Pharmakodynamik.

Pharmokokinetik: Wirkung des Organismus auf das Pharmakon

Pharmakodynamik: Wirkung des Pharmakons auf den Organismus

Rezeptor: Membranständiges oder intrazelluläres Protein, das zur Aufnahme von Reizen (Licht, Druck) und endogenen Signalen (Neurotransmitter, Hormone) angelegt ist und nach Bindung eines Liganden eine spezifische Wirkung hervorruft.

„Arzneimittelrezeptor“: Spezifischer biologischer Reaktionspartner für ein Pharmakon → pharmakologische Wirkung

Ligand: Meist kleines Molekül, das an ein biologisches Makromolekül bindet.

körpereigen: Signaltransduktion

körperfremd: Gift (Toxikologie)

Agonist: Ligand eines Rezeptors, der eine Rezeptorantwort erzeugt, also eine „intrinsische Aktivität“ aufweist.

Intrinsische Aktivität: Wirkung eines Arzneistoffes in Bezug auf einen definierten pharmakologischen oder therapeutischen Effekt.

Transmembranäre Rezeptoren:

I. Ionenkanal- gekoppelte Rezeptoren: Ionenkanal-Liganden gesteuert, Ionenkanal-Spannungsabhängig

II. G-Protein gekoppelte Rezeptoren

III. Enzym gekoppelte Rezeptoren

IV. Intrazelluläre Rezeptoren

Hydrophobe Lipid Doppelschicht der Zellmembran ist für Ionen undurchdringlich —> spezielle Proteine werden benötigt, zB Ionenkanäle

• Beteiligt an der Regulation der osmotischen Aktivität, des Säure- Base-Haushalts, der Aufnahme und Ausscheidung von Stoffen sowie der Erregungsüberleitung in Nerven

Mechanismus: Ligand bindet an Ionenkanal, Kanal öffnet sich, lässt Ionen passieren

Ligand löst sich, Kanal schließt sich

Beispiel:

Nicotinerger Acetylcholin-Rezeptor

• N-Cholinorezeptor

• Lokalisation: Motorische Endplatte, präganglionäre Neurone des vegetativen Nervensystems

• Na+-Fluss in die Zelle größer als K+-Fluss aus der Zelle

->Depolarisation der Membran

-> Auslösung eines Aktionspotentials

Beispiel:

Der L-Typ-Calciumkanal ist ein Ionenkanal aus der Gruppe der spannungsabhängigen Calciumkanäle, der sich in Muskelzellen und Kardiomyozytenbefindet. Er ist für die elektromechanische Kopplung verantwortlich. L steht für "longlasting", d.h. einen lang anhaltenden Ionenstrom.

-> Größte Familie der Zelloberflächen-Rezeptoren

-> Beteiligt an Signalkaskaden des Sehens, des Riechens, der Erregungshemmung, der Regulation diverser Mechanismen, etc.

•  Rezeptoren für z.B. Photonen, Geruchstoffe, Hormone und Neurotransmitter

•  Heptahelicale Rezeptoren, kreisförmig angeordnete α-Helices

->Rezeptoren wirken, indem sie die Aktivität eines weiteren membrangebundenen Zielproteins regulieren

-> Signaltransduktion wird durch ein intrazellulär an der Membran verankertes G-Protein (= GTP-bindendes Protein) vermittelt

• Guanosintri(di)phosphat: zellulärer Energieträger

•  Wirkungseintritt: schnell, im Sekundenbereich

Heterotrimere Membranproteine

• Bestehen aus α, β, γ – Untereinheiten (UE) off

• α-Untereinheit besitzt GDP/GTP-Bindungsdomäne und GTPase-Aktivität

• Dissoziation der α- und βγ – UE, beide aktivieren Effektorproteine

• α – UE: Aus-Schalter = Hydrolyse von GTP und erneute Bildung des Komplexes aus α, β, γ – UE

Beispiel:

Beispiel: Glucocorticoid Rezeptor

Agonist: ruft an Rezeptor gleichen (oder höheren) Effekt hervor, wie der physiologische Transmitter

Antagonist: hebt biologische Wirkung eines Agonisten auf oder reduziert sie

Kompetitiver Antagonismus

Agonist (S) und Antagonist (Ι) konkurrieren um das reaktive Zentrum

Beispiel: Acetylcholin – Atropin

-> Atropin wirkt Antagonistisch und konkurriert, an den muskarinischen Rezeptoren des Parasympathikus, mit ACh

Nicht-kompetitiver Antagonismus

Antagonist (Ι) bindet im allosterischen Zentrum (außerhalb des reaktiven Zentrums)

-> Konformationsänderung

Beispiel: Glutamat – Ketamin

Glutamat bindet an den NMDA Rezeptor, ein weiterer wäre AMPA

Wo spielen Glutamat und Ketamin eine Rolle? Anästhesie

Atropin blockiert teilweise die Rezeptoren und hemmt somit den Parasympathikus. Die Wirkung des Acetylcholins sinkt. Der Einfluss des Parasympathikus sinkt, wodurch der Einfluss des Sympathikus überwiegt.

Atropin hat folgende körperliche Wirkungen:

• Beschleunigung der Herzfrequenz (positive Chronotropie)

• Beschleunigung der Erregungsweiterleitung am Herz (positive Dromotropie)

• Weitstellung der Bronchien (Bronchodilatation)

• Weitstellung der Pupillen (= Mydriasis, vgl. Atropa belladonna, Schwarze Tollkirsche)

• stark verminderte Schweißbildung

• verminderte Speichelbildung

• Hemmung der Magen-Darm-Tätigkeit (verminderte Sekretion und Peristaltik)

• Erschlaffung der glatten Muskulatur (Spasmolyse)

• verminderte Sehfähigkeit, insbesondere in der Nähe (Hemmung der Akkommodation)

• starke Lichtempfindlichkeit (Photophobie)

• blockiert Rezeptoren der Nervenzellen (kein Erreichen der Rezeptoren durch Transmitter; Rezeptoren bleiben inaktiv)

Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie, kurz HIT, ist eine Komplikation bei der Behandlung mit Heparin. Dabei kommt es zu einer Verminderung der Thrombozytenzahl bei gleichzeitiger paradoxer Thromboseneigung. Man unterscheidet zwei Formen, die sich durch ihre Genese und klinische Ausprägung unterscheiden.

Nach Ätiologie unterscheidet man zwei Formen der Heparin-induzierten Thrombozytopenie:

HIT Typ I (häufigere, nicht-immunologische Frühform): ist klinisch harmlos und beruht auf direkten Wechselwirkungen von Heparin mit den Thrombozyten (heparinbedingte Hemmung der Adenylatcyclase).

Die HIT Typ I verläuft in der Regel asymptomatisch. Sie tritt innerhalb der ersten 5 Tage nach Beginn der Heparintherapie auf und präsentiert sich mit einer gering ausgeprägten Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl fällt normalerweise um maximal 30 % des Ausgangswertes. Sie führt in der Regel nicht zu Thrombosen. Die Heparintherapie kann unter engmaschiger Kontrolle fortgeführt werden.

HIT Typ II (seltenere, immunologisch bedingte Form): ist klinisch potentiell lebensbedrohlich. Es kommt zur Immunreaktion und Ausbildung von Antikörpern gegen den Komplex aus Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin.

Bei der HIT Typ II kommt es zu einem ausgeprägten Abfall der Thrombozytenzahl um mindestens 50 % des Ausgangswertes (meist unter 100.000 Thrombozyten/μl). Die Thrombozyten werden durch die Antikörper aktiviert, was zu einer Freisetzung gerinnungsfördernder Mikropartikel und Thrombozytenproteine (z.B. Plättchenfaktor 4) durch die Thrombozyten führt. Der freigesetzte PF4 bindet und neutralisiert freies Heparin. Außerdem bindet PF4 an Heparansulfat in der Endothelzellmembran, was eine Endothelzellaktivierung mit gesteigerter Thrombinbildung zur Folge hat.

Auf was muss man bei solchen Patientin in der Praxis achten?

-> Blutungsneigung

Therapie?

Heparin absetzen, auf andere Antikoagulantien wie Fondaparinux oder Danaparoid umstellen.

Orale Antikoagulation mit Phenprocoumon sollte frühestens begonnen werden wenn die Plättchenzahlen wieder auf Ausgangsniveau sind, da Phenprocoumon die akute prokoagulatorische Phase paradoxerweise verstärken kann.

• Dosis-Wirkungs-Kurve beschreibt graphisch den Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis eines Wirkstoffs und seiner Wirkung

• Die Wirkung kann sich dabei auf ein Individuum beziehen oder auf eine Gruppe von Individuen

Potenz (potency) :

• ist auf der Abszisse (x-Achse) aufgetragen, meist in logarithmischer Form

• Dosis oder Konzentration eines Wirkstoffs, welche einen definierten pharmakologischen Effekt erzeugt,

• Vergleichsparameter sind die EC50 Werte

  
  

  Wirksamkeit (Efficacy):

  • auf der Ordinate (y-Achse) aufgetragen, in Prozent,

  • Wirkung eines Wirkstoffs in Bezug auf einen definierten pharmakologischen oder therapeutischen Effekt

  • Auch als intrinsische Aktivität eines Wirkstoffs bezeichnet

• Dabei gilt der Maximaleffekt eines vollen Agonisten als 100%,

• Aufgrund der logarithmischen Auftragung auf der Abszisse, ist der Verlauf der Kurve i.d.R. sigmoidal (s-förmig)

• Neben der Potenz und intrinsischen Aktivität, erlangt man über die Steilheit der Kurve Auskunft darüber, wie breit das Spektrum zwischen einer minimal messbaren Wirkung und der Maximalwirkung eines Medikamentes ist

• EC50/ED 50 (efficacy dose 50%):

  • Effektive Konzentration/ Dosis, die 50% der maximalen Wirkung erzeugt

  • Je kleiner die EC50, desto höher die Potenz

  • EC50= Maß für die Affinität zum Rezeptor

  • Je größer die maximale Wirkung, desto höher die Effizienz

Beispiel: Beta- 2 –Agonisten

Beta-2-Sympathomimetika sind Arzneistoffe, welche an den Beta-2-Rezeptoren des sympathischen Nervensystem die Wirkung vom Katecholaminen imitieren

Dazu gehören: Isoprenalin, Orciprenalin, Salbutamol

• Rezeptoren der glatten Muskulatur der Bronchien, des Uterus und der Blutgefäßeàführen zu einer Relaxation der glatten MuskulaturàErschlaffung bzw. Erweiterung der muskulären Organstrukturen.

• Wirkungen:

  oErweiterung der Bronchien. (Bronchodilatation. bzw. Bronchospasmolyse)

  o Hemmung der Wehentätigkeit (Tokolyse)

• Nebenwirkungen

  o führen-vor allem bei hoher Dosierung-zu einer gleichzeitigen Erregung des Beta-1-Rezeptoren und dadurch zum Anstieg der Herzfrequenz (Tachykardie)

Warum halblogarithmische Darstellung? Bessere Vergleichbarkeit

Wendepunkt? Halbmaximaler Effekt

ED50 = effektive Dosis, bei der 50% der Versuchstiere oder Patienten eine definierte Wirkung zeigen.

LD50 = letale Dosis, bei der 50% der Versuchstiere sterben.

Therapeutische Breite = LD50 / ED50, Mass für therapeutische

Sicherheit eines Pharmakons.

Therapeutischer Index = LD05 / ED95, bessere Abschätzung der Sicherheit, sollte mind. 1000 betragen.

Penicillin G: große therapeutische Breite

o Wirkspiegel: 3-4gtäglich, max. 20 g täglich

o Unerwünschte Nebenwirkungen:

• Bei schneller Infusion

  ->Elektrolytverschiebung möglich

• Außerdem: Exantheme, Allergien möglich,neurotox. Reaktionen bis hin zu Krampfanfällen

  
  

  Digitoxin: sehr geringe therapeutische Breite

o Wirkspiegel:15-30ng/ml,tägl.Erhaltungsdosis ca. 1μg/kg(1ng/ml)

o Toxische Effekte:ab 40 ng/ml (Herzrhythmusstörungen Tachy-/Bradykardie,Kammerflimmern etc.),

o 5-15%Pat.zeigen tox. Reaktionen während der Therapie!

o LD50(Maus): 1,8-4,9 μg/ml -> nur ca. 50-100 fach über Wirkspiegel

Wann verändert sich die therap.Breite? Beispielsweise bei Pat. mit erhöhter Empfindlichkeit sinkt die therap. Breite und man rutscht bei normaler Dosis in den Nebenwirkungsbereich

Überdosierung

Morphin –Überdosierung -> Abnahme der Schmerzwahrnehmung, Atemlähmung (therap. Breite vergrößert sich)

Empfindlichkeit

Therapeut.Breite sinkt bei Empfindlichkeit (erhöhte des Atemzentrums), man rutscht bei normaler Dosis in Nebenwirkungsbereich

Schnelle Toleranzentwicklung gegenüber Pharmaka:

Tachyphylaxie: rascher Wirkungsabnahme bei wiederholter Gabe eines Pharmakons.

• rasche Toleranzentwicklung (min bis h)

• wiederholte Dosierung hat keine Wirkung

• durch Dosissteigerung keine Wirkungssteigerung

• Nachlassen der Gesamtwirkung

• reversibel

z.B.: Indirekte Sympathomimetika: Ephedrin, Amphetamine

Langsame Toleranzentwicklung gegenüber Pharmaka:

• gleiche Dosierung z.B. bei chronischer Erkrankung führt allmählich zur verminderten Wirkung

• durch Dosissteigerung Wirkungssteigerung

• reversibel

Pharmakodynamisch (Morphin-Typ)

Zahl der Rezeptoren ist verringert (Down-Regulation) oder Rezeptorempfindlichkeit verringert

Pharmakokinetisch (Barbiturat-Typ)

Induktion abbauender Enzyme (CYP450)

Up-Regulation der Rezeptorzahl

• Mangel an Agonist (z.B. Denervierung)

• in Gegenwart von Antagonisten (Blocker)

z.B.: Rebound-Phänomene nach Absetzen von

β-Adrenozeptorantagonisten (ß-Blocker) —> Betablocker sollten nie schlagartig abgesetzt werden, weil dann Blutdruck und Herzschlagfolge schlagartig in die Höhe schießen können (Rebound-Phänomen). Die Dosis sollte nur in Absprache mit dem Arzt nach und nach verringert werden.

Abhängigkeit von Pharmaka- Dependenz

nach Absetzen des Agonisten oder Gabe eines Antagonisten → Entzugssymptome (vegetativ, unspezifisch)

psychisch:

starkes, unwiderstehliches Verlangen → chronische Einnahme

große: Penicilline, Glukokortikoide, Benzodiazepine (machen müde, werden bei Angststörungen und Insomnie eingesetzt, wirken dämpfend aufs ZNS)

kleine:

Digitalis-Herzglykoside: Erhöhung der Kontraktionskraft: Das Herz zieht sich bei jedem Schlag stärker zusammen und kann damit auch mehr Blut auf einmal pumpen. Im Vergleich zu vielen anderen Herzmedikamenten steigern Glykoside aber nicht die Herzfrequenz, also die Häufigkeit der Schläge pro Minute.

Lithium: Lithium ist ein antimanischer Wirkstoff aus der Gruppe der Antipsychotika und Stimmungsstabilisierer, der hauptsächlich zur Vorbeugung und Behandlung manischer Episoden eingesetzt wird. Eine typische Indikation ist die bipolare Störung

Theophyllin: wird zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Asthma angewendet

µ1-Rezeptor: kommt präsynaptisch vor.

Sein Signaltransduktionsweg führt über ein G-Protein zur Senkung von cAMP. Damit wird der Calcium-Einstrom vermindert und es kommt zu einer geringeren Transmitterfreisetzung. Die Effekte des µ1-Rezeptors sind Analgesie (Schmerzunempfindlichkeit, spinal und supraspinal), Hypothermie, Euphorie und Miosis(Verkleinerung der Pupille).

• Agonisten: Endorphin, Enkephalin, Morphin, 4-Anilinopideridin-Derivate wie Fentanyl, bestimmte Psychopharmaka wie Tianeptin

• Partialagonist: Buprenorphin

• Antagonisten: Naloxon, Naltrexon (beide Typen-unspezifisch)

• µ2-Rezeptor: kommt postsynaptisch vor, wirkt hemmend durch Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit für Kalium-Kanäle (Hyperpolarisation). µ2-Agonismus vermindert die Reaktion auf erhöhtes pCO2 und ruft so eine Atemdepression hervor, ferner vermindert er die Propulsiv-Motorik (verdauungsfördernde Motorik) des Magen-Darm-Trakts.-> Obstipation In der Regel wirken Stoffe hier mit den gleichen Effekten wie am µ1-Rezeptor; es sind jedoch funktionell selektive Liganden bekannt, beispielsweise Tianeptin.

Trias bei Morphin: Miosis, Atemdepression, Obstipation

Zahnfleischbluten

→ chronische Gingivitis

→Gingivahyperplasien

- Antikoagulantien

- Antiepileptikum: Phenytoin

- Calciumkanalblocker: Nifedipin, Amlopidin, Felodipin

- Immunsuppressiva: Ciclosporin A, Mycophenolatmofetil

- Immunmodulation: Interferon (bis 14%)

- Antirheumatika: Goldpräparate

- Aknemittel: Acitretin (10 – 25%)

- Lipidsenker: Lovastatin

Toxisch bedingte Stomatitis

- Zytostatika - Schwermetallsalze

Geschmacksstörungen: Metronidazol, Linezolid

Soor: Doxycyclin und Breitspektrum-Antibiotika

Xerostomie:

alle Pharmaka mit anticholinerger Haupt- oder Nebenwirkung

- Parasympatholytika: Ipratropiumbromid

- Parkinsonmittel: Biperiden

- Antihistaminika: Diphenhydramin, Doxylamin

- Trizyklische Antidepressiva: alle Substanzen

- Neuroleptika: Clozapin

Hypersalivation: geringe Bedeutung