

• Nach 4-5 Halbwertszeiten ist der größte Teil der applizierten Dosis eliminiert

  (95%)

• Unabhängig von der Plasmakonzentration -> die Konz. fällt in jedem Zeitintervall um den gleichen Betrag

• Tritt auf bei Sättigung des Eliminationsprozesses:

  • Von metabolisierenden Enzymen

  • Von Carrier-vermittelten Transportmechanismen

  • Limitierung von Co-Faktoren,....

Auch wenn der dekadische Logaritgmus gegeben ist wird mit dem nat. Logarithmus gerechnet!

• Verminderte Eliminationsleistung -> Verminderte Clearance Zunahme Plasmaspiegel ->Verlängerte Plateaudauer

• Zunahme AUC

Sie ist ein hybrider pharmakokinetischer Parameter weil sie von Cl und Vd abhängt

Anpassung der Sättigungs- und Erhaltungsdosis

Graph weiterzeichnen bis zum Schnittpunkt mit der Y-Achse = Cp(0)

Dosis, die nötig ist, um eine bestimmte therapeutische Konzentration zu erreichen (Bolusinjektion oder Kurzinfusion)

• Dosis, die nötig ist um eine bestimmte therapeutische Konz zu erhalten ( Dauerinfusion)

• Sog. STEADY STATE KONZENTRATION

• Wird durch die Clearance bestimmt und ist unabhängig vom

  Verteilungsvolumen

• Zufuhr und Elimination des AS halten sich in Waage

• Pro Zeiteinheit zugefügte Menge (Infusionsrate) = eliminierte Menge pro Zeiteinheit

Zeitspanne zwischen zwei verabreichten Dosen bzw. Dauer der Infusion

• Von der Eliminationshalbwertszeit und nicht von der Infusionsgeschwindigkeit!

• Nach 5 Halbtwertszeiten ist der Stady State annähernd erreicht

• Menge AS am Resorptionsort

• Menge AS im Blutplasma

• Menge eliminierter AS

• Zunahme der max. Plasmakonz.

• Früheres Erreichen der max. Plasmakonz.

• Kürzere Dauer des Plasmaspiegelniveaus

• Änderung der Kurven Form, aber AUC bleibt gleich

• Gesamtclearance unverändert

• Der Anteil einer extravasal verabreichten Dosis eines Pharmakons, der den systemischen Kreislauf erreicht und damit am Wirkort verfügbar ist

  • i.v: die gesamte AS-Menge ist im systemischen Kreislauf

  • extravasal: nicht sicher, welehce Menge systemisch verfügbar ist

• Intraindividueller Vergleich einer extravasalen Dosis zu einer i.v Dosis eines AS nach einmaliger Applikation

• Gesunde Probanden

•  Wenn F < 1, dann...und/oder:

  • Unvollständigefreisetzung

  • UnvollständigeResorption

  • PräsystemischeElimination

• MO Abbau im Darmlumen

• Metabolismus in der Darmmucosa wenig AS-abbauende Enzyme (1-2% CYP)

• Intestinale Sekretion

• First-Pass-Effekt in der Leber

• AUC ist proportional zur Dosis

• Die Zeit bis zm erreichen der maximalen Plasmakonz. Ändert sich durch Zu- oder Abnahme der Dosis bzw. Bioverfügbarkeit nicht

• Austauschbarkeit von wirkstoffgleichen AS

• Vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie

• Bioverfügbarkeiit ≤ 25% Unterschied

• Geschiwndigkeit ihrer Bioverfügbarkeit ( tmax und cmax ) ≤ 25% Unterschied

• Alpha Phase: schnell

  • V.a durch verteilung des Wirkstoffes vom zentralen ins

    periphere Kompartiment

  • DurchElimination

    →schnelles senken der Plasmakonzentration

• Beta- Phase: langsam

  • Durch Elimination

    • →langsamere Abnahme der Plasmakonzentration

    • →Dominierende Phase ( trägt mehr zur AUC bei)

Gleichgewichtseinstellung zwischen peripheren und zentralen Kompartiment

zentrales Kompartiment:

• Blutvolumen

• stark durchblutete Gewebe wie Gehirn, Niere, Leber, Lunge

Peripheres Kompartiment:

• Gewebe (zb. Muskel)

• nicht so stark durchblutete Körperbereiche (zb. Haut)

• Fett

• je größer die individuellen Werte von k12 und k21, desto rascher erfolgt der Wechsel von Substanzen zwischen zentralem und peripheren Kompartiment

• Je größer das Verhältnis k12/k21, desto größer ist die Verteilung in das periphere Kompartiment (desto ausgeprägter die Verteilungsphasen)

• Verteilung ins periphere Kompartiment geht schnell

• Rückverteilung aus dem peripheren im vergleich zur Verteilung erfolgt langsam

• Rückverteilung ist signifikant langsamer als die Elimination

• Die Halbwertszeit in der initialen Phase hängt stark von der Nierenfunktion ab

• Die terminale Halbwertszeit ist kaum von der Nierenfunktion abhängig, geschwindigkeitsbestimmend ist die Rückerteilung aus dem Gewebe

Aminoglykoside

• Behandlung von schweren, systemischen Infektionen mit gram-negativen Bakterien

• Nachteil: ototoxizität, Nephrotoxizität aufgrund erhöhter Talspiegel und langhaltender erhöhter cmax

• Freigesetzte Menge aus dem Gewebe während der gamma-Phase sind gering, akkumulieren aber über die Zeit und sind an der Toxizität von Aminoglykosiden beteiligt

Blei im Knochen: t1/2 > 15 Jahre

Lipophile Umweltgifte: Dioxin in Fettgewebe t1/2 = 7-10 Jahre

• Anzahl der Kompartimente

• Input- Kinetik

• Output-Kinetik

• Mathematische Beschreibung gesamter Konzentrations-Zeit-Verläufe im biologischen System

• Vorhersage gesamter Konzentrations-Zeit-Verläufe

• Unterstützung bei der Dosisanpassung

  • Berechnung des optimalen Dosierungsschemas für Pat.

  • Berücksichtigung von pathologischen Veränderungen in Pat.

Zugeführter Arzneistoff wird im Applikationsintervall nicht vollständig eliminiert

• Arzneistoff-Zufuhr und Elimination im Applikationsintervall gleich

• Cpss = mittlere Plasmakonzentration im Steady State

• Klinische Relevanz:

  • As mit geringer therapeutischer Breite

  • As mit großer Plasmaproteinbindung

• Bei einem kleineren Vd wird cmin gesenkt und cmax gehoben, cpss bleibt aber gleich

• C min sinkt stark ab, aber nach 5 Dosen is wieder ein steady state erreicht

• Die Dosis nicht verdoppeln weil man sonst im toxischen Bereich landet

• Man befindet sich besser im Steady- State genau zwischen c max und c min

• Und bleibt immer im therapeutischen Bereich

Aus der Sicht des Pharmacons, also welche (molekularen) Wirkmechanismen, Wirkprofil (-> Effekte), Wirkqualität und natürlich Dosis-Wirkungsbeziehungen

Arzneistoff-Rezeptor Interaktionen

Die Körper nicht wirken, wenn sie nicht gebunden sind = Arzneistoff-Rezeptor Interaktionen finden nur statt wenn AS und Rezeptor gebunden sind

• Makromoleküle an welche die körpereigenen und -fremde Stoffe (Toxine, AS) binden können und so eine zelluläre Wirkung vermitteln

• Sie sind also Reaktionspartner von Arzneistoffen

• Arzneimittelwirkungen beruhen auf den Gesetzen der Chemie und Physik

• Beruhen auf dem Massenwirkungsgesetz

• Reaktion ist reversibel, sättigbar und kompetitiv

• Geschwindigkeit ist proportional zur Konzentration der Reaktionspartner

• GGW ist erreicht, wenN in einer best. Zeiteinheit genau so viele Produktmoleküle zu den

  Ausgangsstoffen reagieren wie umgekehrt

• GGW ist ein dynamischer Zustand

• Im GGW ist das Verhältnis der Produkte zu den Edukten konstant = GGW-Konstante

• Im Equilibrium gibt KD (= Dissoziationskonstante) das Verhältnis der Assoziationsrate (Anzahl von Bindungsereignissen/Zeit) und Dissoziationsrate (Anzahl von Dissoziationsereignisse/Zeit) an.

• Je kleiner dieses Verhältnis, desto höher ist der besetzungsgrad der Rezeptoren

Die GGW-Konstante ist jene AS-Konzentration bei der 50% der verfügbaren Rezeptoren mit einem AS besetzt sind (oder eben 50% nicht besetzt – kinda obvious duh) also ein niedriger KD-Wert = niedrige Dissoziationsgeschwindigkeit -> Rezeptor und AS kleben aneinander!

Mittels Radiorezeptorassay

Mit der Zunahme der Zeit nimmt AS-Rezeptor-Bindung zu bis zum Erreichen vom GGW

• Angriffspunkt (= Drug Targets) sind auf Molekularer Ebene Rezeptoren

• Zelluläre Ebene -> glatter Muskel, Herzmuskel und Endothel

• Gewebe -> Blutkreislauf und Herzfunktion

• Systemische Wirkung -> Regulation des Blutdrucks

• Beispiel: herzkreislaufwirksamen AS

  Noradrenalin und Adrenalinrezeptoren werden aktiviert-> Signaltransfer mit cAMP -> spannungsabhängige Ca Kanäle verschließen sich -> weniger Ca in der Zelle -> Herzleistung sinkt -> Blutdruck sinkt

• Gesamtbindung = spezifische + unspezifische Bindung

• je mehr Radioligand (= kalter Ligand) zugegeben wird desto

  mehr Bindungsstellen werden besetzt – bis eine Sättigung erreicht wird -> Rtot = Gesamtbindung

• Unspezifische Bindung Nicht sättigbar, lineare Erhöhung der unspez. Bindung, niedrige Affinität

• Spezifische Bindung Sättigbar, Radioligand bindet mit hoher affinität spez. Bindung = Gesamtbindung – unspez. Bindung

Eine lineare Darstellung der Konzentrations-Bindungskurve

• Affinität und KD sind beide ein Maß für die Bindungsstärke zwischen AS und Rezeptor – oder auch Haftneigung eines AS an seinem Drug Target

• Je niedriger KD desto höher die Affinität

• Die Selektivität eines AS wird über die Affinität eines Liganden an verschiedene Rezeptoren bestimmt.

• Beispiel: hypothetisches Antipsychotikum (D2-Rezeptor Antagonist)

Erst bei sehr hohen Dosierungen werden H1 und M Rezeptoren relevant -> geringe unerwünschte AS-Wirkungen

• Nicht direkt! Der Rezeptor wird nur aktiviert wenn ein Agonist daran bindet

• Bindet ein Antagonist an den Rezeptor, ist er zwar besetzt aber keine Signalkaskade wird

  ausgelöst

• Der Effekt (die Wirkung) ist proportional zur Rezeptor-Besetzung (occupancy) Maximal Effekt bei vollständiger Rezeptorbesetzung

• Kurz um je mehr Agonisten, desto stärker der efekt, bis alle Rezeptoren gesättigt sind

Intrinsiche Aktivität ist die Fähigkeit eines AS an einen Rezeptor zu binden und die Wirkung auszulösen

• Voller Agonist maximale Wirksamkeit im System (1 oder 100%)

• Partieller Agonist max. Wirksamkeit ist geringer als die max. mögliche Wirksamkeit im System (0,6 oder 60%)

• Antagonist Bindet an den Rezeptor, keine Wirkung!

• Ineffizientere Rezeptor-Effektor Kopplung als bei vollen Agonisten (selbst bei vollständiger Rezeptorbesetzung)

• Sind auch immer kompetitive Antagonisten (wirken also dualistisch = agonistisch + antagonistisch)

• Wirksamkeit des Antagonisten ist das Ausmaß der Reduktion die durch die fehlende Aktivierung des Rezeptors ausgelöst wird

• Also maximalwirkender Antagonist = 0% Wirkung vom Rezeptor ausgehend

• Potenz = Wirksamkeit = Effektivität

• Potenz ist die Konzentration oder die Dosis eines AS bei der 50% des Wirkungsmaximums

  erreicht werden also wenn ich eine kleinere Dosis von AS 1 brauche für dieselbe Wirkung, ist AS 1 potenter als AS2

• EC50 von Isoprenalin < Salbutamol

  EC50 von Salmeterol ~ Isoprenalin

  EC50 von Salmeterol < Salbutamol

• Intrinsiche Aktivität = Wirksamkeit

EC50 = effektive Konzentration

IC50 = inhibitorische Konzentration

oder

Isoprenalin und Salbutamol erreichen dasselbe Wirkungsmaximum ➔ Sind äquieffizient und volle Agonisten Salmeterol hat ein verringertes Wirkungsmaximum ➔ IA~ 0,6 (= 60%) und ist also ein partieller Agonist

• Kompetitiver AntagonisT:

  • Verschiebt die Konzentrations-Wirkungs-Kurve nach rechts

  • Ausmaß der Rechtsverschiebung ist abhängig von der Affinität zum Rezeptor!

  • EC50 steigt und Emax bleibt gleich

  • Beispiel: β-Blocker

• Nicht-kompetitiver Antagonist

  • EC50 bleibt gleich

  • Emax sinkt

  • Beispiele: Memantin (NMDA-Rez.), Papaverin (cAMP-PDE

1. Bestimmung der EC50 des Agonisten (A) (bei ABwesenheit des Antagonisten)

2. Bestimmung des EC50 des Agonisten bei Anwesenheit des Antagonisten bei unterschiedlichen

   Antagonistenkonzentrationen (A‘)

3. Umwandlung der Antagonisten-Konzentration in log(Anta)

4. Bildung der dose Ratio ( A‘/A)

5. Berechnung von log((A‘/A)-1)

6. Graphische Darstellung der Werte

7. Extrapolieren der Lineare bis zur Abszisse

8. Ablesen von KD(Antagonist)

9. Berechnung von pA2 aus KD(Antagonist)

• Reversibler Antagonist:

  • Bindung an Rezeptor – bei Abnahme der Konzentration dissoziation vom Rezeptor

  • Die meisten Pharmaka

• Irreversibler Antagonist

  • Kovalente Bindung am Rezeptor (oder Enzyme) – Rezeptor wird funktionell inaktiv und es ist eine Neusynthese des Rezeptors nötig

  • Beispiele: ACh-Esterade Hemmer (Tabun, Sarin), α-Antagonist (Phenoxabenzamin), MAO- Inhibitoren (Selegelin, Tranylcypromin)

• Funktionelle Antagonisten rufen über versch. Mechanismen oder Rezeptoren Wirkungen hervor, die die anderen Wirkstoffe konterkarieren

• Manifestieren sich als nicht-kompetitiver (oder gemischt kompetitiver) Agonist

• Haben untersch. Zelluläre Wirkorte - gegensätzliche Wirkungen werden aber in ein und dem selben System ausgelöst

• AS reagiert mit einem anderen AS chemisch – Komplex kann so nicht mehr an den Rezeptor binden

• Anwendung vorallem bei Intox oder Überdosierung

• Beispiel: Heparin + Protamin = inaktives Reaktionsprodukt

• Allosterische Modulatoren binden an eine andere Stelle am Rezeptor als „traditionelle“ Agonisten (= orthosterischer Agonist) und führen so zur Konformationsänderung des Rezeptorproteins

• Sie sind sättigbar und reziprok (dh. orthosterischer und allosterischer Ligand beeinflussen die Affinität des Rezeptors gegenseitig!

• Allosterische Modulatoren modifizieren dIe Aktivität des Rezeptors (via Änderung der Affinität oder Effektivität des Agonisten) und lösen selbst eine Wirkung aus (= ago-allosterische Modulatoren, allosterische Agonisten)

• Verstärkung des Agonisten = positiver allosterischer Modulator (PAM)

  • Benzodiazepine erhöhen die Aktivität von GABA am GABA-A Rezeptor

• Abschwächung = negativer allosterischer Modulator (NAM)

  • Maraviroc hemmt als NAM am CCR5-Rezeptor den Eintritt von HIV in menschliche Zellen

• Kommen ausschließlich in Systemen mir konstituiver (spontaner) Aktivität vor und unterdrücken die spontane Rezeptoraktivierung.

• Sie binden bevorzugt an Rezeptoren im inaktiven Konformationszustand und bewirken das Gegenteil der Agonistenwirkung

• Therapeutische Bedeutung:

  • GABA-A Rezeptor

    • Agonist Benzodiazepine, Barbiturate -> Sedation, Beruhigung, schlaf

    • Antagonist Flumazenil -> hemmt die Wirkung von Benzos (Antidot)

    • Inverser Agonist: hebt die Wirkung von Benzos auf UND löst Angstzustände aus

  • H1 und H2 Rezeptor:

    • Ceterizin, Loratadin (H1) und Cimetidin, Ranitidin, Famotidin

    • (H2) Antihistaminika

  • B-Adrenorezeptor:

    • Metropolol,Carvedilol

• Nach der Okkupationstheorie gibt es ein linearen Zusammenhang zwischen Rezeptorbesetzung und Wirkung

• In Systemen mit Rezeptorreserve kann der Agonist seine maximale Wirkung erzielen OHNE alle Rezeptoren zu aktivieren Grund dafür sind Biochemische Prozesse (intrazelluläre Signalkaskaden) zwischen Rezeptorbesetzung und messbarer Wirkung

• Der EC50 Wert wird durch Rezeptorreserve erniedrigt = potenter!

• Ein Maß für die Sicherheit zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung = Dosisabstand zwischen der therapeutischer und toxischer (lethaler) Wirkung

• Wichtig hier ist auch immer der Kurvenverlauf der Dosis-Wirkungskurve!

  Sie verlaufen häufig nicht parallel -> die therapeutische Breite kann so selten präzise bestimmt werden

  da hilft nur klinische Erfahrung

• Haben meist schwere unerwünschte Nebenwirkungen, weil die Nebenwirkungen auf dem selben Wirkmechanismus wie die erwünschte Wirkung beruhen (Herzglycoside, Morphin, Theophyllin, Lidocain,...) oder sie in höherer Dosierung toxisch sind (Lithium, Aminoglycoside, Ciclosporin, Zytostatika,...)

• -  Immer ein therapeutisches Drug Monitoring!

• Weil jeder Mensch einzig artig ist *u r special my friend*

• Am Beispiel Morphin erklärt: die therp. Breite von Morphin bei Menschen mit normaler Lungenfunktion ist breiter als von Menschen mit COPD (dh die leiden schneller an einer Atemdepression)

Therapeutischer Index: LD50 oder TD 50/ ED50

• Je höher der Abstand zwischen ED50 und LD50 ist bzw je höher der therapeutische index ist, desto sicherer ist ein Arzneistoff!

• Mind. 100.000 als TI !

• AS binden an Proteine Rezeptoren, ionenkanäle, Transporter, Pumpen, Enzyme

• Eigenschaften:

  • Spezifisch

  • Hohe Strukturselektivität, hohe Affinität und Gewebsspezifität ist gewünscht

  • Enantioselektivität

  • Sättigbar

  • Meist reversibel

• G-Protein gekoppelte Rezeptoren sind die größte Gruppe innerhalb der Familie der membranständigen Rezeptoren und werden auch metabotrope Rezeptoren genannt ihre Hauptfunktion ist die Weiterleitung von Signalen ins Zellinnere mithilfe einer Transduktionskaskade

• Höchste Vielfalt, mediieren die meisten zellulären Antworten von (wasserlöslichen) Hormonen und NTs

• Ca 30% aller AS wirken auf GPCRs und sind daher für die Pharmakotherapie besonders wichtige Rezeptoren (weil oft pathologisch verändert!)

• Regulation von Verhalten und Emotionen

• Regulation des Immunsystems

• Autonomes ZNS

• Wahrnehmung (visuell, guatatorisch, olfaktorisch)

• Monomere

• bestehen aus 7 transmebrane Helices (= heptahelikal) die zu einer Tasche zusammen geschlossen sind

• mit jeweils 3 intra- und 3 extrazellulären Schleifen verbunden

• GABA-B Rezeptor (+ Ionenkanal!) ist an ein Gi gekoppelt und ein Zentrales Muskelrelaxans

• Dopamin-Rezeptoren (vorallem D2) ist an ein Gi gekoppelt – Neuroleptika

• Serotonin-Rezeptor 5HT-3 (der einzige Ionenkanal! Von 1,2,3,4) – Antiemetikum

• μ und κ (Opiat-Rezeptoren) sind Gi gekoppelt – Analetika

• Glutamat-Rezeptoren (mGluR1,2,3,4,5,6,7,8) – zT intensiv untersucht! Neurowissenschaft!

• Das G-Protein ist ein heterotrimeres Protein (besteht also aus 3 Teilem -> α, β und γ)

• Die α-Untereinheit besitzt eine GDP (=inaktiv) und GTP (=aktiviert) Bindungsstelle und ist somit die Schlüsselposition in der Signaltransduktion

• Können eingeteilt werden in Gs, Gi und Gq

• Gs stimulieren das Adenylatcylcase System -> cAMP

• Weitere Zielproteine und Proteinkinasen sind Enzyme des Energiestoffwechsels, derZellteilung und der Zelldifferenzierung, regulieren die Gentrnskription, inentransport und Ionenkanäle und kontraktile Proteine in der glatten Muskulatur

• Biologische Wirkung am β-Adrenorezeptor:

  β1 am herzen -> positiv chronotrop, inotrop

• Therapeutische Wirkung

  Β1-Blocker als Antihypertensiva und Antiarrythmika

• Gi inhibieren die Adenylatzyklase!

• Biologische Wirkung am α2-Adrenorezeptor:

  • GIT relaxation, Pankreas verringert die Insulinfreisetzung, Neurone verringern die freisetzung von NA (neg. Feedback) Blutgefäße initiale Kontraktion – langanhaltende dilatation

  • Therapeutische Wirkung: Antihypertensivum (Clondin), Sedation/Anästhesie (Xylazin – vet med), Antidepressiva (Mirtazapin, Mianserin) und erektile Dysfunktion (Yohimbin)

• Aktivieren das Phospholipase C-System

• Biologische Wirkung am Beispiel von α1-Adrenorezeptoren:

  • Kontraktion von Blutgefäßen, Bronchien, Uterus und Harnblase

  • Relaxion von GIT und gesteigerte Glycolyse in der Leber

• Therapeutische Wirkung

  • Antihypertensivum (Doxazosin, Prazosin), Schnupfen/Mydratikum (Phenylephrin)

• 2nd Messenger oder Sekundärsignale sind kurzlebige Moleküle deren Wirkung durch Abbau beender wird

• Sie übermitteln Informationen von der Zelloberfläche zu intrazellulären Effektorproteinen

• Wirken schnell und amplifizieren das Signal!

• Wichtigste sind: cAMP/cGMP, DAG, IP3 und NO

• Weiterleitung eines extrazellulären Signals

• Intrazelluläre Signalübertragung und vorallem auch die verstärkung (= amplifizierung) des Signals

Es kommt zur Zurzzeitigen (sek/min) Abnahme der Rezeptoren in der Zellmembran und soll eine Überstimulation vermindern

• Rezeptorphosphorylierung durch Effektorkinasen

• Phosphorylierung durch spez. GPCR-Kinasen (kurz GRK)

  steigert die Affinität von β-Arrestin (= Protein im Zytosol)

• Internalisierung des Rezeptors (= Rez. Wird ins Zytosol

  gezogen)

  • Entweder kommt es dann zum Rezeptor Abbau Oder es kommt zur Dephosphorylierung des Rezeptors bei niedrigem pH. Resensitisierung und anschließend Inkorporation

Desensitisierung von β2-Rezeptoren nach chronischer Behandlung mit β2-Antagonisten:

Aktivierung der proteinkinase A (PKA) —> inhibiert die intrazelluläre Ca2+ Freisetzunng —> Relaxation glatter Muskeln der Atemwege

Desensitisierung von β2-Rezeptoren

1. Sehr kurzfristig (wenige min)

   phosporylierung des Rezeptors und bindung des β-Arrestins

   -> teilweise entkopplung des Gs Protein

2. Kurzfristig (wenige h)

   Internalisierung des β2-Rezeptor (= Sequestierung) ->

   Dephosphorylierung -> Recycling des Rezeptors

3. Langfristig

   Rezeptor-Downregulation nach stundenlanger Agonist- Exposition

Toleranz! Also die Abnahme der Wirkung von β2-Agonisten wie zB. Albuterol, Isoproterol,...

• langzeitige (h-tage) Abnahme der Rezeptoren in der Zellmembran

• Rezeptorfunktionalität wird langfristig an den Bedarf des Organismus angepasst

• Veränderung des Rezeptorproteins, Erschöpfung der Mediatoren

• Physiologische Adaptierung (denk an den Alki)

• Änderung der Anzahl der Rezeptoren durch Transkription, Translation und Rezeptorproteinabbau (in Lysosomen)

• Die Up-Regulation von β-Rezeptoren nach chronischer Behandlung mit β-Blocker bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen

• Rezeptor Up-Regulation durch gesteigerte Proteinbiosynthese, Rezeptoraktivität und Transport des Rezeptorproteins zur Zellmembran.

• Führt zur Supersensitivität von β- Rezeptoren und adrenerger Hypersensivität

• Es kommt zum Entzugssyndrom bei plötzlichen Absetzen von β-Blockern ach einer Langzeittherapie (vorallem bei β-Blocker mit kurzer Eliminationszeit! 1-2 Wochen ausschleichend beenden!)

• Symptome sind Nervosität, Schwitzen, Tachykardie, angina-pectoris Zustände, Arrythmien, Infarkt

• GPCR nehmen in Anhängigkeit vom gebundenen Liganden versch. Aktive Konformationen an, die selektiv verschiedene Signaltransduktionsketten in Gang setzen

• Das bedeutet sie haben eine bessere therap. Wirkung und weniger Nebenwirkungen