Fragenkatalog Teil 3

Carvedilol (β-Blocker und Antihypertensivum)

Wird zur Behandlung von Bluthochdruck (Arterielle Hypertonie), Angina-Pectoris und chronischen Herzinsuffizienz verwendet

Löst β-Arrestin vermittelte Signale β-adrenerger Rezeptoren, die kardioprotektiv wirken und antagonisiert gleichzeitig die G-Protein-vermittelten Effekte

• Expression der Rezeptoren an der Zelloberfläche

• Ligandbindung an div. Bindungsstellen

• G-Protein Kopplung

• Signaltransduktion

• Desensibilisierungsprofile

• Endozytose und Internalisierung

• Postendozytisches Schicksal der Rezeptoren

sind Enzym-assoziierte Rezeptoren (=metabotrophe Rezeptoren) und ihre Signaltransduktion findet eben durch Rezeptorkinasen statt.

• Ras-Kaskade: Rezeptorthyrosinkaskade

• Jak-Stat Kaskade: Rezeptorassoziierte Proteinkinase

• Smad-Kaskade: Rezeptor Serin/Threoninkinase

Rezeptor für viele Wachstumsfaktoren

• EGF: epidermal Growth Factor

• VEGF: vascular endotheliar GF

• NGF: nerve GF

• BDGF brain derives GF

• Monomere Membranproteine und 1 transmembrane Region

• Dimerisierung nach Ligandenbindung

• Rezeptor besitzt Thyrosinkinase aktivität (duh...)

• Estrazelluläre Ligandenbindungsstelle

• Intrazelluläre Domäne mit Tyrosinkinase

• Autokatalytisch

• Funktion als Rezeptor UND Enzym

• Am Beispiel des HER2 (Human epithelial growth factor receptor)

  Zellproliferation wird stimuliert über Ras-MAPK-Kinase

• Bei 20% der invasiven Mammakarzinome ist eine

  überexpression von HER2 erkennbar (10-100x)

• Diagnostik: Biopsie -> ELIAS (abgespaltene extrazelluläre

  HER2-Domänen im Serum; intrazelluläre Domäne kann durch Mutationen konstitutiv aktiv sein)

• Diagnose HER2 hat schlechte prognose – erhöhte Agressivität dies Tumors (Wachstumsrate, Metatsasen, Angiogenese)

• HER2/neu auch beteiligt bei anderen Tumoren (Blase,

  Bauchspeicheldrüse)

• Trastzumab (mAb) und wirkt auf 4 versch. Wege:

• Hemmung der intrazellulären Signalweiterleitung

• Rekrutierung von Immunzellen und Abbau

• Hemmung der proteolytischen Spaltung von HER2

• Hemmung der Angiogenese

• Die Bindung von Insulin an den Rezeptor bewirkt eine Konformationsänderung

• Das aktiviert die Thyrosinkinase und es kommt zu Phosphorylierung der β-Untereinheiten

  (aka Autophosphorylierung)

• Phosphorylierung der Insulinrezeptor-Substrate (IRS)

• IRS binden an Effektormoleküle und Adaporproteine die RAS aktivieren, führt zum Wachstum und Differenzierung von Zellen

• IRS aktiviert auch IP3 -> IP§ aktiviert Proteinkinasen B und C

  das führt zu änderungen im KH- Lipid und Proteinstoffwechsel

• Via JAK (just another kinase) und STAT (signal transducers and activators of transcription = Transkriptionsfaktoren)

• Sind Rezeptoren für

  • Zahlreiche Zytokine wie Interferon β und γ, Interleukin 6, Leukämie-inhibierender Faktor (LI-F)

    Granulozyten-Kolonie stimulierend

  • Prolactin

  • EPO

• Sind monomere Membranproteine mit 1 transmembranen Region

• Besitzen eine extrazelluläre Ligandenbindungsstelle

• Dimerisieren nach Ligandenbindung

• Rezeptor besitzt keine eigene Tyrosinkinaseaktivität – Kinase ist ein externen Protein

• Laufen via SMAD-Signaltransduktionskaskade ab

• Sind Rezeptoren für:

  • TransformierenderWachstumsfaktorß

  • Zytokin BMP 2(Bonemorphogeneticprotein)

  • Activine

  • Inhibine

• Sind monomere Membranproteine mit 1 transmembranen Region und einer extrazellulären Ligandenbindungsstelle

• Nach Ligandenbindung bilden sie Heterodimere

• Rezeptor besitzt Serin/Threonin-Kinase Aktivitöt

klinisches Beispiel:

Dibotermin α (rekombinant hergestelltes BMP2) wird für die operative anteriore Lendenwirbelfusion und für die Behandlung einer offenen Tibiafraktur beim Erwachsenen eingesetzt

Sind Rezeptoren für:

• NatriuretischePeptide(zBANP)

• Brain-typenatriuretischesPeptid (BNP)

• C-typenatriuretischesPeptid(CNP)

• Intestinale Hormon Guanylin

• Sind monomere transmembranproteine mit einer extrazellulären Ligandenbindungsstelle und einerintrazellulären Enzymdomäne (=Guanylatzyclase)

• Second Messenger ist cGMP

klinisches Beispiel:

Aufgrund seines funktionellen Antagonismus zu Angiotensin ll könnte ANP zur Behandlug der Hypotonie und Herzinsuffizienz von therap. Interesse sein

• = Ionenkanäle Sind porenbildene Transmembranproteine, die elektrisch geladene Teilchen (=Ionen) das durchqueren der Membran ermöglichen

• Treibende Kraft der Ionenbewegung ist der Konzentrationsgradient zwischen Extra- und intrazellularraum

• Ausmaß des Ionenflusses hängt ab von der Anzahl der geöffneten Kanäle, der Öffnungsdauer und der Permeabilität (Leitfähigkeit)

• Der Direkte Einfluss auf Ionenströme und Ionenverhältnisse -> Membranpotential

• Bildung von Aktionspotentialen

• Kontraktion der Herz-, Skelett- und glatten Muskulatur

• Epithelialer Transport

• T-Zell-Aktivierung

• Insulinreaktion

• Herzrhythmusstörungen (long QT-Syndrom)

• Maligne Hyperthermie

• Zystische Fibrose

• Formen der Migräne

• Kongenitaler Hyperinsulinismus

• Formen der Epilepsie

• Psychische Erkrankungen (Depression, Psychosen, ...)

• 5 Untereinheiten die den Kanal (= Pore) bilden -> Oligomere

• In der Regel aus 2α und 3 weiteren Untereinheiten

• Rezeptoruntereinheiten:

  • 4 transmembranäre Helices

  • N- und C-Terminus liegt extrazellulär

  • N-Terminale Region bildet die ligandenbildende Domäne

• P2X-Rezeptor Familie

  • ATP- und Protonen gesteuerte Kationenkanäle

  • ASIC (= acid sensing ion channels)

• Nicotin Azetylcholin Rezeptor Familie

  • nACh Rezeptor

  • 5HT Rezeptor

  • GABA-A Rezeptor

  • Glycin Rezeptor

• Glutamat-Rezeptor Familie

  • AMPA Rezeptor

  • NMDA Rezeptor und der Kainat Rezeptor

• GABA-A Rezeptor öffnet den Kanal -> Cl- Einstrom -> hyperpolarisation der postsynaptischen Membran IPSA -> Erregbarkeit der Zelle ist vermindert -> Inhibition der Signaltransmisstion

  
  

• Aufbau: 7 Untereinheiten (α, β, γ, ε, Θ und π) und ist ein Variables Pentamer (große Vielfalt!)

• Aufbau Hetero-tetramer (2x NR1 und 2x NR2 Untereinheiten; regional auch NR3!) Spannungsabhängige Blockade durch Mg2+während des Ruhemembranpotentials

• Bindung von Glutamat und Glycin

• Depolarisation der postsynapitischen Membran -> entfernung des MG Blocks -> Öffnung des

  Kanals -> Einstrom von Na und Ca Ionen in die Zelle -> EPSP

• Öffnung des Kanals Einstrom von Na und Ca in die Zelle -> EPSP -> LTP (Lernen und Gedächtsnis)

• Ca-aktivierte Exzitotoxitzität bei starkem/lang anhaltendem Ca- Einstrom

  NO-Synthese -> O2* Radikale -> Apoptose)

Beispiel: AMPA (Glutamat) Rezeptoren

Durch Konformationsänderung trotz Ligandenbindung undurchlässig für Ionen Dient zur Beendigung des Signals und so als Schutz vor übermäßig langer Öffnung der Ionenkanäle

Öffnen und schließen der spannungsabhängigen Ionenkanäle erfolgt durch Änderung des Membranpotentials.

Sie kommen also in erregbaren Zellen (Neuronen, Muskelzellen) vor und sind beteiligt an Entstehung, Weiterleitung und Beendigung von Erregungen

• Sie bestehen aus mehreren (untersch.) Domänen ->1α Untereinheit mit 4 Wiederholten Domänen oder 4α Untereinheiten mit einer einzigen Domäne)

• Eine Domäne besteht aus mehreren Segmenten:

  • Porenbildende Segmente

  • Spannungssensorische Segmente (S4->weil+ geladene AS Arginin)

Bindungsstelle für Lidocaine (LA und Antiarrhytmikum), Mexitetin (Antiarrhythmikum), Carbamazepin (Antiepileptikum) und Phenytoin (Antiepileptikum)

• Werden auch Transkriptionsregulierende Rezeptoren oder nukleäre Rezeptoren genannt

• Sind Rezeptoren für Steroidhormone, Retinoide, Thyroidhormone und Peroxisonem-

  Proliferation aktiviert.

• Vorkommen:

  • Zytoplasma zB. Glucocorticoid-Rezeptor

  • Zellkern zB. Schilddrüsenhormon-Rezeptor

Am Beispiel des Glucocorticoidrezeptors:

Der Rezeptor (als Hormon) befindet sich im Zytosol an HSP gebunden (Hitze Schock Protein) -> durch Bindung des Liganden trennt sich der Rez. vom HSP -> Dimerisierung und Translokation in den Nucleus -> Bindung an HRE (Hormon Responsive Element) -> Regulation der Transkription

Am Beispiel des Schilddrüsenrezeptors

Der Rezeptor befindet sich bereits im Zellkern -> als Homomer/HEteromer an das HRE (Hormon Responsive Element) gebunden -> sind Corepressor -> durch Bindung des Liganden wird auch der Corepressor ausgetauscht

• Direkter Einfluss: Durch Bindung an eine Promotorsequenz (HRE)

• Indirekter Einfluss: Durch Bindung an einen Transkriptionsfaktor (Co Faktor)

• Transporter und Enzyme sind keine eigentlichen Rezeptoren!

• Es gibt Transporter für NTs, Elektrolyte, Glucose und Aminosäuren

• Sie haben eine therap. Relevanz bei:

  • Serotonin-Wiederaufnahme Hemmer (Antidepressiva)

  • Noradrenalin-Wiederaufnahme Hemmer (Antidepressiva)

  • Hemmung Na/K/Cl bzw. Na/Cl Symporter (Diuretika)

  • BlockadeNa/KPumpe (Herzglykoside)

•  Nitrate: Angina Pectoris Anfall

• Gerinnungsfaktoren

• Fibrinolytika: Thrombolytika

• Amphotericin B wird aus Streptomyces noduosum gewonnen und zur Behandlung von systemischen Pilzerkrankungen (PAM = primäre Amöben-Meningoenzephalitis) eingesetzt

• Der lipophile Wirkstoff lagert sich an Ergosterin (pilze) und andere Sterine (Patient!) an -> destabilisierung der Membran -> erhöhung der Membranstabilität -> toxisch

• Hilft NICHT gegen Bakterien (enthalten keine Sterine) kann sich beim Menschen aber inder Leber akkumulieren -> schädigung!

• Schonender in liposomaler Hülle (AmbiSome)