Fragenkatalog Teil 4

• Intra-individuell (verändert sich beim Pat über die Zeit)

  • Compliance, Toleranz und Sensibilisierung

• Inter-individuell

  • Lebensalter

  • Geschlecht

  • Ko-Medikation

  • bestehende Erkrankungen

  • Umwelteinflüsse (Ernährung, rauchen, ...)

  • Genetik

Toleranz:

Das Phänomen, dass die Wirkungsintensität eines AS bei regelmäßiger Einnahme einer konstanten Dosis abnimmt (Gewöhnung = erworbene Toleranz)

Spielt bei der Entwicklung von Abhängigkeit und einer Suchterkrankung auch eine Rolle!

➔ Entzugssyndrom = Ausdruck einer überschüssigen Gegenregulation des Körpers

Sensibilisierung:

Auch „reverse tolerance“ genannt beschreibt die Zunahme der Wirkung eines AS auch wenn die Dosis unverändert bleibt

• Salopp Übersetzt „schneller Wächter“; wenn die Wirkung sehr schnell (bereits nach der 2. Dosis) nachlässt

• Oft bei Amphetaminen

• Die mit der hoch Regulierung von Rezeptoren verbundene Zunahme der Wirkung von Agonisten, die durch eine Behandlung mit Rezeptor-Antagonisten induziert wird

• Siehe β1-Rezeptor Antagonisten!

• Pharmakodynamische Toleranz:

  Rezeptorverlust („down-regulation“), Erschöpfung der Mediatoren, Aktivierung von Gegenregulationsmechanismen und Desensibilisierung durch Rezeptor-Phosphorylierung

• Pharmakokinetische Toleranz: Enzyminduktion und Induktion von ABC-Transportern

• Physiologische Adaption:

  Alkoholiker schwanken nicht unter Alk Einfluss, weil sie ihr verhalten angepasst haben – sie schwanken nur nüchtern

• vA pharmakodynamische Mechanismen wie „up regulation“ von Rezeptoren bei langhaltendem Ausbleiben einer Rezeptoraktivierung führt zu

  • potenzerhöhung endogener Agonisten

  • Rebound-Phänomenen (= Entzugssymptome) nach Beendigung der Behandlung mit einem Rezeptor-Antagonisten

• Veränderter Metabolismus, Verteilungsvolumen, Funktion des GIT, Renale Funktion

• Verhältnis von Körperoberfläche zu -gewicht

• Pharmakokinetische Veränderungen:

  • Verteilungsvolumen (Verhältnis von Muskel- und Fettgewebe verschiebt sich)

  • Clearence (Nierenfunktion nimmt ab, hepatischer Blutfluss nimmt ab) -> erhöhte Bioverfügbarkeit!

• Pharmakodynamische Veränderungen:

  • Abnahme des Dopaminspiegels (empfindlicher für extrapyramidal-motorische Störungen; gabe von Antipsychotika)

  • Erhöhte Expression von P-Glykoprotein im Endtohel der Blut-Hirnschranke .> risiko von Halluzinationen bei Gyrasehemmer gabe (-floxazin)

• Bei Frauen treten 1,5mal häufiger NW auf, weil die Satandarddosen eher zu hoch sind!

• Frauen wiegen weniger und haben weniger Muskelmasse als Männer

• Geringere renale Clearence (entsprechend der geringeren Körperoberfläche)

• Untersch. Ausstattung der Hepatischen Enzyme (vA die CYP Enzyme!)

- Veränderung der Aktivität und/oder Verfügbarkeit eines AS durch die Gabe eines zweiten AS

-> Veränderung der Effektivität

• Änderung der Plasmakonzentrations-Zeit Profile

• Änderung von konzentrationsabhängigen Wirkungen

• Alle Phasen können betroffen sein (Resorption, Verteilung, Metabolismus, Exkretion)

• Beeinflussung der pharmakokinetischen Eigenschaften des AS durch bestehende Nierenerkrankung (veränderte Elimination), bestehende Lebererkrankung (veräderter Metabolismus) und Herzinsuffizienz (veränderter Blutfluss durch Leber und Niere) Schwere Grad kann fluktiueren!

• Veränderte therap. Breite und NW-Profil (zB Morphin bei Pat mit COPD)

• Für AS-Metabolismus zur Verfügungstehende Enzyme werden durch umweltfaktoren wie Ernährung (Grapefruitsaft) oder Tabakrauch (Hemmt CYP1-Familie) beeinflusst Beachte -> ist der AS ein Prodrug?

• Auch die untersch. Zusammensetzung der Darmflora kann den Metabolismus verändern

• Änderung der Allelfrequenz die mit mind. 1% Häufigkeit auftritt und sich nicht wegen wiederkehrender Mutation in der Population Hält

• -SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) ist der genetische Austausch (Variation) eines einzeln Basenpaares in der DNS-Sequenz

• Genaue Bestimmung der für den genetischen Polymorphismus verantwortlichen Mutation

• Vorhersagen über die zu erwartende Metabolisierung von AS (nimmt KEINE Rücksicht auf

  tatsächlich vorhandene Enzymaktivitäten!)

• Genotyp bestimmt Phänotyp mit (meist aber ein

  zuverlässiger Schluss von Genotyp auf Phänotyp und

  umgekehrt)

• Genotyp ist während der Lebenszeit konstanter als

  Phänotyp – aber doch veränderbar! Punktmutation

• Applikation der Testsubstanz und Bestimmung des metabolischen Quotienten (im Urin)

  So wird die Aktivität des Enzyms in der konkreten Situation des Pat bestimmt

• Sehr zeitaufwendig/teuer, möglicherweise toxische Nebeneffekte der Testsubstanz bzw. Beeinflussung der Therapie

• Erheblicher Prozentsatz der europ. Bevölkerung ist betroffen!

• ~20% aller AS sind Substrate dieses Enzyms:

  • Kardiovaskuläre Arzneimittel (Amiodaron, Propafenon, Propanolol, Metaprolol,...)

  • Neuro- und Psychopharmaka (Levopromazin, Desipramin, Nortripylin,...)

  • Opioide(Tramadol,Codein und Dextromethorphan)

  • Östrogeninhibitor (Tamoxifen)

• Ausmaß der Metabolisierung über CYP2D6 oder gibt’s alternative Abbauwege?

• Äquipotente Wirkung der Muttersubstanz und Metaboliten

• Therap. Breite des AS

• Arzneimittelinteraktionen

• Clopidogrel p.o ist ein inaktives Prodrug und wird in der Leber mit CYP2D6 und CYP3A4 in einen wirksamen Thiolmetaboliten umgewandelt

• Durch den Polymorphismus wird die AUC und die Reduktion der Thrombozxtenaggregation vermindert (weil verminderte Cp des Metaboliten -> verminderte TRX-Aggregation)

• Dh. Ist die Funktion des CYP2C19 aufgrund des Gendefekts reduziert oder aufgehoben, nützt den Betroffenen die Einnahme von Clopidogrel zur sek. Prävention eines Myokardinfarkt nix

• ALDH2 (mitochondriale Aldehyddehydrogenase) bei europäern sehr selten, Asiaten bis zu 50% Alkoholintoleranz aufgrund der niedrigen Bioaktivierung von Nitroglycerin

  
  

• CYP2C19 3-6% der europ. Bevölkerung, geringe Bildung des Metaboliten

• -CYP2D6 15% der europ. Bevölkerung; geinge Konversion von Codein zu Morphin

• NAT2 (N-Achetyltransferase 2) 50% der europ. Bevölkerung, erhöhte Hepatotoxizität von Isoniazid (= Tuberculosestaticum) und ein erhöhtes Risiko allergischer Reaktionen bei Sulfonamiden

Betroffen sein können Rezeptoren, Signaltransduktionskaskaden und Enzyme/Transporter Der Effekt ist relativ gering! Bis auf wenige Ausnahmen

Mehr als 100 Mutationen bekannt!

• Lossoffunction (LQT2–congential long QT-Signal)

• Gain of function (short QT-Syndrom)

• Führt zu arzneimittelinduziertem verlängertem QT-Intervall Prädisposition zu lebensgefärlichen Torsades.de.pointes.Arrhythmien (Symptome untersch. Stark ausgeprägt)

• ca 4% der europ. Bevölkerung betroffen

• Hochmolekulare WS die biotechnologisch in gentechnisch veränderten (lebenden) Zellen hergestellt werden

• Sie können auf Aminosäuren (Proteine inkl. Antikörper, Peptide) oder Nukleinsäuren (DNS- Impfstoffe, small interferring RNA, Gentherapie) basieren

• Anwendungsgebiete sind nachbildungen von körpereigenen menschlichen Proteinen (rekombinantes Insulin) oder der gezielte Eingriff in Pathomechanismen (Krebstherpie, Immunmodulatoren gegen Autoimmunerkrankungen etc)

Impfstoffe, Antikörper, lösliche Rezeptoren, Immunmodulatoren und körpereigene Proteine (Hormone, Wachstumsfaktoren, Gerinnungfaktoren, Enzyme etc etc etc....)

• Advanced Therapy medicinal Products -> Arzneimittel für neuartige Therapien für den Menschen basierend auf Genen oder Geweben der Zellen

• Klassen:

  • Somatische Zellterapeutika

  • Gentherapeutika

  • Biotechnologisch bearbeitete Gewebszubereitungen (tissue engineering products)

Mithilfe einer Hybridomtechnik! Die AK sind gegen genau ein spezifisches Epitop eines Antigens gerichtet (hohe Spezifität)

Problem: fremdprotein, ist mausspezifisch

• Chimäre mAb

  • 75% human

  • Austausch der Konstanten murinen Domäne der leichten und schweren Kette mit humanen Domänen

• Humanisierte mAb

  • 85% human

  • Ersatz der CDR-Region in einem humanen mAb - nur die CDR-Regionen werden durch entsprechene Regionen des murinen mAb ersetzt

  • Reduziert die Immunogenität und verändert oft die Affinität des Abs Beispiel: Traszumab

• Humaner mAb

  • 100% human

  • Minimale Immunogenität und wird mithilfe der Phagenbibliothek oder transgenen Mäusen hergestellt

• Durch somatische Rekombination!

• Schritt 1:

  • B-Zelle produziert ein Immunglobulin mit einzigartigen variablen Regionen durch genetische Rekombination in ihrem Genom -> das sind dann B-Zell Klone

• Schritt 2

  • nach der Aktivierung durch für die spezifisches Antigen (Helferzellen!) kommt es zu einer raschen Zellteilung mit Anhäufung von Mutationen in Genabschnitten der avriablen Regionen der Tochterzellen (= somatic hypermuatation) -> affinitäts Mutation

    
    

• Schritt 3

• Gegensegmente formen VDY + Exon -> mRNA Transkription: VDJ+C Schritt 4 (Klassenwechsle/class switching)

• Das μ-Segment ganz vorne (darum werden auch zuerst immer IgM produziert – pentamer) Untersch. Class-Switching in Tochterzellen einer aktivierten B- Zelle führt zu untersch. AK-Klassen mit derselben Antigenbindungsstelle

• Wichtig: die IgG Subklasse ist mitbestimmend für die therapeutische Wirkung:

• Beispiel: Rituximab (Medikament: Mabthera) Wirkmechanismus: IgG1

  Indikation: Non Hodgkin Lympome (angriff aud CD20+)

• Rituximab dockt an der B-Zelle an und vermittelt komplement-vermittelte Zytotoxizität (Lyse oder Phagozytose), antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (same here) und Apoptose + inhibiert das Zellwachstum

• IgGs sind große und hydrophile Moleküle

• können parenteral (i.v oder s.c) appliziert werden

  ca 30-40% geringere Bioverfügbarkeit bei extravasaler applikation!

  Applikationskonstante (Kab) < 0,5 pro Tag

• Verteilung mithilfe von Endo-/Pinoseartigen Vorgängen (Vd klein und variabel)

• Elimination hauptsächlich durch Proteolyse in Haut, Muskeln, Leber,... und niedrige

  Clearance!

  
  

• Merke: Gabe nur parenteral! Große individuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit! HWZ ca 3 Wochen! Keine Bedeutung von Pharmakokinetik auf PK

• Bakterien

  zB Escherichia Coli -> Insulin, Somatropin, Filgastrim Veredelung notwendig (anhängen von Zuckern etc,...)

• Hefezellen

  Saccharomyces cerevisiae -> Insulin Veredelung notwendig (anhängen von Zuckern etc,...)

• Säugetierzellen

  Chinese Hamster Ovary (CHO-Zellen) -> Epoetin, monoklonale AK Humane Zellen -> Immunglobuline, Gerinnungsfaktoren Keine Veredelung nötig, aber „höhere Anforderungen“ und vermehren sich langsamer als Bakterien oder Hefen

• Auswahl des Vektors (Plasmid) -> Klonierung im Vektor -> Auswahl der Wirtszelle -> Etablierung der genetisch veränderten Zellinie

• Herstellung der Masterzellbank -> großtechnische Kultivierung

• Aufreinigung (wichtig!) mit Filtrationen, HPLC,...

• Überführung in eine stabile Arzneiform (oft lyophilisiert oder bereits als fertige Infusionslösung)

• Applikation :D

• Herstellung

  Standardisierter Produktionsprozess, Produktqualität und Sicherheit (virale Kontamination, allergenes Potential, ...)

• Zulassung

  Komplexe Analytik für die Produktcharakterisierung und Qualitätssicherung Besondere Auflagen für klinische Studien (weil allergenes Potential, neutralisierende AK, ...)

• Analytisch

  Vergleichbarkeit des Biosimilars in Molekularstruktur und Funktionalität mit Referenzprodukt

• Präklinisch

  Laborstudien -> unvermeidbare, kleine Unterschiede zum Referenzprodukt aber keine Auswirkung auf Sicherheit und Wirksamkeit

• Studien am Menschen (pharmakokinetische und -dynamische)

• Klinisch

  Sicherheit und Wirksamkeit müssen gleichwertig zum Referenzprodukt sein

• Zulassung

• Biopharmazeutika mit verbesserter Wirksamkeit

• Modifikationen an molekularer Struktur des Referenzwirkstoffs oder Darreichungsform

• Einfluss auf die Wirkstärke beruht auf den Einfluss auf die Wirkdauer, reduktion der Toxizität und der Immunogenität

• Bestimmt die Immunogenität und Eliminationshalbwertszeit

• Abhängig von der Zelllinie (Spezies!)

  • Epoetin α

    3 Glycosylierungsstellen

    t 1⁄2 = 8h

  • Darboetin α (Aranesp)

    5 N-Glycane

    t 1⁄2 = 21-73h