Leukämien und Lymphome

assoziiert mit Trisomie 21, Chemotherapeutika, Benzol, Strahlen

-> Anämie

-> Infektneigung

-> Gerinnungsstörungen

Symptome: (innerhalb von Tagen)

-> B-Symptomatik

-> Symptome leukämischer Organinfiltration:

• Meningeosis leucaemica (v.a. bei ALL)

• Splenohepatomegalie

Dg:

• Labor: LDH ↑, Harnsäure ↑

• Differenzial-BB

• Blutausstrich - Hiatus leucaemicus, unreife Blasten und reife Leukozyten

• Sicherung durch Histologie des Knochenmarks

• Molekulargenetik

• Immunphänotypisierung (CD20)

• Liquordiagnostik (ZNS-Befall)

• Röntgen Thorax (Thymusinfiltration)

Therapie:

• Induktionstherapie: Ziel-> vollständige Remission - Chemotherapieregime plus ggf. monoklonale Antikörper, Proteinkinaseinhibitoren

• Konsolidationstherapie: Ziel -> Festigung der Remission - Intensivierte Chemotherapieregime oder allogene Stammzelltransplantation ggf. plus Proteinkinaseinhibitoren

• Erhaltungstherapie: Ziel -> Erhalt der Remission - Mildere Chemotherapieregime oder Proteinkinaseinhibitoren

Komplikationen:

• Tumorlyse-Syndrom -> Ausbildung von Calciumphosphat- und Harnsäurekristallen in der Niere, HRST, Epileptische Anfälle

  • Hyperphosphatämie und sekundäre Hypokalzämie

  • Hyperkaliämie

  • Th: Allopurinol, Rasburicase (NICHT ZUSAMMEN)

• Leukostase - Syndrom -> Mikrozirkulationsstörungen (übermäßige Anzahl unreifer Leukozyten >100.000/μL); v.a. Lunge und ZNS - Chemoth. und Leukapherese

medi. Erkrankungsalter: 5 J

anhand immunologischer Merkmale Unterscheidung von B- und T-Linien-ALL

spezifische Symptome:

-> Meningeosis leucaemica

-> Knochenschmerzen, Gelenkschwellungen

-> indolente LK-Schwellung

medi. Erkrankungsalter: 70 J

Sonderform APL: reziproke Translokation der Chromosomen 15 und 17 → Fusion der Gene für RARA auf Chromosom 17 und PML (promyelozytisches Leukämieprotein) auf Chromosom 15 → Entstehung eines PML-RARA-Proteins, das zur gestörten Zellreifung der Promyelozyten führt

• DIC, Hyperfibrinolyse -> bedrohliche Blutungen, hohe Frühmortalität

• Therapie mit All-trans-Retinsäure (ATRA) & Arsentrioxid (ATO)

  • Kompl: APL-Differenzierungssyndrom: ca 2 Wo nach Th-Beginn; Dyspnoe, Fieber, Ödeme, Gew.-zunahme, Pleura- / Perikarderguss -> Dexamethason

  • gut zu therapieren

Dg: Auer-Stäbchen im Blutausstrich (Zellen mit vielen Auer-Stäbchen werden Faggot-Zellen genannt)

CML, PV, ET, PMF (primäre Myelofibrose)

-> können ineinander und in AML übergehen

Klonale Chromosomenaberration oder Treibermutationen

• Chronische myeloische Leukämie: Philadelphia-Chromosom

• Polycythaemia vera, essenzielle Thrombozythämie und primäre Myelofibrose: JAK2-, MPL- oder CALR-Mutation

• Chronische Neutrophilenleukämie: CSF3R-Mutation

chronische Thrombozytose (>450.000/μL)

Zytokin-unabhängige Steigerung der Megakaryopoese im Knochenmark

Thromboembolische Ereignisse und Blutungen (nicht fktstüchtige Thrombos)

vergrößerte, reife Megakaryozyten mit hyperlobulierten Kernen, aber keine oder nur geringe Faservermehrung, und keine signifikante Steigerung oder Linksverschiebung der Granulopoese oder Erythropoese

JAK2-, CALR-, oder MPL-Mutation

DD: reaktive Thrombozytose

Th: ASS und zytoreduktive Therapie (Hydroxyurea)

gestörte Blutbildung(Thrombo-/Leukozytose, Anämie und Splenomegalie) mit progredienter Knochenmarkfibrose und letztlich einer Panzytopenie

Die PMF ist zunächst durch eine hyperproliferative Phase mit Thrombo- und Leukozytose gekennzeichnet. Aufgrund einer progredienten Knochenmarkfibrose kommt es jedoch im Verlauf zu einer Panzytopenie!

Die Knochenmarkzytologie nach Aspiration ist meist nicht ergiebig (Punctio sicca)!

• Symptomorientierte Therapie sowie Ruxolitinib

• Allogene Stammzelltransplantation

Mutation im Philadelphia-Chromosom t(9;22)

Entstehung des BCR-ABL-Fusionsgens

ungehemmte Proliferation insb. unreifer Granulozytenvorstufen

1. chronische Phase (bis zu 10 Jahre, klinisch inapperent)

2. Akzelerationsphase (erhöhter Blastenanteil)

3. Blastenkrise = Bild einer AML

Diagnostik:

• ausgeprägte Leukozytose (>500.000/μL), va Granulopoese

• Basophilie

• Splenomegalie

Therapie: BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib

EPO-unabhängige Erhöhung der Eryzahl

JAK-2-Mutation - nicht nur zur Steigerung der Erythropoese, sondern auch der Granulopoese und Megakaryopoese

1. chronische, langjährige polyzythämische Phase, aufgrund der Polyglobulie Rotfärbung des Gesichts, Juckreiz und schwerwiegenden Komplikationen durch thromboembolische Ereignisse, Tinnitus, ZNS-Symptome

2. „Spent Phase“ mit Rückgang der Erythrozytose und Zunahme der Splenomegalie, Fibrosierung des KM

3. Übergang in Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose, ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute Leukämie

Therapie:

• Aderlass - 300–500 mL 1-2×/Woche bis Hämatokrit <45%

• ASS

• Zytoreduktive Therapie: Hydroxycarbamid

Komplikation:

• siehe 3., Budd-Chiari-Syndrom, Thromboembolische Ereignisse, Blutungen

Ann-Arbor-Klassifikation - Staging mit PET-CT

Ätiologie: EBV, HIV

• B-Symptomatik

• LK-Schwellung

• Pruritus

• Abgeschlagenheit

Dg:

• BB: Lymphozytopenie, Eosinophilie

• BSG und LDH erhöht

• PET-CT

• KM-Punktion bei positivem PET-CT

• Histologie Tumorinfiltrat (Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen, tumorumgebende Zellen va T-LZ)

• Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen: Nachweis von CD30+ - und CD15+-Tumorzellen

  • Einkernige Hodgkin-Zellen: Maligne monoklonale B-Lymphozyten

  • Mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen: Entstehung durch Fusion mehrerer Hodgkin-Zellen

Klassisches Hodgkin Lymphom mit 4 Subtypen

-> noduläre Sklerose

-> Mischtyp

-> Lymphozytenreiche Form

-> Lymphozytenarme Form

Die Therapie basiert meist auf einer Kombination aus:

• Systemischer Chemotherapie und

• Involved Site Radiatio

ABVD: Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin

BEACOPP: Bleomycin, Etoposid, Adriamycin (Doxorubicin), Cyclophosphamid, Oncovin (Vincristin), Procarbazin und Prednison

Nach kombinierter Radio-Chemotherapie steigt das Risiko für Zweitneoplasien

!Therapie unabhängig vom Stadium kurativ

Fibrosierung des KM

Punctio Sicca

NW von Haarzellen im peripheren Blut

Lymphozytopenie

Thrombozytopenie

Therapie

• 1. Wahl: Chemotherapie mit Cladribin oder Pentostatin (Purinanaloga)

Niedrigmalignes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Translokation t(14,18), Durch Translokation des Bcl-2-Gens auf das Chromosom 14 wird dieses dauerhaft aktiviert → Überexpression des anti-apoptotischen Genprodukts

hochmalignes B-Zell-Lymphom

Kindesalter!!

Translokation t(8,14)

Formen

• Sporadisches Burkitt-Lymphom

• Endemisches Burkitt-Lymphom (EBV-assoziiert)

• HIV-assoziiertes Burkitt-Lymphom

Niedrigmaligne

Stadium 1 und 2 -> kurativ mit Radiatio

Stadium 3 und 4 -> palliativ, waw, polychemotherapie

Hochmaligne

alle Satdien -> kurativ mit Polychemotherapie mit CHOP (Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), Oncovin (Vincristin), Prednisolon)

bei B-Z-L R-CHOP (CHOP + Rituximab)

monoklonale Plasmazellvermehrung im KM

-> produzieren abnorme monoklonale Antikörper

(IgG, IgA) bzw. deren Leichtketten (Bence-Jones-Protein)

50-70 LJ

• B-Symptomatik

• Osteolysen mit Knochenschmerzen

• Vergrößerung der Lymphknoten eher untypisch

• schäumender Urin bei Bence-Joyce -Proteinurie

• BSG-Sturzsenkung, Hyperkalzämie, Gesamteiweiß ↑

• Immunfixationselektrophorese:

  • Diagnosestellung: Monoklonale Gammopathie mit M-Gradienten (Antikörper ohne Abwehrfunktion → Funktioneller AK-Mangel)

• Low-Dose-Ganzkörper-CT: Zum Nachweis von Osteolysen und Osteopenie

• Röntgendiagnostik nach Pariser Schema

  • Schädel, Achsenskelett, Becken, Thorax, Humeri und Femora beidseits → Osteolysen

  • Schrotschussschädel

Kommt es durch die proliferierenden Plasmazellen zu einer Verdrängung des Knochenmarks, können Anämie, Infekt- und Blutungsneigung auftreten

Einteilung nach R-ISS (Revised International Staging System)

-> ß2-Mikroglobulin wesentlicher Bestandteil

CRAB-Kriterien

• Hyperkalzämie (hyper calcemia): Serumcalcium >2,75 mmol/L (>10,5 mg/dL) oder >0,25 mmol/L oberhalb des oberen Normwertes

• Niereninsuffizienz (renal insufficiency): Kreatinin >2,0 mg/dL (>173 μmol/L)

• Anämie (anemia): Hb <10,0 g/dL oder >2,0 g/dL unterhalb des unteren Normwertes

• Knochenbeteiligung (bone lesions): Osteolyse oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen

Therapie:

• Mephalan, Cyclophosphamid (Alkylanz)

• Doxorubicin (Anthrazyklin)

• Thalidomid, Lenalidomid (Immunmodulatoren)

• Bortezumib (Proteasom-Inhibitoren)

• Dexamethason

Komplikationen betreffen insbesondere die Niere: Dazu gehören die Myelomniere(Cast-Nephropathie), eine Leichtkettenerkrankung der Niere, ein Nierenbefall im Rahmen einer konsekutiven AL-Amyloidoseund eine Nephrokalzinose

• Diagnosekriterien

  • Paraproteine: Monoklonale Immunglobuline im Serum <30 g/L

  • Knochenmark: <10% Plasmazellen im Knochenmark

  • Kein Nachweis von Organschäden oder einer mit einem multiplen Myelom assoziierten Erkrankung (CRAB-Kriterien)

abnorme Produktion monoklonaler Antikörper vom IgM-Typ („Makroglobulinämie“)

Direkte Symptome durch IgM-Antikörper

• Hämorrhagische Diathese: Blutungsneigung und petechiale Blutungen

• Hyperviskositätssyndrom

  • Beeinträchtigung der Seh- und Hörleistung

  • Neurologische Symptomatik: Vigilanzstörungen, Schwindel, Ataxie

  • Störung der Nierenfunktion

• Kryoglobulinämie: Die monoklonalen IgM-Antikörper können sich wie Kälteagglutinine verhalten

  • Akrale Durchblutungsstörungen (DD: Raynaud-Syndrom)

• Symptome der Anämie aufgrund einer autoimmunhämolytischen Anämie

Lymphozytäre Leukozytose

Für die Klassifikation nach Binet werden der Hämoglobinwert, die Thrombozytenzahl und der Befall von Lymphknotenregionen beurteilt

Gumprecht-Kernschatten im Blutausstrich

• Pruritus

• B-Symptomatik

• Hepatosplenomegalie

• Mikulicz-Syndrom: Paraneoplastische, schmerzlose Schwellung der Tränen- und Ohrspeicheldrüse

Dg:

• Immunphänotypisierung: Nachweis von B-CLL-Immunphänotyp (CD19, CD20, CD23), Leichtkettenrestriktion (Kappa oder Lambda)

• Antikörpermangelsyndrom: Verdrängung funktionsfähiger B-Lymphozyten

  • Immunglobulinbestimmung oder Serumelektrophorese (erniedrigte γ-Bande, ggf. monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz)

• Genetik: FISH-Analyse auf Deletion 17p13 → Ungünstige Prognose

Für die komplexe Therapie der CLL werden klassische Zytostatika (Fludarabin, Cyclophosphamid, Chlorambucil) und Antikörper (Rituximab, Alemtuzumab) eingesetzt

nach Binet:

• Stadium A: Therapie nur in Einzelfällen

• Stadium B: Therapie bei symptomatischen Patienten

• Stadium C: Therapie aller Patienten ist empfohlen

Einzig die allogene Stammzelltransplantation stellt einen potenziell kurativenTherapieansatz dar!

Purinanaloga: Fludarabin

Alkylanzien

Rituximab

Kompl:

Richter-Syndrom (bzw. Richter-Transformation): Transformation in ein hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom