Prozessentwicklung und -validierung
b) Ein typisches kritisches Qualitätsattribut (CQA) eines Flüssigarzneimittels ist z.B. die Homogenität der Arzneimittellösung, um sicherzustellen, dass jede hergestellte Einheit die gleiche Dosis des Wirkstoffes enthält.
Dies kann dann über Konzentrationsbestimmung und Füllmengenbestimmung einzelner Spritzen als Freigabeparameter (Release Parameter) in der Qualitätskontrolle verifiziert werden.
Im Folgenden ist ein Prozessablauf für eine Spritzenabfüllung schematisch dargestellt:
Tragen Sie eine mögliche Kontrollstrategie in die folgende Tabelle ein, um die Sicherstellung dieses CQA im Prozess zu ermöglichen:
Nennen Sie dabei 3 mögliche kritische Prozessparameter (CPP) aus beliebigen Prozessschritten 1-6. Geben Sie an, wie dieser Parameter kontrolliert/überwacht werden kann und begründen Sie die Einstufung als CPP. (3 Pkte.)
Prozessschritt
(1….6)
kritischer Prozessparameter (CPP)
Wie wird CPP kontrolliert?
Begründung der Einstufung als CPP
1
Zugabemenge Hilfsstoff in g
Wiegung, Ausdruck der Einwaage, Prüfen vor Freigabe
Gehalt/Wirksamkeit/Stabilität der Lösung
2
Rührzeit in min
Soll-Vorgabe in der Herstell-vorschrift und Prüfung der Eintragung (Ist-Wert) vor Freigabe
Homogenität der Lösung wird über die Rührzeit sichergestellt
4
Rührzeit
Vorgabe der Rührzeit in der Herstellungsanweisung
Sicherstellung der Homogenität
6
Füllmenge in mL
Messung als In-Prozess-Parameter
IPC-Vorgabe, Testung alle 30 min
Füllmenge als Sicherstellung der Wirkstoffmenge pro Dosis/ Einheit
Füllmengenkontrolle sichert die finale Füllmenge (Gehalt/Dosis) ab
Wofür steht ALCOA+?
Definition der Abkürzungen
Klassifizierung einer Abweichung
Vorgaben für eine Investigation
Was ist relevant für eine Untersuchung?
Vorgehen bei einer Untersuchung
Vorgehen bei Hilfmitteln einer Investigation/ Untersuchung
Root Cause Level - Vorgehen
Risikobewertung - CAPA (corrective and preventive action)
Vorgänge bei Risikobewertung
Prozessqualifizierung - Fragen aus Skript
Eine Qualifizierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein Prozess das gewünschte Ergebnis (Qualität etc.) reproduzierbar erzielt.
Continued Process Verification (CPV)
Zusammenspiel der Qualitätssysteme im Lebenszyklus des Produktes
Kontrollstrategie
Packmittelspezifikationen - Packmittelarten
Packmittelspezifikationen, Wareneingangskontrolle
Prüfung von Packmittel:
Maßlich
Attributiv/beschreibend
Ggf. physikalisch/chemisch,mikrobiologisch, funktional
In der Wareneingangskontrolle werden Stichproben nach ISO 2859 nach unterschiedlichen attributiven, chemischen, mikrobiologischen, maßlichen und funktionalen Parametern hin untersucht. Die Akzeptanzkriterien sind mit den jeweiligen Lieferanten vereinbart.
Ziel: die Verlässlichkeit und Validität der Daten im Lieferanten-Zertifikat (CoC, CoA) für die gelieferten Materialien wird bestätigt
Mind. 3 Chargen umfangreiche Initialqualifizierung
Reduzierter Prüfumfang (ggf. basierend auf Zertifikat)
Regelmäßige Requalifizierung
Prüfpflicht muss begründet sein - „appropriate writtenspecification“ (21CFR 211.84)
Rationalen/ Risikoanalysen helfen, den Umfang oder das Prüfintervall zu begründen und damit auch zu reduzieren.
In-Prozess-Kontrolle Packmittel
Besonderheiten Konfektionierung
Die In-Prozess-Kontrolle misst regelmäßig prozessrelevante Parameter. Es existieren Eingriffsgrenzen, die Korrekturmaßnahmen ermöglichen
Optische Kontrolle - Packmittel
Visual Inspection
Typische Grenzwerte für Defekte während 100% Optischen Kontrolle
minor Defekte: im Bereich von 3-5%
Major Defekte: im Bereich von 1-3%
Critical Defekte: 0,1-1%
Optische Untersuchung - Klassifizierung von Defekten
Klassifizierung der Defekte risikobasiert
Die Größe von Defekten und Partikeln kann anhand des Size EstimationChart bestimmt werden
Optische Kontrolle - Automatische Maschine AVI
Quality RiskManagement (QRM)
ICH Q9
Prozessablauf QRM
QRM
Wichtigste Schritte der QRM (Quality RiskManagement)
FMEA
HACCP
FMEA - Risikoprioritätszahl
Prozessvalidierungen
Qualitätssystem - Schema
Qualitätssystem
Datenintegrität -Definition
ALCOA+
Datenintegrität bedeutet, dass alle Daten über den gesamten Datenlebenszyklusvollständig, korrekt und konsistent vorgehalten werden. Zur Sicherstellung der Datenintegrität („Having the data right“) ist eine gute Dokumentationspraxis unter Einhaltung der ALCOA+-Regel zwingend erforderlich. Somit wird eine entsprechende Datenqualität („Having the right data“) erreicht, die eine Qualitätsentscheidung erlaubt.
Nutzeranforderungen für computergestützte Systeme (CS)
HACCP -Prinzipien
HACCP: Hazard Analysis Critical Control Point -
Gefahrenanalyse und kritische Kontrollpunkte
PPQ-Process Performance Qualification
Was ist eine Abweichung?
Eine Abweichung liegt vor, sobald von der Herstell- oder Testspezifikationen abgewichen wird
In welche 3 Phasen lässt sich die Prozessvalidierung prinzipiell einteilen?
Prozessentwicklung
Prozessqualifizierung
Kontinuierliche Prozessverifizierung
Was muss nach CAPA-Einführung überprüft werden?
Die Effektivität der Maßnahme muss im Nachgang bestätigt werden
Nennen Sie die drei Elemente eines Risikomanagementprozesses in der entsprechenden Abfolge
Risikobeurteilung / -bewertung
Risikokontrolle
Risikoüberwachung
Welche 3 Bewertungskriterien verwendet die FMEA, um die Schwere eines Risikos bzw. die Risikoprioritätszahl zu bestimmen?
Auftretenswahrscheinlichkeit
Entdeckungswahrscheinlichkeit
Schweregrad
Aus welchen Bestandteilen besteht ein Ishikawa Diagramm?
Schwarzer Pfeil - Abweichung
Blaue Pfeile - Haupteinflussgrößen
Rote Pfeile - Nebeneinflussgrößen
Beispiel:
Wie werden Abweichungen klassifiziert?
Minor - Kein Produktionseinfluss
Major - Produktionseinfluss nicht auszuschließen
Critical - Verhinderung der Chargenfreigabe
Was bedeutet CAPA?
Corrective action & preventive action
Im Falle des Auftretens von Abweichungen muss investigiert werden. Welche der folgenden Aussagen ist korrekt?
Abweichungsmanagement/ Investigations
a. Im Falle des Auftretens von Abweichungen muss investigiert werden. Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? (3 richtige Antworten, 1,5 Pkte.)
1) Es muss investigiert werden, um einen möglichen Produktqualitätseinfluss auszuschließen
2) Es muss nur dann investigiert werden, wenn es sich um einen neuen/ unbekannten Vorfall handelt
3) Es muss die Grundursache (Root Cause) ermittelt werden
4) Der Umfang der Investigation kann dem Risiko angepasst werden
5) Die Investigation muss nicht schriftlich festgehalten werden, in der Regel ist es ausreichend, nur das Endergebnis der Investigation zu dokumentieren
Prozesskontrolle/-monitoring
a. Wie ist eine Prozess-Kontrollkarte aufgebaut und welche statistischen Werte werden dafür herangezogen (Hinweis: die Erläuterung darf auch mit/anhand einer grafischen Darstellung durchgeführt werden)? (2 Pkte.)
In einer Kontrollkarte wird aus den vorhandenen (historischen) Daten der Mittelwert berechnet.
Dieser wird in der Kontrollkarte als Linie aufgetragen und die Regelgrenzen mit +/- dem dreifachen der Standardabweichung der historischen Daten eingetragen (als Ober-/Untergrenze).
Die Messwerte, die bewertet werden, werden dann entsprechend in z.B. zeitlicher Reihenfolge in die Kontrollkarte eingetragen und bewertet
Wareneingangskontrolle
Beschreiben Sie das Prinzip der Anwendung der AQL Stichprobenprüfung am Beispiel der Wareneingangskontrolle einer Packmittel-Anliefercharge. (3 Pkte.)
Musterzug aus der Anlieferung, die dann als Stichprobe auf verschiedene definierte Parameter/Attribute geprüft wird. Grundlage der Beurteilung ist der AQL.
Je nach Kritikalität des Prüfparameters und Größe des Musterzuges existieren Annahme- und Rückweisezahlen, die als Grundlage zur Qualitätsentscheidung herangezogen werden
Abweichungsmanagement
c) Aus Abweichungen sollten Korrektur- / Präventivmaßnahmen (CAPA) abgeleitet werden.
Nennen sie 2 Kriterien, die bei der Festlegung von CAPAs zu berücksichtigen sind. (1 Pkt.)
….
…
Was muss nach CAPA-Einführung überprüft werden? (0,5 Pkte.)
2 Kriterien
1) Der bzw. die Ursachen (Root Causes) müssen spezifisch adressiert werden
2) Es muss ein angepasster Zieltermin festgelegt werden
= Die Effektivität der Maßnahme muss im Nachgang bestätigt werden
a) Was ist unter dem Begriff „Abweichung/Deviation“ in der
pharmazeutischen Herstellung zu verstehen? (1 Pkt.)
b) Abweichungen können folgendermaßen eingestuft werden. Geben Sie eine kurze Erklärung, was die jeweilige Einstufung bedeutet: (1,5 Pkte.)
Minor
Major
Critical
a) Abweichung von Herstell- und/oder Testspezifikationen (oder anderen pharmazeutisch relevanten Vorgaben)
b)
Qualitätsrisikomanagement (QRM)
a) Nennen Sie die drei prinzipiellen Elemente eines Risikomanagementprozesses in ihrer zeitlichen/logischen Abfolge. (1,5 Pkte.)
1) (Risikodefinition)-Risikobeurteilung/-bewertung
2) Risikokontrolle (Risikoakzeptanz)
3) Risikoüberwachung
b. Das Ishikawa- oder Fischgrätendiagramm ist eine Methode, um Ursachen einer Abweichung herauszuarbeiten. Skizzieren Sie den Aufbau eines Ishikawadiagrammes und benennen Sie die Bestandteile, aus denen sich das Diagramm zusammensetzt. (1,5 Pkte.)
c. Nennen Sie zwei Gründe, warum Korrektur-/ Präventivmaßnahmen (CAPA) aufgrund einer Abweichung notwendig sind. (1 Pkt.)
• Vermeidung einer Wiederholung der Abweichung / Elimination der Grundursache
• Prozessoptimierung / Sicherstellung des „state of the art“
a) Sowohl die EU- als auch die US-Regularien beschreiben die Prozessvalidierung als Lifecycle-Ansatz. In welche 3 Phasen lässt sich die Prozessvalidierung prinzipiell einteilen? (1,5 Pkte.)
• Prozessentwicklung / Process Development
• Prozessqualifizierung / Process Performance Qualification (PPQ) = eigentliche Prozessvalidierung bzw. PPQ=Process Performance Qualification
• Kontinuierliche Prozessverifizierung / Continued Process Verification (CPV), Ongoing Process Verification (OPV)
= Continued oder Ongoing Process Verification (im Lifecycle bis zur Einstellung der Produktion)
| Datenintegrität
Beschreiben Sie kurz die folgenden 3 Kriterien des ALCOA+-Prinzips. (3 Pkte.)
Attributable = …
Contemporaneous = …
Available =…
• Attributable = zuordenbar: wer hat die Aktivitäten durchgeführt
• Contemporaneous = zeitnah: die Dokumentation muss zum frühestmöglichen Zeitpunkt durchgeführt werden, d.h. im Normalfall direkt bei/nach Durchführung der Aktivität
• Available = Verfügbar: die Dokumentation muss so verfügbar sein, dass sie für den Qualitätsentscheid (vollständig) zur Verfügung steht, d.h. alle relevanten Daten müssen vorliegen (z.B. incl. Metadaten = erklärende Daten wie Einheiten, Chargenzuordnung usw.)
In der Wareneingangskontrolle von Packmitteln können aufgrund des hohen Aufwandes nicht alle Prüfparameter bei jeder Wareneingangscharge geprüft werden. Beschreiben Sie das risikobasierte Prinzip der Wareneingangskontrolle eines Packmittels startend mit seiner Initialqualifizierung. (2 Pkte.)
Welchen Einfluss haben Abweichungen, die bei der Wareneingangsprüfung einzelner Chargen auftreten können? (1 Pkt.)
Es ist gefordert, dass an 3 unterschiedlichen Chargen (von Packmitteln) eine Vollanalyse durchgeführt wird (= Initialqualifizierung).
Danach kann die Prüfung vereinfacht oder der Prüfumfang reduziert werden. Im Zuge einer regelmäßigen Requalifizierung werden wieder alle Prüfparameter geprüft.
Abweichungen können zu „Unterbrechungen“ dieser Logik führen, d.h. es sollte für eine befristete Zeit der Prüfaufwand erhöht werden, um zu verifizieren, dass die Qualität wieder gegeben ist / bestätigt wird, dass die Abweichung nicht wiederkehrend ist.
Quality Management Review
Der Quality Management Review (QMR) ist einer der 4 in der ICH Q10 genannten Elemente des pharmazeutischen Qualitätssystems. Welche Aussagen treffen auf den QMR zu? (4 richtige Antworten, 2 Pkte.)
1) Der QMR ist regulatorisch vorgeschrieben, deswegen muss er durchgeführt werden
2) QMR ist ein reines Informationsgremium
3) QMR fasst den Qualitättsstatus des Unternehmens zusammen. Performance Indicators können dabei verwendet werden
4) Im QMR können Entscheidungen des Managements herbeigeführt und getroffen werden
5) QMR dient der Kommunikation und Eskalation relevanter Themen an das Management
6) QMR ersetzt die Notwendigkeit interne Audits durchzuführen
b) Im neuen Draft des Annex 1 für die Herstellung steriler Arzneimittel des EU-GMP-Leitfadens wird das QRM stark betont. Der Fokus liegt auf der Kontaminationskontrollstrategie.
Kreuzen Sie an, welche Aspekte hierbei relevant sind.
(4 richtige Antworten, 2 Pkte.)
Ein mögliches Werkzeug bei der Erstellung einer Risikoanalyse ist die FMEA (Failure Mode & Effects Analysis). Welche 3 Bewertungskriterien werden hier verwendet, um die Schwere eines Risikos bzw. die Risikoprioritätszahl zu bestimmen? (1,5 Pkte.)
• Kritikalität
• Auftretenswahrscheinlichkeit
• Entdeckungswahrscheinlichkeit
Beschreiben Sie das Beurteilungskriterium „Ausreißer“/„Spike“ in der statistischen Prozesskontrolle. Was ist die statistische Grundlage für die Definition eines Ausreißers in einer Prozess-Kontrollkarte? (2 Pkte.)
Ausreißer = Wert außerhalb des Erwartungsbereiches, welcher in einer Kontrollkarte als Bereich des Mittelwertes
+/- 3x Standardabweichung festgelegt wird
Datenintegrität
Im Folgenden sind 3 Arten von Daten aufgeführt, die an einem computergestützten System anfallen können. Nennen Sie jeweils ein Bespiel für die jeweilige Datenart sowie eine kurze Begründung, welche Relevanz das genannte Beispiel bezüglich der Datenintegrität besitzen könnte. (3 Pkte.)
Im Folgenden ist ein Beispiel aufgeführt
• Systemkonfiguration
• Variable Eingabedaten/Anwendungsdaten
• Maschinenmeldungen/Alarme
• Ergebnisdaten
• Variable Eingabedaten/ Anwendungsdaten
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