21.04.2023 Pharmakologie der Depression (Markus)

Depressionen werden durch einen Mangel an Monoaminen (vor allem Serotonin) im synaptischen Spalt verursacht.

Dieser Mangel wird durch (einen Großteil der) Antidepressiva behoben.

An den Synapsen kommunizieren Neurone miteinander, unter anderem über Neurotransmitter. Antidepressiva greifen in diesen Prozess ein. Wirkstoffe aus der Gruppe der SSRIs blockieren den Serotonintransporter von Serotonin ausschüttenden Nervenzellen. Das erhöht die Menge des Signalmoleküls im synaptischen Spalt.

SNRIs und TZAs wirken auf Serotonin sowie auf Noradrenalinrezeptoren. MAO-Hemmer hindern das Protein Monoaminooxidase (MAO) daran, die Neurotransmitter abzubauen, woraufhin diese sich in der Zelle ansammeln und vermehrt ausgeschüttet werden können.

Hauptgruppen

NSMRI: Nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-inhibitoren: Trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva (TZA/TCA): Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Nortriptylin, Trimipramin

SSRI: Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhobitoren: Fluoxetin, Citalopram, Sertralin, Paroxetin

MAOI: Monoaminooxidase-Inhibitoren

SSNRI (NSRI): Selektive Serotonin-/Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren: Duloxetin, Milnacipran, Venlafaxin

Nebengruppen

Alpha2-Rezeptor-Antagonisten: Mitrazapin SNAI: Selektive Noradrenalin-Dopamin-Rückaufnahme-Inhibitoren: Bupropion Melatonin-Rezeptor-Agonisten Serotonin 5-HT2C-Rezeptor-Antagonisten

Antriebssteigernede Antidepressiva

(Cave: Suizidrisiko!)

TCA: Desipramin, Nortriptylin

SSRI: Citalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, et al.

SSNRI: Duloxetin, Venlafaxin

SNRI: Reboxetin

MAOI: Moclobemid

(Stark) Sedierende Antidepressiva

Amitryptilin

Doxepin

Trimipramin

Serotonin ist ein Botenstoff, der vielfältige Aufgaben nicht nur im ZNS, sondern im gesamten Organismus wahrnimmt. Es wird aus der Aminosäure Tryptophan gebildet. Außerhalb des ZNS beeinflusst Serotonin die Konstriktion bzw. Dilatation der Arteriolen in Lungen, Nieren und an der Skelettmuskulatur. Darüber hinaus erregt es die glatte Muskulatur im Gastrointestinaltrakt, in Uterus und Bronchien. Durch die Barriere der Blut-Hirn-Schranke stehen das Körperserotonin und das zentralnervös vorhandene Serotonin jedoch nicht miteinander in Kontakt.

Im ZNS existieren zwar nur etwa 500.000 serotonerge Zellen, diese projizieren jedoch in fast alle kortikalen und subkortikalen Regionen des Gehirns. Aus diesem Grunde kann das serotonerge System trotz seiner verhältnismäßig geringen Zellzahlen einen modulierenden Einfluss auf sehr viele verschiedene Gehirnfunktionen entfalten. Impulsivität und Aggression, Schmerz, Schlaf-Wach- Rhythmus, Suizidalität, Nahrungsaufnahme und viele andere basale Funktionen sind eng mit dem zentralen Serotoninhaushalt verknüpft sowie klinische Störungsbilder: Depressionen (James et al., 1990), Migräne (Wang et al., 1996) oder Anorexia nervosa (Rothenberger et al., 1991).

Es bindet sich an den Serotonin Transporter der als Symporter für NA2+ und Serotonin fungiert. Es blockiert beide Andockstellen

Amphetaminmissbrauch, vor allem der chronischer Missbrauch von MDMA („Ecstasy“) und N- Methylamphetamin („Crystal“) führt zu einem weitläufigen Untergang serotonerger Neuronenverbände. Ein PET-Scan mit radioaktiven Serotonin-Transporter-Liganden („Tracer“) bildet nicht die Aktivität der serotonergen Neuronen ab.

5-HT1-Rezeptoren (A, B, D, E und F)

u.a. beteiligt an Lernvorgängen, Temperaturregulation, Blutdruckregulation, Genese von Angstzuständen, Depression, Migräne. Wirkung (Potential): inhibitorisch

5-HT2-Rezeptoren (A, B, C)

u.a. beteiligt an Wundverschluss, Genese zahlreicher zentralnervöser Störungen z.B. Wirkung von Psychedelica und Halluzinogene (LSD, Meskalin), chronischer und pulmonale Hypertonie, Ess- und Sexualverhalten, Suchtverhalten, Schlaf, Thermoregulation. Wirkung (Potential): exzitatorisch

5-HT3-Rezeptoren ( i o n o t r o p ) beteiligt an Übelkeit und Erbrechen, gastrointestinale Motilität, Lernen und Gedächtnis, Suchtverhalten.

Wirkung (Potential): exzitatorisch 5-HT4-Rezeptoren

u.a. beteiligt an der Darmaktivitätsregulation, Atmung, Stimmung, Lernen und Gedächtnis. Wirkung (Potential): exzitatorisch.

5HT5, 5HT6, 5HT7

Aktivität noch nicht geklärt; ggf. circadianer Rhythmus, Schlaf, Atmung, Vasokonstriktion, Stimmung, Lernen und Gedächtnis. Wirkung (Potential): exzitatorisch (außer 5HT5)

Fournier et al. (2010) JAMA 303 (1) 47-53:

Die größte wissenschaftliche Untersuchung (Meta-Analyse) zum Nutzen von Antidepressiva zeigt, dass ein relevanter antidepressiver Effekt erst bei schwerwiegenden Depressionen (HDRS>25) eintritt. Bei leichten und mittelschweren Depressionen sind Antidepressiva der Wirkung von Placebos deutlich unterlegen.

Genetische Untersuchungen bieten theoretisch einen guten Ansatzpunkt um aus Blutproben einen Rückschluss auf die zentralnervöse Aktivität ziehen zu können, führen jedoch zu widersprüchlichen Ergebnissen:

1996 Serotonintransportergen steht in einem Zusammenhang mit affektiven Störungen (Collier et al., Molecular Psychiatry)

2003  Serotonintransportergen steht in einem Zusammenhang mit affektiven Störungen (Caspi et al., Science)

2004  Serotonintransportergen steht nicht in einem Zusammenhang mit affektiven Störungen (Mendlewicz et al., European Journal of Human Genetics)

2009 Serotonintransportergen steht nicht in einem Zusammenhang mit affektiven Störungen (Risch et al., Journal of the American Medical Association)

2011 Serotonintransportergen steht in einem Zusammenhang mit affektiven Störungen (Karg et al., Archives of General Psychiatry)

Binärer Längenpolymorphismus:

• Kurze Allel-Variante (S, short)

• Lange Allel-Variante (L, long)

  Kurze Allel-Variante korreliert mit Ängstlichkeit, Neurotizismus und Störungen der Affektregulation

Die Serotonin- (Mangel)-Hypothese der Depression besagt, dass depressive Zustände durch einen Mangel an Serotonin im synaptischen Spalt verursacht werden. Diese Hypothese gilt inzwischen als widerlegt:

• Selektive Serotonin-Reuptake- Inhibitoren (SSRI) werden als Antidepressiva eingesetzt (= nicht- kompetitiver Antagonismus am aktiven Serotonin-Transporter 5-HTT);

• infolge bindet mehr Serotonin (5-HT) im synaptischen Spalt an die inhibitorischen Serotonin (5-HT1B) Autorezeptoren;

• infolge wird weniger Serotonin in den synaptischen Spalt ausgeschüttet; das Ausgangsgleichgewicht wird wieder hergestellt.