Altklausur Fragen

(a) Warum muss die Sterilitätsprüfung in einer aseptischen Prozessumgebung durchgeführt werden?

• Gewährleistung der Produktsterilität

• die Herstellung erfolgt auch unter aspetischen Prozessumgebungen

• verhindert verfälschte Ergebnisse durch aufgrund unsteriler Arbeitsumgebung

(b) Warum kann die Direktinokulationsmethode nicht für die Sterilitätsprüfung eines sterilen Antibiotikums verwendet werden?

• weil die Antibiotika das Wachstum von Mikroorganismen hemmen. Das würde zu falsch negativen Ergebnissen führen. (Alternative: Membranfiltration, direkte Inkubation)

(c) Ein Flüssigimpfstoff soll auf Sterilität gemäß Ph. Eur. 2.6.1. Das Füllvolumen pro Behältnis beträgt 2,4 ml. Welches ist das Mindestvolumen pro Behälter, das auf Sterilität geprüft werden muss?

• 1,2 mL ist das Mindestvolumen, da die Hälfte des Inhaltes des Behältnisses beprobt wird von sterilen Flüssigarzneimitteln bis 40 mL

Sie haben folgende Daten über die Hitzetötung eines Mikroorganismus bei einer Temperatur von 121 °C: Eine Keimpopulation wird in einem Zeitraum von 180 s um 6 log-Stufen reduziert.

(a) Welcher D-Wert bei 121 °C ergibt sich aus den Daten?

• F = 180s

• n = 6

• F = n*D -> D = F/n = 180s/6 = 30s

• D = 30s = 0,5min

(b) Nach welcher Gesamtzeit wird ein SAL von 10-12 erreicht, wenn zu Beginn 10000 Keime vorhanden sind?

• n = log(10000/10^-12) = 16

• D = 0,5 min

• F = 16*0,5min = 8 min

Bei einem Dampfsterilisationsverfahren beträgt die resultierende Sterilitätswahrscheinlichkeit P = 0,9999998.

(a) Welcher SAL-Wert wird hier erreicht?

• SAL 2 * 10^-7

(b) Ist der erreichte SAL-Wert für einen pharmazeutischen Dampfsterilisationsprozess ausreichend oder nicht? Bitte begründen Sie dies.

• "Sterilität ist die Abwesenheit lebensfähiger Mikroorganismen, definiert durch einen Sterilitätssicherungsgrad von 10^-6 oder weniger."

in diesem Fall ist der erreichte SAL-Wert ausreichend

Tragen Sie die entsprechenden Begriffe in die grau hinterlegten Felder ein

• Minute

• Weniger effektiv (längere Sterilisationsdauer, bzw. höhere Strahlenkonzentration bedeutet, dass der Prozess nicht so effektiv ist. Wenn F klein ist, geht es schneller, bzw. Weniger Strahlung ist nötig und der Prozess ist effizienter)

• hitzeresistenter

• größer

• wird kleiner (bei höheren Temperaturen geht es schneller, daher wird der D Wert dann kleiner)

• 121,1°C

Der abgebildete Autoklav soll für die Sterilisation bei 121 °C verwendet werden. Nehmen Sie als Ausgangssituation an, dass Wasser geeigneter Qualität im Behälter vorhanden ist, die zu sterilisierenden Güter positioniert sind, der Deckel fest verschlossen und das Ventil geöffnet ist. Beschreiben Sie alle weiteren Schritte oder Prozesse, die bis zum Abschluss der Sterilisation erforderlich sind. Gehen Sie auch auf die Frage der Luftentfernung ein.

• Dampfsterilisationsverfahren

  Allgemeiner Ablauf

  • 1. Aufheizzeit Aufheizen der Sterilisationskammer/des Sterilisationsraums auf 121 °C

  • 2. Ausgleichszeit Das Sterilisiergut (kälteste Stelle) erreicht 121 °C

  • 3. Sterilisationszeit (Abtötungszeit + Sicherheitszeit)

  • 4. Abkühlung und (meist) Trocknung

• Belüftung durch vollständige Verdrängung der Luft mit Sattdampf (bis 100 °C)

• Es ist wichtig dass die gesamt Luft im Autoklaven entfernt wird, weil Wasserdampf und Luft nicht zur selben Zeit am selben Ort sein können. Das heißt, nur wenn keine Luft mehr in der Kammer ist, kann ÜBERALL Wasserdampf sein

Trockenhitzesterilisation (1,5 Punkte) Heißluftsterilisationstunnel werden verwendet, um gewaschene Glasbehälter in den aseptischen Abfüllbereich zu befördern.

(a) Nennen Sie zwei Maßnahmen, die zusätzlich zur hohen Temperatur verhindern, dass Partikel / Mikroorganismen aus dem Bereich der Glaswaschanlage in den aseptischen Bereich gelangen.

• Kontrolle der Druckverhältnisse

• Forcierte Luftzirkulation mit HEPA-gefilterter Heißluft (Laminar Air Flow (LAF)-Tunnel)

(b) Die EMA schreibt für die Heißluftsterilisation eine Mindesttemperatur von 160 °C vor, das Arzneibuch fordert jedoch mindestens 220 °C für Heißluftsterilisationstunnel. Welchen Zweck hat die höhere Temperatur im Arzneibuch?

• Ph.Eur. 5.1.1.

  • > 220 °C, für Glas (Primärverpackungsmaterial)

  • statt SAL, 1000-fache Reduktion der hitzebeständigen Endotoxine erforderlich

Warum ist die "Packstoffpenetration" eine wichtige Eigenschaft, die ein Sterilisationsmedium erfüllen muss?

• Damit das Gut sterilisiert wird

(a) Für welche pharmazeutischen Produkte kann das Heißwassersprühverfahren eingesetzt werden?

• Anwendungsgebiete: Flaschen aus Glas/Kunststoff, Einzel-/Multibeutel, Ampullen oder Fläschchen aus Glas/ Kunststoff

(b) Wie wird beim Heißwassersprühverfahren der Gegendruck aufgebaut, damit die Produktbehälter nicht platzen?

• Gegendruck: um ein Bersten der Behälter zu verhindern, zusätzlicher Druckaufbau durch sterile Druckluft

(c) Bei welchen Dampfsterilisationsverfahren wird der Bowie-Dick-Test angewendet?

• bei Vakuumprozessen (Nachweis der ausreichenden Luftentfernung und Dampfdurchdringung)

Sterilisation durch ionisierende Strahlung (2 Punkte)

(a) Bei der Bestrahlung wird eine Dosis von 25 kGy erreicht. Um wie viele log-Stufen wird eine Population der Hefe S. cerevisiae (D-Wert: 0,5 kGy) reduziert?

• F= n*D -> n= 25kGy/0,5kGy= 50, n= log 10-Stufen

(b) Nennen Sie einen Vorteil und einen Nachteil der Elektronenbestrahlung im Vergleich zur Gammabestrahlung.

• Vorteil: schonender als Gamma-Bestarahlung, kein radioaktiver Abfall

• Nachteil: begrenzte Durchdringung

(c) Warum ist UV-C-Strahlung nicht für die Bestrahlung von z.B. Arzneimitteln in verschlossenen Röhrchen geeignet?

• geringe Eindringtiefe

Ethylenoxid-Sterilisation (2 Punkte + 0,5 Bonuspunkte)

Kartons mit einzeln verpackten Einwegspritzen (auf einer Palette gestapelt) sind mit Ethylenoxid zu sterilisieren. Beschreiben Sie den vollständigen Ablauf des Verfahrens.

• ETO-Sterilisation "im Allgemeinen nur akzeptabel, wenn keine andere Sterilisationsmethode möglich ist"; Verwendung im Lebensmittelbereich verboten Hinterlässt toxische Rückstände.

• Prozessablauf (Unterdruckverfahren)

  • Konditionierung außerhalb der Sterilisierkammer

  • Einbringen des Sterilisiergutes in die Kammer

  • Vakuumieren und Einblasen von Stickstoff, anschließend Befeuchten der Kammer mit Dampf

  • Einspritzen von Ethylenoxid

  • Sterilisationszeit / Verweilzeit

  • Waschschritte: Vakuumieren und Einleiten von Inertgas (N2) + katalytische Umsetzung von ETO

  • Entlüftung (beheizt)

    
    

(a) Was ist die typische Porengröße von Filtern für die Sterilfiltration?

• Membranfilter Porengröße: 0,22μm (oder kleiner)

(b) Es soll untersucht werden, ob bei der Sterilfiltration Produkt verloren geht, d.h. ob Wirkstoff im Filter adsorbiert wird. Wie ist das Verfahren für diesen Adsorptionstest?

• Adsorptionstest

  • Produktverlust, d.h. Konzentrationsänderung durch Sterilfiltration Gehaltsbestimmung vor und nach der Sterilfiltration Berechnung der Wiederfindung

  • Plus zusätzliche Tests als Teil der Validierung

(a) Was wird bei der OQ eines Dampfsterilisators geprüft?

• OQ - Betriebliche Qualifizierung

  • Überprüfung der Grundfunktionen der Ausrüstung innerhalb des

    Arbeitsbereich, einschließlich der Kammerintegrität (Druck- und

    Vakuumtest)

(b) Wie lautet die allgemeine Bezeichnung von Teststreifen mit bakteriellen Sporen, die zur Validierung von Sterilisationsverfahren verwendet werden?

• Biologische Tests (biologische Challenge-Studien):

  • Kalibrierte / zertifizierte Bioindikatoren mit

    Geobacillus stearothermophilus-Sporen

    (D-Wert > 1,5 min, N0 > 105, z > 6°C)

  • Verteilung der Bioindikatoren auf dem Sterilisiergut

    (in der Nähe der Temperaturmessstellen / an kalten Stellen)

  • Auswertung von Sterilisation und Bioindikatoren

(c) Was sollte nicht in die URS eines Dampfsterilisators aufgenommen werden? Kreuzen Sie an.

• Abmessungen/Volumen der Kammer

  Energieverbrauch

  vorgesehene Sterilisationsgüter und -mengen

  Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen X

  Oberflächeneigenschaften

  Arbeitsbereich für Temperatur und Druck

  Sterilitätsprüfung

  einzuhaltende Normen/Richtlinien

(a) Welche Voraussetzung muss erfüllt sein, damit ein wässriges Arzneimittel überhaupt aseptisch zubereitet werden kann?

• sterile Umgebung

(b) Die Voraussetzung aus a) ist gegeben und ein Arzneimittel soll aseptisch zubereitet werden. Es kann jedoch nicht steril gefiltert werden. Wie sieht in diesem Fall das aseptische Herstellungsverfahren aus? (2 Punkte)

• Das AM wird unter streng aseptischen Bedingungen hergestellt und in bereits sterile Behältnisse abgefüllt.

Zur Vorbereitung der aseptischen Abfüllung eines Arzneimittels wird das formulierte Produkt in der Regel zunächst einer keimreduzierenden Filtration und dann abschließend einer Sterilfiltration in Klasse A unterzogen.

(a) Warum muss die Formulierung des Produkts zumindest in der Reinraumklasse C erfolgen, wenn anschließend zwei Filtrationsschritte zur Erreichung der Sterilität durchgeführt werden?

• damit die Keimzahl vor der Filtration minimal gehalten wird

(b) Was muss an jedem Filter vor und nach der Verwendung kontrolliert werden? (1,5 Punkte)

• Unversehrtheit des Filmmaterials muss vor und nach der Verwendung überprüft werden.

• Bubble Point Test

Nennen Sie vier weitere, hinsichtlich der Schutzmechanismen unterschiedliche Ansätze, wie das offene Produkt in Reinraumklasse A zusätzlich zum Einsatz von HEPA-Filtern vor Kontamination geschützt werden kann? (2 Punkte)

• nicht über dem Produkt arbeiten

• keine hektischen Bewegungen

• sterile Handschuhe regelmäßig desinfizieren bzw wechseln

• das Produkt nicht zu lange offen lassen

• nur sterile Materialien verwenden

• Laminar Air Flow

• Zeiten in denen das Produkt offen ist, kurz halten

(a) Was ist der Unterschied zwischen einer passiven und einer aktiven RABS?

• Aktive RABS: integrierte HEPA-gefilterte Luftzufuhr

• Passive RABS: Luftzufuhr durch an der Decke montierte HEPA-Filter

(b) Welche Reinraumklasse muss als Hintergrundumgebung für eine RABS verwendet werden?

• Klasse B

(c) Was sind die Merkmale eines Isolators, der als "offen aseptisch" bezeichnet wird?

• Offen: kontinuierlicher Materialfluss, hermetische Abdichtung zur Dekontamination; immer mit unidirektionalem Luftstrom

(d) Wie führen Sie die Dichtheitsprüfung eines Isolatorhandschuhs durch (zusätzlich zur Sichtprüfung)?

• Dichtheitsprüfung von Handschuhen und Manschetten

  • Visuelle Inspektion der Handschuhe

  • Druckabfalltest oder Luftstromprüfung bei konstantem Druck

(a) Beschreiben Sie das Prinzip eines Transfers mit einer Dekontaminationsschleuse in einen Isolator während des Betriebs.

• vor dem Transfer von Materialien wird die erste Tür der Dekontaminationsschleuse geschlossen, die erste Tür wird dann dekontaminiert, dann geöffnet und dass Material in erste Kammer der Schleuse platziert. Die erste Tür wird geschlossen und die äußere Seite erneut dekontaminiert.

• Die zweite Tür, die zum inneren des Isolators führt wird geöffnet. Das Material wird durch die Schleuse in den Isolator transferiert.

(b) Welches Transfersystem ist auf dem Bild zu sehen?

• DPTE - System (Dry Powder Trasfer system)

• aseptisches Transfer von trockenen Pulvern, Granulaten oder anderen trockenen Materialien.

Vorbereitung der Ausrüstung und des Primärverpackungsmaterials (2 Punkte + 0,5 Bonuspunkte für Teil d)

(a) Warum ist das Primärpackmittel kritischer als das Sekundärpackmittel?

• Primärpackmittel kommt mit dem Produkt direkt in Kontakt. Jede Kontamination oder WW zwischen Primärpackmittel und Produkt kann die Qualität und Sicherheit des AM beeinträchtigen.

(b) Nennen Sie eine Möglichkeit, wie zwei Silikonschläuche aseptisch verbunden werden können.

• aseptisches Verbindungssystem, Schnellkupplung

(c) Warum werden Kartuschen auf der Innenseite silikonisiert?

• Minimierung von Verstopfungen und Klumpenbildung, präzisere Dosierung

(d) An welchem Punkt des Prozesses findet die Silikonisierung statt?

• nach der Reinigung

Nennen Sie zwei Aspekte, die in Bezug auf das Personal bei der Sichtprüfung zu berücksichtigen sind.

• das Personal muss qualifiziert und geschult sein

• Arbeitsumfeld sollte ergonomisch gestaltet sein, um Ermüdung und Fehler zu minimieren

(a) Welches Dosiersystem ist auf dem Bild zu sehen?

• peristaltische Abfüll-Tischgerät Flexicon PF7

• Zeit-Druck-System

(b) Erläutern Sie das Prinzip der Zeit-Druck-Dosierung.

• Bei der Druck-Zeit-Dosierung wird das Medium aus einem Druckbehälter durch ein Ventil zur Dosiernadel gefördert. Dabei werden der Tankdruck und, wenn nötig, die Temperatur des Mediums präzise geregelt. Andere Prozessparameter, wie die Viskosität, werden ebenfalls überwacht und Strömungswiderstände berücksichtigt.

(c) Warum ist in Anhang 1 festgelegt, dass das Bördeln vom Füllen und Verschließen getrennt werden muss?

• Vereinzelung und korrekte Ausrichtung des Verschlusses mit (vibrierenden) Sortierschale erforderlich -> Bördeln

(d) Welche Prüfung muss bei Glasampullen nach dem Verschmelzen als 100%-Kontrolle zusätzlich zur Sichtprüfung durchgeführt werden?

• Integritätsprüfung

(e) Was ist der Hauptvorteil der Verwendung von verschachtelten Fertigspritzen in Wannen im Vergleich zur Verwendung von Bulk-Spritzen?

• Prozessschritte wie Waschen,Trocknen, Silikonisieren, Sterilisation und Entpyrogenisierung entfallen.

(f) Wie nennen Sie das Verfahren zur Herstellung von Beuteln für Infusionen oder parenterale Ernährung?

• Blow Fill Seal

(g) Was wird zum Aufblasen der Behälter während des Blow-Fill-Seal-Verfahrens verwendet?

• Aufblasen in Behälter mit steriler Pressluft (optionales Vakuum in Blasform)

(a) Bei einer Medienbefüllung wird der in der SOP festgelegte aseptische Prozess auf Sterilität geprüft. Was muss bei der Planung einer Medienbefüllung zusätzlich zum Routineprozess beachtet werden?

• Anzahl Mitarbeiter und ihrer Tätigkeiten

• Schichtwechsel, Pausen und Kittelwechsel (falls zutreffend)

• worst case Bedingungen schaffen

(b) Bei einer Medienbefüllung werden 600 Behälter mit Nährmedium befüllt. Wie viele davon dürfen nach der Bebrütung Keimwachstum aufweisen?

• kein

(c) Welche Besonderheiten sind bei einer Medienbefüllung zu beachten, wenn ein Gefriertrocknungsprozess Teil des zu validierenden Verfahrens ist?

• Teilweises Trocknungsverfahren für Lyophilisate Empfehlung FDA:

  • unverschlossene Behältnisse einer teilweisen Evakuierung der Kammer in einer Weise ausgesetzt werden, die den Prozess simuliert

  • Fläschchen sollten nicht eingefroren werden

    Vorkehrungen treffen, die sicherstellen, dass Medium in aeroben Zustand bleibt, um potenzielle Hemmung des Wachstums von Mikroorganismen zu vermeiden

(a) Nennen Sie neben der leichten Reinigbarkeit & glatten Oberfläche für produktberührende Materialien zwei weitere Anforderungen an deren hygienische Gestaltung.

• Vermeidung von horizontalen Flächen im Inneren

• Vermeidung von Unebenheiten, Rissen, Poren, Spalten

• Vermeidung von Toträumen, Vor- und Rücksprüngen

(b) Was ist hier hygienisch ungünstig gestaltet (siehe Bild)? Nennen Sie einen Kritikpunkt.

• Horizontale Fläche auf Träger

(a) Zeichnen Sie eine konstruktive Verbesserung für den abgebildeten Behälterboden ein.

• Ausrundung des stumpfen Winkels und Abschrägung der horizontalen Fläche, sodass auch Selbstentleerbarkeit gegeben ist

(b) Nennen Sie zwei Kriterien für die Auslegung von Rohrleitungen, die nicht mit den Eigenschaften des Materials/der Oberflächen zusammenhängen.

• Rohrsysteme sind selbstentleerend auszuführen

• Feste Verbindungen sind lösbaren vorzuziehen

• Vermeidung scharfkantiger Erweiterungen / Verengungen • L < 3 D

(c) Skizzieren Sie die Kompression einer Dichtung mit axialem Anschlag.

(d) Auf dem Bild sehen Sie zwei mögliche Abdichtungen der Längsbewegung einer Ventilstange. Welche ist im Hinblick auf das Hygienic Design / Kontaminationsrisiko besser? Bitte begründen Sie kurz Ihre Wahl.

(e) Warum ist eine einfache Gleitringdichtung zur Abdichtung von Rührwerkswellen nicht geeignet?

(a) In welchen Systemen und unter welcher Reinraumklasse muss der Sterilitätstest durchgeführt werden?

• Klasse A

  • Isolator

(b) Der Nährboden ist bei der Sterilitätsprüfung von zentraler Bedeutung. Welcher Test muss neben der Überprüfung der Sterilität des Nährbodens für jede Charge des Nährbodens durchgeführt werden?

• Positiver Methodeneignungstest: keine Hemmung des Wachstums der Testmikroorganismen

(c) Welches ist das Akzeptanzkriterium für die Sterilitätsprüfung?

• Kein sichtbares Wachstum nach 14 Tagen

(d) Wie viele Behältnisse einer Parenteralia müssen maximal für die Sterilitätsprüfung untersucht werden (siehe Tabelle)?

• 20?

Bei einem Sterilisationsverfahren beträgt der SAL-Wert 5 * 10-7.

(a) Wie hoch war die Ausgangskeimzahl N0 vor der Sterilisation, wenn dieser SAL-Wert nach einer Reduktion um 8 log-Stufen erreicht wurde?

• n = log10reduction, SAL = 5*10^-7 = Keimzahl nach der Sterilisation

• n = log(N0/N) -> n = logN0 - logN

• logN0 = n + logN = 8 + log(5*10^-7) = 1,698970004

• N0 = 49,99999996 = 50

(b) Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit der Sterilität in Prozent, die mit dem SAL-Wert verbunden ist?

• P = (1-10^-n)^N0

• P = (1-10^-8)^50 = 0,9999995 -> P = 99,99995%

geht auch einfacher : 1-SAL = P *100% = P%

(a) Sie müssen die Mindestdauer eines pharmazeutischen Dampfsterilisationsverfahrens festlegen. Der D-Wert der in dem zu sterilisierenden Material vorhandenen Mikroorganismen bei 121 °C wird mit D = 1,25 min angegeben. Welche Mindestdauer ist für die Sterilisation bei 121 °C erforderlich, wenn die Keimbelastung vor der Sterilisation N0 = 106 beträgt?

• 10 min

(b) Wie hoch ist der F-Wert bei 121 °C für die Daten in (a)?

• 10 min

(a) Eine geringe Keimbelastung vor der Sterilisation ist nicht nur wichtig, um eine möglichst kurze Sterilisationszeit und eine möglichst hohe Sterilitätssicherheit zu erreichen. Welche anderen Gründe gibt es?

• Schutz der Sterilisationsausrüstung

(b) Wie hängen der D-Wert und der z-Wert zusammen? (2 Punkte)

• Der z-Wert gibt die Temperaturerhöhung in °C an, die erforderlich ist, um den D-Wert um den Faktor 10 zu verringern.

(a) Durch eine Haltezeit von 30 Sekunden bei einer unbekannten Sterilisationstemperatur wird ein F0-Wert von 50 min erreicht. Der z-Wert beträgt 5,2 °C. Wie hoch ist die Sterilisationstemperatur des Prozesses?

• 131,5°C

(b) Wie ist der erreichte F0-Wert von 50 min zu interpretieren? (2,5 Punkte)

• ein F0-Wert von 50 bedeutet, dass das sterilisierte Gut eine Wärmebehandlung erhalten hat, die äquivalent zu einer Zeit von 50 Minuten bei der Referenztemperatur von 131,5°C entspricht

Viele Sterilisiergüter, die mit Dampf sterilisiert werden, lassen sich nur schwer entlüften/entlüften.

(a) Nennen Sie ein Sterilisationsgut, das schwer zu entlüften ist, außer Textilien.

• Schläuche, Gummistopfen in Tyvek-Bags, Stahlbehälter mit Filtersystem, Infektiöser Abfall

(b) Wie kann eine ausreichende Entlüftung überprüft werden? Nennen Sie zwei mögliche Vorgehensweisen. (1,5 Punkte)

• Bowie Dick Test oder lokale Überprüfung der Sattdampfbedingungen (Temperatur und Druck)

(a) Beschreiben Sie, wie die Entlüftung in dem unten abgebildeten Autoklaven erfolgt?

• kalte Luft (schwerer als Dampf) wird vollständig durch Dampf über Strömungsleitung verdrängt

(b) Warum findet die Temperaturmessung am Boden des Systems statt (siehe Abbildung)?

• Luftabscheider stellt kälteste Stelle dar

Bei Hitzesterilisationsverfahren wird eine möglichst kurze Ausgleichszeit angestrebt. Stellen Sie die Ausgleichszeit graphisch dar. Hinweis: Vergessen Sie nicht, die Achsen zu beschriften.

• Kompensationszeit

  - Das Sterilisiergut (kälteste Stelle) erreicht 121 °C (oder eine andere Zieltemperatur)

Trockenhitze-Tunnel (2 Punkte)

(a) Warum werden Heißluft-Sterilisationstunnel in der Regel mit Temperaturen von 300 - 350 °C betrieben, obwohl laut Vorschriften 160 °C für die Sterilisation mit trockener Hitze ausreichen würden? Nennen Sie zwei Gründe.

• Reduktion der hitzebeständigen Endotoxine (Entpyrogenisierung)

• Sicherstellung der Sterilität

• schnellere Sterilisation

(b) In welchem Bereich eines Heißluftsterilisationstunnels herrscht der niedrigste Umgebungsdruck?

• Im Sterilisiertunnel erfolgen:

  • 1. Trocknung (Vorheizen)

  • 2. Sterilisation und Depyrogenisieren (Heizzone)

  • 3. Abkühlung -> der niedrigste Umgebungsdruck

(c) Warum ist es wichtig, dass Glaswaren nach der Heißluftsterilisation langsam abkühlen?

• um ein Platzen der Gefäße zu verhindern

Sterilisation durch ionisierende Strahlung (1,5 Punkte)

(a) Welches ist der gemeinsame Wirkmechanismus aller Arten der Sterilisation mit ionisierender Strahlung?

• Zerstörung der DNA von Mikroorganismen, dadurch Inaktivierung

(b) Für die Palettensterilisation von Verbrauchsmaterial sollte ein Strahlensterilisationsverfahren mit der höchsten Durchdringungskapazität gewählt werden. Die Materialverträglichkeit ist gegeben. Welche Strahlungsart kommt neben der Röntgenstrahlung in Frage?

• Gamma Bestrahlung

(c) Nennen Sie einen Anwendungsbereich für die Dekontamination mit UV-Strahlung.

• Desinfektion von glatten Oberflächen, Wasser und Luft

Beschreiben Sie die Schritte, die erforderlich sind, um einen Isolator mit Wasserstoffperoxid zu biodekontaminieren (VHP-Verfahren). (2 Punkte)

• Konditionierung / ggf. Evakuierung

• Wasserstoffperoxid wird in Verdampfungseinrichtung verdampft und strömt in Isolator ein

• Einwirk-/Sterilisationszeit

• Trocknung und Entfernung des Wasserstoffperoxids mittels Belüftung mit steriler Luft (bis zur MAK) oder ggf. Vakuum, dabei ggf. katalytische Umsetzung zu Wasser und Sauerstoff

(a) Wie kann man aus dem gemessenen Wert des Blasenpunktes Rückschlüsse auf die Integrität eines Sterilfilters ziehen?

• Blasenpunkt = Druck bei dem ein kontinuierlicher Austritt von Luftblasen festgestellt werden kann (3 bis 5 bar)

• der gemessene Blasenpunkt sollte mit den vorgegebenen Werten des Filters überein stimmen.

(b) Zur Vorbereitung der aseptischen Abfüllung eines flüssigen Arzneimittels wird das Medikament in der Regel zwei Filtrationsschritten unterzogen. Der zweite Schritt ist die Sterilfiltration. Welchen Zweck hat der erste Filtrationsschritt?

• um Keimzahl zu reduzieren (Bioburden reduction filtration)

(c) Sterilfilter müssen auf auslaugbare Stoffe untersucht werden. Was sind auslaugbare Stoffe?

• alle Verbindungen, die unter normalen Lager- oder Gebrauchsbedingungen zum Beispiel aus einem Verpackungsmaterial in das verpackte Produkt auslaugen.

Silikonschläuche werden für die aseptische Abfüllung eines Arzneimittels verwendet.

[1] Diese werden in einer doppeltürigen Waschmaschine in einer D-Zone eingesetzt, dort gewaschen und getrocknet und dann in die Klasse C gebracht.

[2] Dort werden die Röhrchen in einen Tyvek-Beutel verpackt, im Autoklaven sterilisiert und in Klasse C wieder entnommen. Der Beutel wird dann in Klasse C in eine desinfizierte Materialtransferluke gelegt und in Klasse B entnommen.

[3] In Klasse B erfolgt der Transfer in eine zuvor dekontaminierte RABS. Der Tyvek-Beutel wird in Klasse A durch eine kleine Öffnung im Fenster der RABS platziert.

[4] Bei geschlossenen Türen der RABS erfolgt das Öffnen des Tyvek-Beutels und die Installation der Schläuche über Handschuhports.

Wie bewerten Sie den Prozess? Entsprechen alle Schritte (1 bis 4) den Anforderungen von Anhang 1 und stellen ein minimales Kontaminationsrisiko für das in Klasse A verarbeitete Arzneimittel dar? Gibt es Optimierungspotenzial? Wenn ja, welches? (3 Punkte + 1 Bonuspunkt)

• Vor dem Einbringen des Beutels in den RABS sollte er desinfeziert werden, da der Inhalt zwar steril ist, der Beutel aber von außen inzwischen kontaminiert sein könnte und das Innere des RABS kontaminieren könnte (Schritt 3)

• der Zwischenschritt in Klasse C könnte vermieden werden, indem der Beutel aus dem Autoklaven in Klasse B entnommen wird (?)

(a) Ein Unternehmen möchte ein neues steriles Produkt durch aseptische Aufbereitung herstellen, hat aber keine belastbaren Daten über die Sterilisierbarkeit des Produkts. Sie sind mit dieser Vorgehensweise nicht einverstanden und schlagen dem Unternehmen ein anderes Verfahren vor. Welches?

• Überprüfen, ob das Produkt im Endbehältnis sterilisiert werden kann (je nachdem um welches Produkt es sich handelt, sollten zunächst Dampfsterilisation, dann Trockene Hitze und anschließend Bestrahlung in Betracht gezogen werden

  -> Ist das alles nicht möglich, muss aspetisch hergestellt werden, aber alle Schritte auf Sterilität validiert werden und wenn möglich, Sterilfiltration durchgeführt werden

• Sterilfiltration

• Wenn das Produkt nicht im Endbehältnis sterilisiert werden kann, und nicht sterilfiltriert werden kann:

  -> steriler Wikrstoff und sterile HIlfsstoffe aseptisch in eine steriles Endgefäß abfüllen

(b) Welches ist die Mindestreinraumqualität für die Herstellung eines Arzneimittels, das später aseptisch abgefüllt wird? (1,5 Punkte)

• C, wenn es noch sterilfiltriert wird

• A mit B-Umbegung, wenn es nicht mehr sterilfiltriert wird

Was ist bei der Validierung eines Dampfsterilisationsverfahrens im Hinblick auf die Beladung zu beachten? (1 Punkt)

• Berücksichtigung der Worst-Case-Fälle, Abdeckung möglicher Beladungen des täglichen Betriebs

  -> minimale und maximale Beladungen durchführen

• Berücksichtigung aller möglichen Sterilisiergüter und Verpackungen

(a) Nennen Sie zwei Gründe, warum das Reinraumpersonal in kritischen Reinraumklassen nur langsame, kontrollierte Bewegungen ausführen sollte?

• Minimierung von Partikelgenerierung

• Erhaltung der Lüftströmungen und Kontaminationskontrolle

(b) Nennen Sie zwei weitere Grundregeln des aseptischen Arbeitens. (2 Punkte)

• Grundsätze des aseptischen Arbeitens langsame, kontrollierte Bewegungen ausführen

• unidirektionalen Luftstrom nicht unterbrechen

• Aseptische Arbeitsgänge immer von der Seite durchführen, nicht über dem Produkt arbeiten

• Kritische Bereiche nach Möglichkeit nicht ansprechen

• Steriles Material nur mit steriler Ausrüstung berühren

• Sterile Ausrüstungen unter Klassifizierungsbedingungen aufbewahren und vor Kontamination schützen; im Falle einer Kontamination austauschen

• sterile Handschuhe regelmäßig desinfizieren oder wechseln bei Bedarf

• Weitere Anforderungen an Personal (Verhalten, Kleidung etc.)

(a) Welche Bedeutung hat die Abkürzung RABS?

• Restricted Access Barrier System-Barrieresysteme mit beschränktem Zugang

(b) Was kennzeichnet eine aktive, geschlossene RABS?

• Aktive RABS: integrierte HEPA-gefilterte Luftzufuhr

• Geschlossene RABS: Luft über Rückführungskanäle innerhalb des Schrankes abgeführt

  -> keine Entlüftungsöffnungen nach außen im RABS

(c) Wann wird Überdruck innerhalb von Isolatoren verwendet?

• für aseptische Produkte

  -> wenn eine Kontamination des Protuks ausgeschlossen werden soll

(d) Was sind Mäuselöcher und wozu werden sie verwendet?

• Mäuseloch

  • Kontinuierlicher Materialtransfer zwischen verschiedenen Druckzonen innerhalb des Isolators oder aus dem Isolator heraus

  • Druckdichter Abschluss gegen Kontamination möglich

  • Aktives Mauseloch: mit Absaugung

(e) Welche beiden Kontrollen müssen an Handschuhen durchgeführt werden, die in die Handschuhöffnungen eines Isolators eingeführt werden?

• Visuelle Inspektion der Handschuhe

• Druckabfalltest oder Luftstromprüfung bei konstantem Druck

Vorbereitung der Ausrüstung und des Primärverpackungsmaterials (2,5 Punkte)

(a) Bei CIP-Prozessen ist es wichtig, dass keine Sprühschatten entstehen. Was ist damit gemeint?

• sind Bereiche, die von Reinigungsflüssigkeit nicht erreicht oder übersehen werden -> Kontaminationsgefahr

(b) Stopfen, die später in Spritzen in einem aseptischen Prozess verwendet werden, sollen vorbereitet werden. Skizzieren Sie die Prozessschritte der automatischen Stopfenaufbereitung (ohne Transfer- und Lagerprozesse).

(c) Welcher Prozess findet bei Spritzen nach dem abschließenden Spülen und Ausblasen mit Druckluft vor der Behandlung im Heißluftsterilisationstunnel statt?

• Silikonisierung

(a) Was wird bei der aseptischen Abfüllung im Rahmen einer prozessbegleitenden Kontrolle überprüft? Nennen Sie einen Aspekt.

• Gewichtskontrolle

(b) Nennen Sie einen Vorteil, den Drehkolbenpumpen gegenüber Schlauchpumpen bei der aseptischen Abfüllung bieten können.

• einfache Reinigung und Sterilisation

(c) In welcher Reinraumklasse muss die Gefriertrocknung nach der aseptischen Abfüllung erfolgen?

• Klasse A

(d) Was ist Teil des aseptischen Abfüllprozesses für oxidationsempfindliche Produkte?

• Schutzbegasung

  • Wichtig für oxidationsempfindliche Produkte

  • Inertisierung durch Zuführung von Inertgas in Produktbehälter vor und nach Abfüllen des Produktes

  • Abfüllung im Inertgas-Isolator

(e) Welche Methode der Stopfenplatzierung wird hier gezeigt?

• Pick and Place

(f) Was ist der Hauptvorteil der Verwendung von verschachtelten füllfertigen Spritzen in Wannen gegenüber Bulk-Spritzen?

• Prozessschritte wie Waschen,Trocknen, Silikonisieren, Sterilisation und Entpyrogenisierung entfallen.

(g) Welche beiden Möglichkeiten gibt es für die Formgebung des Kunststoffbehälters im Blow-Fill-Seal-Verfahren?

• Quersiegelung (am Boden) und Längssiegelung

(h) Was ist bei allen fertigen BFS-Behältern, ebenso wie bei Ampullen, zu prüfen, unabhängig davon, ob das enthaltene Produkt parenteral verabreicht wird?

• Sterilität

Warum sind Metall-auf-Metall-Kontaktflächen im Hinblick auf das Hygienedesign problematisch?

• Es ergeben sich enge Spalten / Kratzer -> eine effektive Reinigung ist nur sehr schwer möglich (ideale Wachstumsumgebung für Mikroorganismen)

(a) Die Abbildung zeigt eine hygienisch gestaltete statische Dichtung. Bitte geben Sie für die mit 1 und 2 gekennzeichneten Positionen an, welche positiven Aspekte hinsichtlich des Hygienic Designs hier realisiert wurden. Bitte beachten Sie: Für die Position 2 ist bereits angegeben, dass es sich um eine frontbündige Dichtung handelt. Dies ist um einen weiteren Aspekt zu ergänzen

• Spaltfrei

• Unverlierbar, im Bauteil fixiert

(b) Wie kann eine Längsbewegung einer Ventilstange hermetisch abgeschlossen werden? Nennen Sie eine Möglichkeit.

• Verwenung einer Stopfbuchse

  • Die Stopfbuchse ermöglicht eine gewisse Bewegung der Ventilstange, während sie gleichzeitig eine wirksame Abdichtung bietet.

(c) Markieren Sie die Stelle innerhalb des Probenahmeventils, die bei einem CIP-Verfahren am schwierigsten zu reinigen wäre (neben der Dichtungsstelle), und begründen Sie Ihre Wahl.

• der Totraum oder der Hohlraum innerhalb des Ventils

  • Der Totraum ist der Bereich, der von den beweglichen Teilen des Ventils begrenzt wird, wenn es geschlossen ist. Diese Bereiche können schwer zugänglich sein und neigen dazu, Restmengen von Flüssigkeiten oder Reinigungsmedien zurückzuhalten.

(d) Was ist eine Alternative zur Magnetkupplung für die hygienische Abdichtung von Drehbewegungen, die hohe Kräfte erfordern?

• Verwendung einer Gleitringdichtung

(a) Was ist der Zweck einer Medienbefüllung?

• Überprüfung der Reinraumbedingungen und Sicherstellung, dass keine Kontamination auftritt

• Zeigen, dass ein Prozess tatsächlich zu einem sterilen Produkt führt, auch bei worst case Bedingungen, welche während des Prozesses ebenfalls auftreten können: Produkt wird durch Nährmedium ersetzt und sonst alle Schritte wie im zu überprüfenden Prozess durchgeführt -> wenn im Nährmedium dann nichts wächst, ist der Prozess geeignet um sterile Produkte zu erhalten

(b) Ein Medienbefüllungsplan sieht eine erweiterte mikrobiologische Umweltüberwachung während einer Medienbefüllung im Vergleich zur Routineproduktion vor. Wie bewerten Sie dies?

• es kann mehrere Vorteile haben, insbesondere im Bereich der Qualitätssicherung und der Einhaltung von regulatorischen Anforderungen.

  • Qualitätssicherung

  • Risikominderung

  • Früherkennung von Problemen

(c) Wie wird eine Medienbefüllung nach der Bebrütung bewertet?

• visuelle Kontrolle auf Trübung bzw. Wachstum innerhalb des Nährmediums (nach 14 Tagen und während der Inkubationszeit)

(a) Die Oberflächenqualität wird normalerweise durch den Ra-Wert beschrieben. Was ist der Ra-Wert bzw. was drückt der Ra-Wert aus?

• Ra = Arithmetischer Mittenrauwert, d. h. mittlere Rauheit einer Oberfläche

(b) Ein Material, das mit einem sterilen Produkt in Berührung kommt, sollte abriebfest sein. Warum? (1,5 Punkte)

• Vermeidung von Verunreinigungen

• Erhaltung der Sterilität

(a) Warum kann die Sterilitätsprüfung allein die Sterilität einer Charge nicht garantieren?

• Es werden maximal 20 Einheiten getestet. Chargengröße ist beliebig, daher keine Garantie, dass andere, nicht getestete Einheiten steril sind.

(b) Was wird bei der produktspezifischen Eignungsprüfung untersucht?

• Hemmung des Wachstums der Referenzkeime durch Testsubstanz

(c) Ein Flüssigimpfstoff soll auf Sterilität nach Ph. Eur. 2.6.1. Das Füllvolumen pro Behältnis beträgt 1,2 ml. Welches ist das Mindestvolumen pro Behältnis, das auf Sterilität geprüft werden muss?

• Gemäß den Anforderungen der Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) Methode 2.6.1, die sich auf die Sterilitätsprüfung von Flüssigkeiten bezieht, sollte das Mindestvolumen der zu prüfenden Flüssigkeit pro Behältnis 2 ml betragen. Dies ist in der Methode 2.6.1 der Ph. Eur. festgelegt, um sicherzustellen, dass ausreichend Material für die Prüfung vorhanden ist und um sicherzustellen, dass die Prüfung eine ausreichende Aussagekraft hat.

• Da das Füllvolumen pro Behältnis in diesem Fall 1,2 ml beträgt, wäre es notwendig, das Volumen auf mindestens 2 ml zu erhöhen, um den Anforderungen der Sterilitätsprüfung nach Ph. Eur. 2.6.1 zu entsprechen.

Zeichnen Sie eine typische Hitzetötungskurve von Mikroorganismen (normale, nicht logarithmische Skalierung der Achsen) mit einer dezimalen Reduktionszeit von 1,5 Min. (1,5 Punkte)

• Die Dezimalreduktionszeit (D-Wert) von 1,5 Minuten bedeutet, dass es 1,5 Minuten dauert, um die Anzahl der überlebenden Mikroorganismen um eine Dezimalstelle (eine Größenordnung) zu reduzieren. Je steiler die Linie, desto effektiver ist die Hitzetötung bei dieser Temperatur.

Für ein pharmazeutisches Dampfsterilisationsverfahren wird ein SAL-Wert von 1,4 * 10-6 erreicht. Beurteilen Sie, ob dieser Prozess die Spezifikationen der EMA erfüllt. Hinweis: Zu einer Bewertung gehört eine Begründung. (1,5 Punkte)

• "Sterilität ist die Abwesenheit lebensfähiger Mikroorganismen, definiert durch einen Sterilitätssicherungsgrad von 10^-6 oder weniger."

  der vorgegebener SAL Wert ist höher-> erfüllt nicht!

(a) Wie hängen der SAL-Wert und die Sterilitätswahrscheinlichkeit zusammen?

• P = 1 - SAL-Wert bzw SAL-Wert = 1 - P

(b) Wie hoch ist die Sterilitätswahrscheinlichkeit, nachdem ein einzelner Keim einem Prozess unterzogen wurde, der ihn um eine log-Stufe reduziert? (2 Punkte)

• n=1, N0=1

• Psterility= (1-10^-1)^1= 0,9

(a) Im Zusammenhang mit einem Dampfsterilisationsprozess wird der folgende z-Wert (Temperaturkoeffizient) angegeben: z = 6 °C. Wie hoch ist der D-Wert bei 121 °C, wenn der D-Wert bei 109 °C genau 30 s beträgt?

• 0,3 s

(b) Wie hängen der F0-Wert und der SAL-Wert zusammen?

• Je größer der F0-Wert, umso effektiver wird die Abtötung und umso kleiner ist der erreichte SAL-Wert (abhängig von der Anzahl der erreichten Log-Stufen und damit vom D-Wert)

(c) Bei einem Dampfsterilisationsprozess bei 134 °C wird ein F0-Wert von 18 min erreicht. Wie lange müsste man bei 121,1 °C sterilisieren, um die gleiche Letalität zu erreichen? Formel:

• 7,65s

(a) Wie erfolgt die Entlüftung/Luftabscheidung in einem Dampfsterilisationsverfahren, das nach dem Schwerkraft- oder Strömungsprinzip arbeitet?

• Belüftung durch vollständige Verdrängung der Luft mit Sattdampf (bis 100 °C)

(b) Wie hängt der Druck in einem Autoklaven mit der Menge der nicht kondensierbaren Gase in der Autoklavenkammer zusammen? (1,5 Punkte)

• je größer die Menge der nicht kondensierbaren Gase, desto höher ist der Druck in der Kammer

a) Für welche Sterilisationsgüter wird das Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren eingesetzt?

• Flaschen aus Glas/Kunststoff, Single-/ Multi-Bags, vorgefüllte Spritzen aus Glas/Kunststoff

(b) Warum wird beim Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren ein Dampf-Luft-Gemisch und nicht reiner Sattdampf verwendet? (1,5 Punkte)

• Das Dampf-Luft-Gemisch kann besser in bestimmte Materialien und Bereiche eindringen als reiner Sattdampf.

• Die Zugabe von Luft zu Dampf kann dazu beitragen, temperaturempfindliche Materialien oder Produkte zu schonen.

Sterilisation durch trockene Hitze (3 Punkte)

(a) Was versteht man unter der Ausgleichszeit bei Sterilisationsverfahren mit (trockener) Hitze?

• Ausgleichszeit: Zeit (in sec.) vom Erreichen der Sterilisiertemperatur in der Kammer bis zum Erreichen dieser Temperatur im Sterilisiergut.

(b) In einem pharmazeutischen Betrieb wird ein Heißluftsterilisationstunnel zur Sterilisation von Glaskarpulen verwendet. Welcher dritte Zweck wird neben der Sterilisation und der Entpyrogenisierung durch die Behandlung im Heißluftsterilisationstunnel erfüllt?

• kontinuierlicher Betrieb

(c) Der z-Wert für hitzebeständige Endotoxine liegt bei 46 °C. Was bedeutet dies, wenn Sie die erforderlichen Prozesszeiten bei 280 °C und 326 °C vergleichen?

• D-Wert ändert sich um den Faktor 10

  • D-Wert/dezimaler Reduktionswert -> "Der Wert eines Sterilisationsparameters (Dauer oder absorbierte Dosis), der erforderlich ist, um die Zahl der lebensfähigen Organismen auf 10 Prozent der ursprünglichen Anzahl zu reduzieren."

(d) Warum ist es wichtig, Glasbehälter nach der Heißluftbehandlung langsam abzukühlen?

• um ein Platzen der Gefäße zu verhindern

(a) In welchem Fall kann die Sterilisation mit ionisierender Strahlung für die Endsterilisation von pharmazeutischen Produkten eingesetzt werden?

• Sterilisation von Produkten in der Endverpackung; auch für Produkte mit hoher Dichte und großem Volumen geeignet (z. B. auch ganze Paletten)

(b) Nach welcher Wirkungsweise tötet die UV-Strahlung, die nicht zu den ionisierenden Strahlungsarten gehört, Mikroorganismen ab?

• wirkt durch den Mechanismus der DNA-Schädigung, insbesondere durch die Absorption von UV-Licht durch die Nukleinsäuren in den Mikroorganismen.

(c) Welche der ionisierenden Strahlungsarten gehört nicht zu den elektromagnetischen Strahlen?

• Elektronenbestrahlung

Was ist der sogenannte Blasenpunkt eines Sterilfilters und wie wird er bestimmt? (1,5 Punkte)

• Blasenpunkt = Druck bei dem ein kontinuierlicher Austritt von Luftblasen festgestellt werden kann (3 bis 5 bar)

In der Abbildung ist der Ablauf einer Ethylenoxid-Sterilisation dargestellt.

(a) Warum sind die Vakuum-Stickstoff-Zyklen erforderlich?

• Hochentzündlich, bildet mit Luft explosive Gemische in der Praxis Verwendung von Gasgemischen: 6% EO, 94% CO2

(b) Was ist der Zweck der Verweilzeit?

• In dieser Phase wird das Produkt für eine zuvor festgelegte Zeitdauer Wärme, relativer Feuchtigkeit und Gas ausgesetzt.

(c) Nennen Sie einen Vorteil der Ethylenoxid-Sterilisation gegenüber der Wasserstoffperoxid-Sterilisation. (1,5 Punkte)

• Sehr gutes Penetrationsvermögen

Validierung von Sterilisationsverfahren (2,5 Punkte)

(a) Während der DQ müssen Sie ein Dampfsterilisationsverfahren für die Sterilisation von 2 m langen Silikonschläuchen auswählen, die für die aseptische Abfüllung verwendet werden. Für welches Verfahren entscheiden Sie sich? Begründen Sie Ihre Wahl.

• Dampfsterilisation mit Vorvakuum

  • Silikonschläuche sind feuchtigkeitsbeständig und können gut in einem Autoklaven sterilisiert werden

  • Die Verwendung eines Vorvakuumzyklus kann dazu beitragen, die Luft aus den inneren Teilen der langen Schläuche zu entfernen, was die Sterilisationswirkung verbessert

(b) Wie heißt das Dokument, in dem die Benutzeranforderungen an eine Sterilisationsanlage im Rahmen der DQ festgehalten werden?

• URS und Pflichtenheft

(c) Was wird bei der thermoelektrischen Prüfung mit einer leeren Sterilisationskammer im Rahmen der PQ eines Dampfsterilisationsverfahrens geprüft?

• Gleichmäßigkeit der Temperatur- und Druckverteilung

• Minimale und maximale Zykluszeiten und Temperaturen

Zur Vorbereitung der aseptischen Abfüllung eines Arzneimittels wird die Produktformulierung in der Regel zunächst keimreduzierend filtriert und dann abschließend in Klasse A sterilfiltriert.

(a) Was wäre die Folge, wenn die Produktformulierung nicht wie vorgeschrieben mindestens in Klasse C, sondern in Klasse D durchgeführt würde? Geben Sie eine Erklärung.

• Klasse D-Umgebungen ermöglichen höhere Partikelkonzentrationen in der Luft als Klasse C-Umgebungen. Dies erhöht das Risiko von Partikelkontaminationen in der Produktformulierung und kann die Sterilität des Endprodukts gefährden.

(b) Was muss an jedem Filter vor und nach der Verwendung kontrolliert werden? (2 Punkte)

• Integritätstest

Für die aseptische Abfüllung eines Arzneimittels wird ein Silikonschlauch verwendet. Die Vorbereitung des Silikonschlauchs besteht aus den folgenden Schritten:

[1] In Klasse D wird er in eine doppeltürige Waschmaschine gelegt, darin gewaschen und dann in Klasse C gebracht.

[2] In Klasse C werden die Schläuche doppelt in Tyvek-Beutel eingewickelt und in einen Durchreiche-Autoklaven geladen.

[3] Die Entnahme der sterilisierten Schläuche erfolgt in Klasse B.

[4] Die Schläuche werden dann in eine zuvor dekontaminierte RABS überführt. Während des Transfers wird die Tür der RABS kurz geöffnet und der äußere Tyvek-Beutel entfernt.

[5] Schließlich wird bei geschlossener Tür der innere Tyvek-Beutel mit Handschuhen geöffnet und die Schläuche installiert. Wie bewerten Sie den Prozess? Entsprechen alle Schritte (1 bis 5) den Anforderungen von Anhang 1 und stellen ein minimales Kontaminationsrisiko für das in Klasse A verarbeitete Arzneimittel dar? Gibt es Optimierungspotenzial? Wenn ja, welches? (3 Punkte)

• Bewertung:

  • Insgesamt scheinen die Schritte den GMP-Anforderungen und Anhang 1 zu entsprechen, wobei jede Klasse den spezifischen Anforderungen entsprechend verwendet wird.

  • Die kurze Türöffnung während des Transfers in die RABS kann ein potenzielles Risiko darstellen und erfordert eine sorgfältige Überwachung und Kontrolle.

(a) Was kennzeichnet eine offene, passive RABS?

• Offene RABS: in der Barriere befinden sich Entlüftungsöffnungen, durch die Luft von A-Zone in B-Zone strömen kann

• Passive RABS: Luftzufuhr durch an der Decke montierte HEPA-Filter

(b) Wodurch ist ein offener Isolator gekennzeichnet?

• Offen: kontinuierlicher Materialfluss, hermetische Abdichtung zur Dekontamination; immer mit unidirektionalem Luftstrom

(c) Wann wird Unterdruck in Isolatoren verwendet?

• Personenschutz

(d) Wie oft / in welcher Häufigkeit sollte die Dichtheitsprüfung eines Isolierhandschuhs durchgeführt werden?

• vor jeder Benutzung

Sie wollen eine Pinzette in einen Isolator umfüllen, in dem gerade ein Produkt aseptisch abgefüllt wird. Für den Transfer soll ein Beta-Behälter verwendet werden. Beschreiben Sie das Verfahren zur Überführung der Pinzette. (2 Punkte)

• Dazu wird der Gegenstand in den Transferbehälter hinein gelegt und fest verschlossen. Dann werden Behälter und Gegenstand sterilisiert. Die äußere Behältertür (Beta-Port) wird mit der Außenseite der Durchreichetür (Alpha Port) so verbunden, dass unsterilen Seiten luftdicht eingeschossen werden. So kann der Transferbehälter gefahrlos innerhalb des Isolators geöffnet werden.

Vorbereitung von Ausrüstung und Primärverpackungsmaterial (2 Punkte)

(a) Welches Medium wird in einem CIP-Prozess für die Endspülung eines Formatteils verwendet, das später in einem aseptischen Prozess eingesetzt wird?

• Wasser für Injektionszwecke (WFI)

(b) Nennen Sie eine Möglichkeit, wie zwei Silikonschläuche aseptisch verbunden werden können.

• Schlauchflansch aus Edelstahl nach (SIP)

• (aseptischer Verbinder)

(c) Welcher Prozess findet für Kartuschen nach dem Waschen vor der Behandlung im Heißluftsterilisationstunnel statt?

• Silikonisierung

(d) Was ist der letzte Prozessschritt einer automatisierten Stopfenbehandlung?

• Sterilisation

(a) Nennen Sie neben der Schlauchpumpe zwei Dosiersysteme, die für die aseptische Abfüllung verwendet werden.

• Rotary piston pump - Drehkolbenpumpe

• (Duale) Schlauchpumpe

• Rollmembranpumpe

• Zeit-Druck-System

• Endloskolbenpumpe

  
  

(b) Welchen Zweck erfüllt eine Stopfensortierschale? Nennen Sie zwei Aspekte.

• Inspektion auf Verunreinigungen und Beschädigungen

• Ausrichtung und Bereitstellung für den Einsetzprozess

(c) Was ist beim Anbringen eines Gefriertrocknungsstopfens nach der aseptischen Abfüllung zu beachten?

• Gefriertrocknungs-Stopfen

  • nur leichtes Aufsetzen

  • Verschluss erst nach Gefriertrocknung

(a) Was ist bei media fill in Bezug auf das Personal zu beachten? Nennen Sie zwei Punkte.

• es soll eine maximale Anzahl von Personen in den Routineprozess einbezogen werden

• Aseptische Verhaltensweisen und Hygienemaßnahmen

(b) Eine Standardarbeitsanweisung für die aseptische Formulierung und Abfüllung eines flüssigen Produkts schreibt ein dreistündiges Rühren als Teil der aseptischen Chargenformulierung und die Lagerung des Produkts bei -20 °C nach der Abfüllung in Spritzen vor. Wie berücksichtigen Sie diese Vorgaben bei einem media fill?

• Teilweises Trocknungsverfahren für Lyophilisate

  • Empfehlung FDA: unverschlossene Behältnisse einer teilweisen Evakuierung der Kammer in einer Weise ausgesetzt werden, die den Prozess simuliert

  • Fläschchen sollten nicht eingefroren werden

    Vorkehrungen treffen, die sicherstellen, dass Medium in aeroben Zustand bleibt, um potenzielle Hemmung des Wachstums von Mikroorganismen zu vermeiden

(c) Wie oft / mit welcher Häufigkeit muss media fill nach erfolgreicher Erstvalidierung wiederholt werden?

• zwei mal jährlich pro Schicht und Prozess

• Jeder Mitarbeiter, der routinemäßig mit aseptischen Prozessen zu tun hat, muss mindestens einmal pro Jahr mit seinem entsprechenden Tätigkeitsprofil an Medienfüllungen teilnehmen

Eine Infusionsflasche mit 1 Liter 0,9 %iger Kochsalzlösung soll im Blow-Fill-Seal-Verfahren hergestellt werden. Geben Sie alle Produktionsschritte von der Extrusion bis zum fertigen, sterilen Produkt an. (2,5 Punkte + bis zu 1 Bonuspunkt)

• Extrusion

• Formung

• Füllen

• Versiegeln

• Kontrolle und Inspektion

• Verpackung

(a) Was ist das Hauptziel des Hygienedesigns?

• Leichte Reinigbarkeit

• Zuverlässige Sterilisierbarkeit

(b) Welches Verfahren der Oberflächenveredelung von Edelstahl wird angewandt, wenn eine optimale Oberflächengüte erreicht werden soll? (1 Punkt)

• Elektropolieren

Entwurf eines Rohrleitungssystems (2 Punkte)

(a) Warum sollte die unten gezeigte Anordnung einer Rohrleitung vermieden werden?

• Rohrsysteme sind selbstentleerend auszuführen

(b) Warum gibt es einen Richtwert von L < 3 x D für die Länge von Verbindungsstücken/Toträumen in Rohrleitungssystemen?

• Durch die Begrenzung wird versucht, das Risiko der Ansammlung von Verunreinigungen zu minimieren.

Hygienische Gestaltung von Anlagenteilen (3 Punkte)

(a) Wie heißt die in der Abbildung dargestellte statische Verbindung?

• Flanschverbindung

(b) Die folgende Abbildung zeigt eine hygienische statische Verbindung mit frontbündiger Abdichtung. Eine der Anforderungen an hygienische statische Dichtungen ist, dass an der Dichtstelle der maximale Anpressdruck herrschen muss. Ist diese Anforderung hier erfüllt? Bitte begründen Sie Ihre Antwort kurz.

• Ja, Dichtung ist im Bauteil fixiert

(c) In der Abbildung unten ist ein steriles Probenahmeventil mit Faltenbalgbeschichtung dargestellt. Erläutern Sie einen Aspekt, der für die erfolgreiche Reinigung aller Innenflächen des Ventils entscheidend sein kann?

• Ventil kann demontiert werden

(d) Wie können die Drehbewegungen von Rührwellen hermetisch abgedichtet werden?

• Einsatz von Magnetkupplungen

(a) Wie ist die Sterilität nach Ph. Eur. definiert?

• "Sterilität ist die Abwesenheit lebensfähiger Mikroorganismen, definiert durch einen Sterilitätssicherungsgrad von 10^-6 oder weniger."

(b) Welche zwei Arten von Sterilitätstests gibt es?

• Membranfiltration oder direkte Beimpfung des Nährbodens und anschließende Bebrütung bei der entsprechenden Temperatur für mindestens 14 Tage

(c) Ein Prüfpräparat sollte gemäß Ph. Eur. auf Sterilität geprüft werden. 2.6.1. Bei dem Prüfpräparat handelt es sich um Augentropfen. Die Chargengröße beträgt 180. Verwenden Sie die folgende Tabelle aus Ph. Eur. 2.6.1 die Mindestanzahl der zu prüfenden Behältnisse an.

• 20

Zeichnen Sie eine typische Hitzetötungskurve von Mikroorganismen mit einer dezimalen Reduktionszeit von 1,5 Minuten. Beginnen Sie mit einer Keimbelastung von 10^6 und beenden Sie die Kurve nach 9 Minuten. Hinweis: Vergessen Sie nicht, die Achsen zu beschriften und für die y-Achse eine logarithmische Skala zu verwenden. (3 Punkte)

(a) Was beschreibt der SAL-Wert?

• Beschreibt die Wahrscheinlichkeit, dass ein einzelnes Behältnis nach dem Sterilisationsprozess nicht steril ist

(b) Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit der erreichten Sterilität, wenn die Keimbelastung vor der Sterilisation 20 cfu/ml in einem Volumen von 5 ml beträgt und die Sterilisation zu einer Reduzierung um 7 log führt? (2,5 Punkte)

• N0 = 20*5 = 100

  n = 7

  P = (1-10^-7)^100 = 0,99999

(a) Wie hängen der F-Wert und der D-Wert zusammen?

• Der F-Wert (Sterilisationswert) ist direkt proportional zum D-Wert (dezimalen Reduktionszeit), was bedeutet, dass eine Zunahme des D-Werts zu einer proportionalen Zunahme des F-Werts führt.

(b) Wie ändert sich der D-Wert bei einem gegebenen z-Wert von 10 °C, wenn die Dampfsterilisation bei 120 °C (erhöhter Druck, z. B. Schnellkochtopf) statt bei 100 °C (atmosphärischer Druck) durchgeführt wird?

(c) Bei einem Dampfsterilisationsverfahren beträgt der F0-Wert 30 min. Wie kann dieser Wert interpretiert werden? (3 Punkte)

• SAL-Wert von 10^-6 ist nach 30 Minuten erreicht

(a) Durch welches Verfahren wird bei der Dampfsterilisation der größte Teil der Wärmeenergie auf das Sterilisiergut übertragen?

• Mit Sattdampf wird die beste Energieübertragung erreicht, da keine Luft enthalten ist

(b) Die DIN 58950 schreibt für reinen Dampf vor, dass die Überhitzung unter 5°C liegen muss. Warum ist diese Vorschrift wichtig? (1,5 Punkte)

• Diese Vorschrift ist wichtig, um die Qualität und Sicherheit des reinen Dampfes zu gewährleisten.

• Überhitzter Dampf hat einige Nachteile

  • ungleichmäßige Erwärmung und Kondensation der Sterilisiergüter

  • höhere Temperaturen und längere Einwirkzeiten benötigt, um die gleiche Sterilisationswirkung zu erzielen

  • Korrosion -> Schäden und Ausfällen der Geräte

(a) Zeichnen Sie die Druckkurve eines Dampfsterilisationsprozesses, bei dem fraktioniertes Vakuum zur Luftentfernung und eine einzige Vakuumphase zur Trocknung verwendet werden.

(b) Wie lässt sich eine ausreichende Entlüftung überprüfen/kontrollieren? Nennen Sie eine Möglichkeit, dies zu tun. (2 Punkte)

• Bowie-Dick-Test

Glasflaschen mit WFI sollen durch ein Heißwassersprühverfahren endgültig hitzesterilisiert werden. Beschreiben Sie das Grundprinzip des Verfahrens, einschließlich der Frage, wie das Bersten der Glasflaschen verhindert werden kann. (2 Punkte)

• Gegendruck: um ein Bersten der Behälter zu verhindern, zusätzlicher Druckaufbau durch sterile Druckluft

• Schritte:

  • Reinigung mit WFI

  • Einsetzen in den Sterilisator

  • Besprühen der Glasflaschen mit heißem Wasser, das oft eine definierte Temperatur und Druck hat

    
    

Wie unterscheiden sich die z-Werte für trockene Hitze von denen für Dampfsterilisation? Geben Sie auch eine Begründung für diesen Unterschied. (1 Punkt)

• z-Werte für trockene Hitze sind höher als für Dampfsterilisation

  • Mikroorganismen/Sporen sind unter trockenen Bedingungen hitzeresistenter (D-Werte sind bei gleicher Temperatur ca. 10 mal höher)

Heißluftsterilisationstunnel (1,5 Punkte)

(a) Heißluftsterilisationstunnel sind ein Transfersystem für Primärpackmittel. Zwischen welchen Reinraumklassen findet der Transfer statt?

• Normalerweise zwischen C und A

(b) Warum herrscht in der Kühlzone der höchste Druck?

• Verhindern von Eindringen von Partikeln / Mikroorganismen vom Bereich der Glaswaschmaschine in den aseptischen Bereich

Die Gammabestrahlung und die Begasung mit Ethylenoxid werden häufig für die Sterilisation ganzer Paletten mit Verbrauchsgütern verwendet.

(a) Was ist der Wirkungsmechanismus der Gammabestrahlung?

• Erzeugung von Gammastrahlung durch radioaktiven Zerfall von Kobalt-60

• hat eine hohe Eindringtiefe in Materie

• ionisierende Wirkung

(b) Nennen Sie einen Grund, warum die Gammabestrahlung der Elektronenbestrahlung für diese Anwendung vorzuziehen ist.

• Hohe Durchdringungsfähigkeit

(c) Nennen Sie einen Vorteil und einen Nachteil der Gammabestrahlung im Vergleich zur Sterilisation mit Ethylenoxid.

• Vorteil: Gammabestrahlung hinterlässt keine Rückstände

• Nachteil: Nicht für alle Materialien geeignet und Problem des radioaktiven Abfalls

(d) Nennen Sie einen Grund, warum Ethylenoxid für diese Anwendung verwendet wird und nicht Wasserstoffperoxid. (2,5 Punkte)

• sehr gutes Penetrationsvermögen im Gegensatz zu Wasserstoffperoxid

Sterilfiltration (2 Punkte)

(a) Wann darf die Sterilfiltration zur Sterilisation eines flüssigen Arzneimittels verwendet werden?

• wenn Sterilisation im Endbehältnis nicht möglich ist

(b) Im Rahmen der Validierung eines Sterilfiltrationsverfahrens muss der bakterielle Challenge-Test (BCT) durchgeführt werden. Wie funktioniert er? Hinweis: Der Lebensfähigkeitstest muss nicht durchgeführt werden.

• Validierung der Sterilfiltration

  Bakterieller Challenge-Test, BCT

  - Vorläufig: Viabilitätstest (Brevundimonas diminuta), Untersuchung der potenziellen bakteriziden Wirkung der Produktlösung

  - Filterrückhaltevermögen: Validierung der Rückhaltung von Mikroorganismen auf Membranfiltern (> 107 cfu/cm² Filterfläche)

  - Die Testbedingungen simulieren die Prozessbedingungen unter ungünstigsten

  Fallbedingungen (aktuelles Produkt, Filterelemente, Kontaktzeit Kontaktzeit, Druck, Temperatur)

  - Akzeptanzkriterium: 100 % Rückhaltung, d. h. Sterilität nach Filtrierung

(a) Nennen Sie vier verschiedene nicht-wirtschaftliche Anforderungen, die in eine URS für einen Autoklaven aufgenommen werden sollten.

• Regulatorische Anforderungen

• Qualitätsstandards und -richtlinien

• Sicherheitsanforderungen

• Umweltaspekte

(b) Was sollte bei der Validierung eines Dampfsterilisationsverfahrens im Hinblick auf die Beladung berücksichtigt werden?

• Berücksichtigung der Worst-Case-Fälle, Abdeckung möglicher Beladungen des täglichen Betriebs

(c) Wie lautet die allgemeine Bezeichnung von Teststreifen mit bakteriellen Sporen, die zur Validierung von Sterilisationsverfahren verwendet werden?

• biologische Inndikatoren

Für die aseptische Formulierung eines nicht endfiltrierbaren Arzneimittels wird ein Puffer benötigt. Der Puffer wird in der Reinraumklasse D hergestellt und einer keimreduzierenden Filtration unterzogen. Bei der aseptischen Formulierung in Reinraumklasse A wird der sterile Wirkstoff direkt in diesen Puffer gegeben. Welche beiden Punkte sind hier falsch? (2 Punkte)

• Herstellung in der Reinraumklasse C?

• eine zweite Filtration vom Puffer über einen weiteren sterilisierten Mikroorganismen-Rückhaltefilter unmittelbar vor der Abfüllung in Reinraumklasse A

• Filtration in einen zuvor sterilisierten Behälter

Nennen Sie eine Tätigkeit/einen Schritt bei der aseptischen Herstellung eines pharmazeutischen Erzeugnisses, die/der in einem Reinraum der Klasse B durchgeführt wird. (1 Punkt)

• Aseptisches Abfüllen von sterilen Flüssigkeiten

(a) Warum gehört es zu den Grundsätzen des aseptischen Arbeitens, dass (so weit wie möglich) nicht über dem offenen Produkt gearbeitet werden sollte?

• um Kontamination vom Produkt zu verhindern

(b) Während des Experiments zum Abfüllen von Medien wurde eine sterile Pinzette durch Berühren einer potenziell kontaminierten Oberfläche unsteril, wurde aber dennoch für die Handhabung steriler Stopfen verwendet. Gegen welchen Grundsatz des aseptischen Arbeitens wurde verstoßen? (2 Punkte)

• Steriles Material nur mit steriler Ausrüstung berühren

a) Welcher RABS-Typ ist in der nachstehenden Abbildung dargestellt und worin besteht der Hauptunterschied zu einem Isolator?

• passive, offene RABS

• Bei RABS handelt es sich um eine physische Barriere, die den Arbeitsbereich des Prozesspersonals eingeschränkt, aber nicht vollständig abgeschlossen ist.

• Im Gegensatz dazu handelt es sich bei einem Isolator um ein geschlossenes System, das den gesamten Prozessraum von der Umgebung isoliert.

(b) Wie oft / in welchen Abständen sollte die Dichtheitsprüfung eines Isolierhandschuhs durchgeführt werden?

• vor jeder Benutzung

(a) Beschreiben Sie, wie man sterilisierte Gummistopfen, die sich in einem Beta-Beutel befinden, während des Betriebs in einen Isolator überführt.

• Dazu wird der Gegenstand in den Transferbehälter hinein gelegt und fest verschlossen. Dann werden Behälter und Gegenstand sterilisiert. Die äußere Behältertür (Beta-Port) wird mit der Außenseite der Durchreichetür (Alpha Port) so verbunden, dass unsterilen Seiten luftdicht eingeschossen werden. So kann der Transferbehälter gefahrlos innerhalb des Isolators geöffnet werden.

(b) Die Stöpsel werden zum Verschließen von Fläschchen verwendet. Zu diesem Zweck werden die Stöpsel vereinzelt und mittels Pick & Place auf die Fläschchen gesetzt. Was ist das Prinzip von Pick & Place? (2 Punkte)

• Das Prinzip von Pick & Place ist eine automatisierte Methode, bei der ein System Objekte, in diesem Fall Stöpsel, aus einer Quelle (Pick) aufnimmt und dann an eine Zielposition (Place) platziert.

Vorbereitung der Geräte und des Primärverpackungsmaterials (1,5 Punkte)

(a) Wofür wird der Riboflavintest verwendet?

• Validierung

  • Riboflavintest (mindestens 2 mal): Kontamination der inneren Oberflächen mit einer Riboflavinlösung ->Trocknung -> CIP-Nachweis der erfolgreichen Reinigung mit UV-Lampe

(b) Welches Medium wird für die Endspülung beim Waschprozess von Primärpackmitteln verwendet?

• WFI

(c) Warum werden Spritzen und Karpulen silikonisiert?

• zur Minimierung von Losbrech- und Gleitkräften

Ausfüllen und beenden (4 Punkte)

(a) Was ist in der folgenden Abbildung dargestellt?

• aseptischer Verbinder

(b) Warum wird bei hochpreisigen Arzneimitteln die Abfüllung nach Gewicht bevorzugt?

• um Kosten zu reduzieren, Abfüllung nach Gewicht ist genauer

(c) Warum werden in der Regel Zwei-Schlauch- und nicht Ein-Schlauch-Peristaltikpumpen verwendet?

• Zwei-Schlauch-Peristaltikpumpen haben zwei getrennte Schläuche, einen für den Flüssigkeitseinlass und einen für den Flüssigkeitsauslass.

  • bessere Sterilität, geringes Risiko für Kreuzkontaminationen, einfachere Reinigung

(d) In welcher Reinraumklasse muss die Gefriertrocknung nach der aseptischen Abfüllung erfolgen?

• Klasse A

(e) Warum ist in Anhang 1 festgelegt, dass das Crimpen vom Füllen und Verschließen getrennt werden muss?

• Vereinzelung und korrekte Ausrichtung des Verschlusses mit (vibrierenden) Sortierschale erforderlich -> Bördeln

(f) Wie werden Ampullen verschlossen?

• verschmolzen

(g) Wie wird das Verfahren zur Herstellung von Beuteln für Infusionen oder parenterale Ernährung genannt?

• Blow Fill Seal

(h) Wie wird der Kunststoffschlauch im Blow-Fill-Seal-Verfahren hergestellt?

• Schmelzen und Homogenisieren des Kunststoffgranulats in Extruder

• Pressen des Flüssigkunststoffs durch eine Düse

  -> Entstehung Schlauch

Welche beiden Daten/Parameter/Dokumente dürfen bei der Freigabe einer aseptisch hergestellten Produktcharge nicht berücksichtigt werden? (1 Punkt)

Ο Herstellungsunterlagen / Chargenprotokoll

Ο Überprüfung der Produktqualität

Ο Prozessbegleitende Kontrollen

Ο Endgültige Qualitätskontrollen

Ο Standort-Stammdaten

Ο Ergebnisse der Klasse-A-Überwachung

Ο Abweichungen im Zusammenhang mit der Charge

Ο Erfüllung der Produktspezifikationen

• Anwort:

  • Ergebnisse der Klasse-A-Überwachung

  • Standort-Stammdaten

(a) Was sollte bei einer Medienbesetzung in Bezug auf das Personal berücksichtigt werden, abgesehen davon, dass eine maximale Anzahl von Personen in den Routineprozess einbezogen werden sollte? Nennen Sie einen zusätzlichen Punkt.

• Aseptische Verhaltensweisen und Hygienemaßnahmen

(b) Eine SOP für die aseptische Formulierung und Abfüllung eines flüssigen Produkts besagt, dass dem Wirkstoff zur Formulierung zwei Hilfsstoffe und WFI zugesetzt werden, gefolgt von einem Rühren bei 300 rpm für 30 min ± 10 min. Wie berücksichtigen Sie diese Vorgaben für eine Medienabfüllung?

(c) Welche Zahl fehlt im folgenden Auszug aus Anhang 1? "Prozesssimulationstests sollten als erste Validierung mit ____ aufeinanderfolgenden zufriedenstellenden Simulationstests durchgeführt werden".

• drei

(a) Materialien, die mit einem pharmazeutischen Produkt in Berührung kommen, sollten glatt (niedriger Ra-Wert), leicht zu reinigen und inert sein. Nennen Sie zwei weitere Anforderungen, die darüber hinaus gelten.

• korrosionsbeständig

• abrasionssicher, mechanisch stabil

• alterungsstabil

• nicht toxisch

(b) Welcher Richtwert gilt für den Ra-Wert von produktberührten Oberflächen im Pharmabereich? (1,5 Punkte)

• Referenzwert: Ra ≤0,8 μm für produktberührte Oberflächen (ideal: Ra ≤ 0,5 μm)

Hygienic design of plant components (4 points)

(a) Welche beiden Aspekte sollten bei diesem Reduzierstück verbessert werden? Hinweis: Der Pfeil zeigt die Fließrichtung an.

• Rohrsysteme sind selbstentleerend auszuführen

• Feste Verbindungen sind lösbaren vorzuziehen

• Vermeidung scharfkantiger Erweiterungen / Verengungen

• L < 3 D

(b) Zeichnen Sie die Kompression einer frontbündigen Dichtung mit axialem Anschlag und beschriften Sie alles.

(c) Das Gehäuse welchen Ventiltyps ist hier dargestellt?

• Membranventil (diaphragm valve)

(d) In der Abbildung unten ist ein Ventil für die sterile Probenahme zu sehen. Die Produktkammer befindet sich auf der linken Seite des Bildes. Wie kann sichergestellt werden, dass auch die Verschlussstelle zuverlässig gereinigt und sterilisiert wird?

• Ventil kann demontiert werden

(a) Warum sind für die Sterilitätsprüfung nach Ph. Eur. 2.6.1 Referenzkeime erforderlich? 2.6.1? Nennen Sie die beiden Zwecke, für die sie verwendet werden.

• Test des Mediums: positives Wachstum der Referenzkeime

• produktspezifische Eignungsprüfung: Inhibition des Wachstums der Referenzkeime durch Testsubstanz

(b) Wie wird die Auswertung der Sterilitätsprüfung durchgeführt?

• visuelle Kontrolle auf Trübung bzw. Wachstum innerhalb des Nährmediums (nach 14 Tagen und während der Inkubationszeit)

(c) Eine Charge eines aseptisch abgefüllten flüssigen Produkts (kleinvolumige Parenteralia) besteht aus 800 Einwegspritzen. Wie viele Spritzen müssen auf Sterilität gemäß Ph. Eur. 2.6.1 geprüft werden (siehe Tabelle)?

• 20

(a) Wie hängen der SAL-Wert und die Sterilitätswahrscheinlichkeit zusammen?

• P = 1 - SAL-Wert bzw SAL-Wert = 1 - P

(b) Bei einer Chargengröße von 1.500.000 Behältern wäre mit wie vielen nicht sterilen Behältern zu rechnen, wenn der vorhandene SAL-Wert 10-5 beträgt? (2 Punkte)

• P = 0,99999

• 15 Behälter

• 1500000 - 100%

  x - (100%-99,999%)

  x = 15

Bei einem Sterilisationsverfahren wird ein SAL-Wert von 1,8 * 10-11 erreicht. Wie hoch war die Ausgangskeimzahl N0 vor der Sterilisation, wenn dieser SAL-Wert nach einer Reduktion um 13 log-Stufen erreicht wurde? (1 Punkt)

• n = log10reduction, SAL = 1,8*10^-11 = Keimzahl nach der Sterilisation

• n = log(N0/N) -> n = logN0 - logN

• logN0 = n + logN = 13 + log(1,8*10^-11) = 2,255272505

• N0 = 180

Die folgenden Daten zur Abtötung eines Mikroorganismus durch Hitze bei einer Temperatur von 125 °C stehen Ihnen zur Verfügung:

(a) Welcher D-Wert bei 125 °C ergibt sich aus den Daten?

• 13 min

(b) Nach welcher Gesamtzeit bei 125 °C wird ein SAL von ≤ 10-6 erreicht?

• N0 = 100.000.000

• D = 13 Min

• F = n*D

• n = log (100.000.000/10^-6) = 14

• F = 14*13 = 182 Min

(c) Wird der F0-Wert zum Zeitpunkt 13 min - unter 13 min, - genau 13 min oder - über 13 min erreicht? Bitte begründen Sie Ihre Wahl. (3 Punkte)

• über 13 Minuten, da es 182 Minuten dauerte bis der SAL-Wert von 10^-6 erreicht wurde

(a) Für vegetative Mikroorganismen wird üblicherweise ein mittlerer z-Wert von 5,5 °C angenommen. Was sagt dieser z-Wert von 5,5 °C aus?

• Der z-Wert gibt die Temperaturerhöhung in °C an, die erforderlich ist, um den D-Wert um den Faktor 10 zu verringern.

(b) Wie hängen der F0-Wert und der SAL-Wert zusammen? (2 Punkte)

• Je größer der F0-Wert, umso effektiver wird die Abtötung und umso kleiner ist der erreichte SAL-Wert (abhängig von der Anzahl der erreichten Log-Stufen und damit vom D-Wert)

(a) Erläutern Sie die Auswirkungen von Lufteinschlüssen in der Sterilisationsladung während der Dampfsterilisation.

• Unzureichende Sterilisation

• Risiko der Keimüberlebens

(b) Wie hängt der Druck in einem Autoklaven mit der Menge der nicht kondensierbaren Gase in der Autoklavenkammer zusammen? (2 Punkte)

• je größer die Menge der nicht kondensierbaren Gase, desto höher ist der Druck in der Kammer

(a) Beschreiben Sie den Entlüftungsvorgang bei einem Dampfsterilisationsverfahren nach der fraktionierten Vakuummethode.

• Vor-Vakuum (die Luft wird abgesaugt)

• Dampfzufuhr (->gleichmäßige wirksame Sterilisation)

• Zwischenentlüftung = fraktionierende Vakuumphase ( Entfehrnung der nichtkondensierbaren Gase)

  Vorgang wird mehrmals wiederholt !!!

• Abschluss der Sterilisation ( Dampf wird abgelassen -> Normaldruck)

(b) Wie wird das Bersten von Behältern beim Heißwassersprühverfahren verhindert? (2 Punkte)

• Gegendruck: um ein Bersten der Behälter zu verhindern, zusätzlicher Druckaufbau durch sterile Druckluft

(a) Was ist an der Beladung dieses Heißluftsterilisationsofens zu kritisieren?

• die Luft kann nicht frei zirkulieren

(b) Für die Entpyrogenisierung müssen die Heißluftsterilisationstunnel bei über 220 °C gemäß dem Arzneibuch betrieben werden. Der z-Wert für die Entpyrogenisierung liegt bei 50 °C. Was bedeutet dies, wenn Sie die erforderliche Prozesszeit bei 320 °C und 220 °C vergleichen?

• D-Wert wird um den Faktor 20 kleiner bei 320°C

• Der z-Wert gibt die Temperaturerhöhung in °C an, die erforderlich ist, um den D-Wert um den Faktor 10 zu verringern.

(c) Welche Zone eines Heißluftsterilisationstunnels hat den niedrigsten Umgebungsdruck?

• Einlaufzone

(a) Welche Art von elektromagnetischer Strahlung, die zur Sterilisation verwendet wird, hat die höchste Frequenz?

• Gamma-Bestrahlung

(b) Nennen Sie einen Nachteil der Elektronenbestrahlung gegenüber der Gammastrahlung.

• begrenzte Durchdringlichkeit

(c) In welcher Einheit geben Sie die Dosis für die Strahlensterilisation an?

• 1 Gray= 1 Gy

(a) Welche Schritte sind erforderlich, um einen Isolator mit Wasserstoffperoxid zu biodekontaminieren?

• Konditionierung / ggf. Evakuierung

• Wasserstoffperoxid wird in Verdampfungseinrichtung verdampft und strömt in Isolator ein

• Einwirk-/Sterilisationszeit

• Trocknung und Entfernung des Wasserstoffperoxids mittels Belüftung mit steriler Luft (bis zur MAK) oder ggf. Vakuum, dabei ggf. katalytische Umsetzung zu Wasser und Sauerstoff

(b) Warum sollte die Kondensation von H2O2 nach Möglichkeit verhindert werden?

• Hochgradig korrosiv

(a) Wie kann man aus dem gemessenen Wert des Blasenpunktes Rückschlüsse auf die Integrität eines Sterilfilters ziehen?

• Blasenpunkt = Druck bei dem ein kontinuierlicher Austritt von Luftblasen festgestellt werden kann (3 bis 5 bar)

• Befindet sich der Druck unterhalb eines bestimmten Grenzwertes (je nach Benetzungsflüssigkeit ist dieser entweder eine Angabe des Filterherstellers oder er wurde produkt-spezifisch im Rahmen der Filtervalidierung ermittelt), ist dies ein Anzeichen dafür, dass der Filter nicht mehr korrekt arbeitet.

(b) Wie wird ein möglicher Produktverlust bei der Sterilfiltration untersucht?

• Adsorptionstest

  • Produktverlust, d.h. Konzentrationsänderung durch Sterilfiltration -> Gehaltsbestimmung vor und nach der Sterilfiltration. Berechnung der Wiederfindung

  • Plus zusätzliche Tests als Teil der Validierung

(a) Wie nennt man die Freigabe von endsterilisierten Produkten ohne chargenbezogene Sterilitätsprüfung, die allein auf der Messung physikalischer Prozessparameter beruht?

• Parametrische Freigabe

(b) Was wird bei der OQ eines Dampfsterilisators geprüft?

• Überprüfung der grundlegenden Funktionen der Ausrüstung im Arbeitsbereich einschließlich der Kammerintegrität (Druck- und Vakuumtest)

• Verfahrensentwicklung auf Grundlage relevanter Belastungen

• Optimierung der Dampfdurchdringung, Entlüftung usw.

(c) Was ist das Akzeptanzkriterium für den Bacterial Challenge Test (BCT), der im Rahmen der Validierung eines Sterilfiltrationsprozesses durchgeführt werden muss?

• Akzeptanzkriterium: 100 % Rückhaltung, d. h. Sterilität nach Filtrierung

(a) Welche Voraussetzung muss erfüllt sein, damit ein wässriges Produkt / Arzneimittel überhaupt aseptisch zubereitet werden kann?

• sterile Umgebung (evlt hitzeresistent)

(b) Die Bedingung aus (a) ist gegeben und ein Arzneimittel soll aseptisch zubereitet werden. Es kann jedoch nicht steril gefiltert werden. Wie sieht in diesem Fall das aseptische Herstellungsverfahren aus? (2 Punkte)

• Das AM wird unter streng aseptischen Bedingungen hergestellt und in bereits sterile Behältnisse abgefüllt. (evtl Dampfsterilisation)

Zur Vorbereitung der aseptischen Abfüllung eines Arzneimittels wird die Formulierung in der Regel zunächst einer keimreduzierenden Filtration und anschließend einer Sterilfiltration der Klasse A unterzogen.

(a) Welches ist die Mindestreinraumklasse, in der die Zubereitung erfolgen muss?

• C

(b) Nennen Sie zwei Gründe, warum eine zusätzliche keimreduzierende Filtration durchgeführt wird. (1,5 Punkte)

• Aufgrund der möglichen zusätzlichen Risiken (um Sterilität zu gewährleisten)

Nennen Sie zwei Grundsätze des aseptischen Arbeitens, die über langsame, kontrollierte Bewegungen hinausgehen, und geben Sie jeweils kurz an, welche Folgen die Nichtbeachtung des Grundsatzes für die Produktionsumgebung oder den Prozess hätte. (2 Punkte)

• Aseptische Arbeitsgänge immer von der Seite durchführen, nicht über dem Produkt arbeiten

• Kritische Bereiche nach Möglichkeit nicht ansprechen

• Steriles Material nur mit steriler Ausrüstung berühren

• Sterile Ausrüstungen unter Klassifizierungsbedingungen aufbewahren und vor Kontamination schützen; im Falle einer Kontamination austauschen

• sterile Handschuhe regelmäßig desinfizieren oder wechseln bei Bedarf

Bei Nichtbeachtung -> Kontamination

(a) Woraus lässt sich ableiten, dass es sich bei der abgebildeten RABS um eine offene, aktive RABS handelt?

• in der Barriere befinden sich Entlüftungsöffnungen, durch die Luft von A-Zone in B-Zone strömen kann

• integrierte HEPA-gefilterte Luftzufuhr

(b) Welche GMP-Reinraumklasse ist als Hintergrundumgebung erforderlich, wenn in dieser RABS eine aseptische Produktion stattfindet? (1,5 Punkte)

• B

Wie wird die Dichtheitsprüfung eines Isolierhandschuhs durchgeführt (zusätzlich zur Sichtprüfung)? (1 Punkt)

• Druckabfalltest oder Luftstromprüfung bei konstantem Druck

(a) Welche beiden Transfertechnologien eignen sich am besten für den Transfer von Quetschzangen in einen Isolator während des Betriebs?

• Glove-Bag-Transfersysteme:

  • Funktionsweise: Diese Systeme verwenden flexible Handschuhe (Glove Bags), die mit dem Isolator verbunden sind. Die Handschuhe erlauben den Bedienern, ihre Hände in den Isolator zu stecken, ohne die Barriere zu durchbrechen.

• RTP (Rapid Transfer Port)-Systeme:

  • Funktionsweise: RTP-Systeme bestehen aus zwei miteinander verriegelbaren Ports, einem im Isolator und einem außerhalb. Diese Ports können während des Betriebs miteinander verbunden werden, um Materialien in den Isolator zu transferieren.

(b) E-Beam-Tunnel sind eine der Technologien, mit denen vorsterilisierte, vorgefüllte Spritzen in Bechern in den Abfüllbereich (Klasse A) transferiert werden. Wie wird das Eindringen von Keimen aus dem Beladebereich (Einbringen der noch folienverpackten Becher) in den Abfüllbereich (Klasse A) verhindert? (2 Punkte)

• Oberflächensterilisation (Spritzen-/Flaschenwannen)

Vorbereitung der Ausrüstung und des Primärverpackungsmaterials (2 Punkte)

(a) Was wird zur Überwachung von CIP-Prozessen gemessen?

• Reinigungsmittelkonzentration

• Temperatur

(b) Sterilkupplungen werden für Einwegsysteme verwendet. Welchen Zweck erfüllen sie?

• Vermeidung von Kreuzkontamination

(c) Welche Teile einer fertigen Spritze werden außer dem Glaskörper noch silikonisiert?

• Kolbenstopfen

(a) Was wird bei der aseptischen Abfüllung vollautomatisch kontrolliert? Nennen Sie zwei Aspekte.

• Volumen und Druck

(b) Warum werden die Kartuschen immer bis zum Rand gefüllt?

• Befüllung bis zum Rand (100%) zum Ausschluss von Lufteinschlüssen/Blasen

(c) Wie heißt das abgebildete Dosiersystem?

• Zwei-Kammer-Technologie

(a) Welcher Schritt des Blow-Fill-Seal-Verfahrens ist der kritischste Schritt für die Integrität des Behälters? Geben Sie zusätzlich eine kurze Begründung.

• Im Blow-Fill-Seal (BFS)-Verfahren ist der Schritt des Formens (Blow) der kritischste Schritt für die Integrität des Behälters.

  • Fehler oder Unregelmäßigkeiten in diesem Schritt könnten zu Schwächen in der Behälterstruktur führen, was wiederum die Dichtheit und Stabilität des Behälters beeinträchtigen könnte.

(b) Nennen Sie einen Vorteil des Blow-Fill-Seal-Verfahrens gegenüber der herkömmlichen Befüllung von Glasbehältern außer dem Ausschluss von Glasbruch.

• Sehr hohe Prozess- und Produktsicherheit (keine Transportwege, Sterilisation der Behälter)

• flexible Gestaltung von Behältern

Ein parenterales Produkt wurde aseptisch in Glasfläschchen abgefüllt und mit einem Stopfen und einer Bördelkappe verschlossen. Anschließend wird das Produkt einer Sichtprüfung unterzogen. Was wird bei dieser Inspektion geprüft? Nennen Sie zwei Punkte. (1 Punkt)

• Partikel und Fremdkörper

• Undichtigkeit oder Risse

(a) In welchen Dokumenten ist die Durchführung einer Medienbefüllung festgelegt?

• SOP für Herstellung und Medienabfüllplan

(b) Wie oft / mit welcher Häufigkeit muss eine Medienbefüllung nach erfolgreicher Erstvalidierung wiederholt werden?

• zwei mal Jährlich pro Schicht und Prozess

• Jeder Mitarbeiter, der routinemäßig mit aseptischen Prozessen zu tun hat, muss mindestens einmal pro Jahr mit seinem entsprechenden Tätigkeitsprofil an Medienfüllungen teilnehmen

(c) Eine SOP für die aseptische Formulierung und Abfüllung eines Produkts schreibt vor, dass das Produkt gefriergetrocknet wird und vor dem Verschließen des Stopfens nach der Gefriertrocknung Stickstoff zur Inertisierung aufgebracht wird. Wie berücksichtigen Sie diese Prozessschritte bei einer Medienabfüllung?

• Teilweises Trocknungsverfahren für Lyophilisate

  • Empfehlung FDA: unverschlossene Behältnisse einer teilweisen Evakuierung der Kammer in einer Weise ausgesetzt werden, die den Prozess simuliert

  • Fläschchen sollten nicht eingefroren werden

    Vorkehrungen treffen, die sicherstellen, dass Medium in aeroben Zustand bleibt, um potenzielle Hemmung des Wachstums von Mikroorganismen zu vermeiden

(a) Wie müssen Oberflächen gestaltet sein, damit sie als hygienisch zertifiziert werden können? Nennen Sie zwei verschiedene Aspekte neben einem geeigneten Ra-Wert.

• Inert gegenüber Produkt und Reinigungsmittel

• Korrosionsbeständig

• Abrasionssicher

(b) Welches Verfahren der Oberflächenveredelung von Edelstahl wird eingesetzt, wenn eine optimale Oberflächengüte erreicht werden soll? (1,5 Punkte)

• Elektropolieren

Nennen Sie zwei positive und zusätzlich einen negativen Aspekt in Bezug auf die Kompression der abgebildeten Dichtung.

Positiv:

● Axialer Anschlag vorhanden

● Dehnungsraum vorhanden

● Dichtung in Nut

Negativ:

● Keine frontbündige Abdichtung

● Nicht spaltfrei

● Höchster Anpressdruck nicht direkt am mediumberührten Rand

● keine Zentrierung der beiden Metallteile

(a) Warum gibt es in Rohrleitungssystemen die Regel L < 3 * D bzw. was besagt diese Regel?

• der Abstand (L) zwischen zwei aufeinanderfolgenden Rohrbögen in einer Rohrleitung sollte nicht größer sein als das Dreifache des Rohrdurchmessers (D).

• Diese Regel soll sicherstellen, dass der Durchfluss in der Rohrleitung effizient und ohne unnötige Strömungsbehinderungen erfolgt.

(b) Welches ist das wichtigste Kriterium für die Auslegung von Behältern / Tanks, das bei dem unten gezeigten Reaktor sicher erfüllt ist? (1,5 Punkte)

• selbstentleerend

Was ist der Unterschied zwischen einer doppelten Gleitringdichtung und einer einfachen Gleitringdichtung? (1 Punkt)

• doppelte Gleitringdichtung

  • doppelte Abdichtung

  • zwei Gleitring-/Gegenringpaare mit dazwischen liegender Spülkammer mit sterilem Sperrmedium

• einfache Gleitringdichtung

  • einfache Abdichtung

  • nur ein Gleitring-/Gegenringpaar, keine Spülkammer

(a) Warum kann die Sterilitätsprüfung allein die Sterilität einer Charge nicht garantieren?

• Es werden maximal 20 Einheiten getestet. Chargengröße beliebig.

(b) Der Nährboden spielt eine zentrale Rolle bei der Sterilitätsprüfung. Welche beiden mikrobiologischen Tests müssen bei jeder Charge von Nährmedien durchgeführt werden?

• positives Wachstum der referenzkeime

• Produktspezifische Eignungsprüfung

(c) Eine Infusionslösung (großvolumige Parenteralia) soll auf Sterilität gemäß Ph. Eur. 2.6.1. Das Füllvolumen pro Behälter beträgt 250 ml. Geben Sie anhand der folgenden Tabelle aus Ph. Eur. 2.6.1 das Mindestvolumen pro Behältnis an, das für die Sterilitätsprüfung verwendet werden muss

• 20ml

Welches ist das Akzeptanzkriterium für den SAL-Wert eines pharmazeutischen Dampfsterilisationsprozesses? (1 Punkt)

• 10^-6

Für ein Sterilisationsverfahren beträgt der SAL-Wert 3 * 10-2. Wie hoch ist die resultierende Sterilitätswahrscheinlichkeit in Prozent? (1 Punkt)

• P = 1 - 0,03 = 0,97

Das folgende Diagramm zeigt die Abtötungskurve eines Mikroorganismus (z = 5 °C) bei einer Temperatur von 121 °C.

(a) Welcher D-Wert bei 121 °C ergibt sich aus dem Diagramm?

• F = n*D

• F = 8 Min, n = 4

• D = 8/4 = 2 Min

(b) Wie hoch ist der D-Wert bei einer Temperatur von 131 °C? (2 Punkte)

Welche Rolle spielt die Keimbelastung des Sterilisiergutes bei der Gestaltung eines Sterilisationsprozesses? (1 Punkt)

• je nach Art der Mikroorganismen -> Art des Sterilisationsverfahren

• Die Keimbelastung beeinflusst die notwendige Expositionszeit und -temperatur für die Sterilisation

• Die Kenntnis der Keimbelastung ist entscheidend für die Validierung des Sterilisationsprozesses.

Für die Sterilisation eines neuen wässrigen pharmazeutischen Produkts soll ein geeignetes Sterilisationsverfahren ausgewählt werden. Das Produkt ist steril-filtrierbar. Andere Sterilisationsverfahren sind noch nicht auf ihre Eignung geprüft worden. Beschreiben Sie, wie die Auswahl des Verfahrens nach den Richtlinien der EMA zu erfolgen hat. (2 Punkte)

(a) Warum gibt es für pharmazeutischen Reindampf einen Grenzwert für nicht kondensierbare Gase?

• diese Gase können die Qualität und Wirksamkeit des Reindampfs beeinträchtigen -> schlechtere Dampfdurchdringlichkeit und Wärmeübergang

(b) Was ist der Hauptvorteil der Verwendung von gesättigtem Dampf im Vergleich zu überhitztem Dampf? (2 Punkte)

• Sattdampf hat eine bessere Wärmeübertragung als überhitzter Dampf.

F-Wert (1 Punkt) Ergänzen Sie die grau unterlegten Felder entsprechend.

• kleiner

• F = n*D -> n = F/D -> n = 5

Bei einem Dampfsterilisationsprozess bei 125°C wird ein F0-Wert von 30 min erreicht. Wie ist der erreichte F0-Wert von 30 min zu interpretieren? (1 Punkt)

• Effektivität eines Sterilisationsverfahrens beträgt 30 Minuten bei 121°C bis der SAL-Wert von 10^-6 erreicht ist.

(a) Nach welchem Prinzip erfolgt die Entlüftung in dem abgebildeten Autoklaven?

• Luftabscheider stellt kälteste Stelle dar; hier Gravitationsverfahren, d. h. kalte Luft (schwerer als Dampf) wird vollständig durch Dampf über Strömungsleitung verdrängt

(b) Für welche Art von Sterilisationsgut werden Gegendruckautoklaven verwendet und wie wird der Gegendruck erzeugt?

• Anwendung für empfindliche Materialien, typisch für Flüssigkeiten

• Anwendung für Verschlossene Gefäße

• Der Gegendruck wird durch Zugabe von Dampf oder einem anderen inerten Gas erzeugt

• Gegendruck wird mittels steriler Druckluft erzeugt

• Gegendruck-Autoklaven

  • Kontinuierliche Dampfsterilisatoren

  • In der Regel Gegendrucksysteme

In einer pharmazeutischen Anlage wird ein Heißluftsterilisationstunnel zur Sterilisation von Glaskarpulen verwendet.

(a) Welchen beiden Zwecken dient die Behandlung im Heißluftsterilisationstunnel außer der Sterilisation?

• Depyrogenisierung und Einbrennen von Silikonöl

(b) Geben Sie eine allgemeine Betriebstemperatur für die Sterilisationszone an.

• 300 – 350 °C

(c) In welchem Bereich des Heißluftsterilisationstunnels herrscht der höchste Umgebungsdruck? (2 Punkte)

• Kühlzone (nach dieser folgt Klasse A mit noch höherem Druck)

(a) Welche beiden Bestrahlungsmethoden werden in Anhang 12 des GMP-Leitfadens beschrieben und sind somit für die terminale Strahlensterilisation geeignet?

• Eektronenbestrahlung

• Gammastrahlung

(b) Die Bestrahlung wird u.a. auch für den sterilen Transfer verwendet. Nennen Sie ein konkretes Anwendungsbeispiel.

• Lebensmittelindustrie

(a) Welchen Vorteil hat die Gassterilisation mit Wasserstoffperoxid, die unterhalb der Sättigungskonzentration von H2O2 und damit ohne Mikrokondensation arbeitet?

• Umweltfreundlich ( Abfallprodukte Wasser und Sauerstoff)

(b) Auch Peressigsäure kann für die Gassterilisation verwendet werden. Nennen Sie einen Grund, warum Wasserstoffperoxid der Peressigsäure vorzuziehen ist.

• Peressigsäure hat starke Reizwirkung, Wasserstoffperoxid nicht, ist umweltfreundlicher

(a) Wie hängt der Blasenpunkt eines Sterilfilters mit dem Porendurchmesser zusammen?

• kleinere Poren -> höherer Blasenpunkt

(b) Bei der Vorbereitung der aseptischen Abfüllung eines Arzneimittels wird das Arzneimittel in der Regel zunächst einer keimreduzierenden Filtration und anschließend einer Sterilfiltration der Klasse A unterzogen. Nennen Sie zwei Gründe, warum eine zusätzliche keimreduzierende Filtration durchgeführt wird.

• um Partikel oder größere Verunreinigungen zu entfernen

• möglische Kontaminationen, die während der Vorbereitung auftreten können, zu minimieren

(a) Nennen Sie vier verschiedene nicht-wirtschaftliche Anforderungen, die in ein Lastenheft für einen Autoklaven aufgenommen werden sollten.

• Regulatorische Anforderungen

• Validierung und Dokumentation

• Qualitätssicherung und Konformität

• Sicherheitsanforderungen

(b) Was muss in der PQ eines Dampfsterilisationsprozesses in Bezug auf die Beladung - zusätzlich zu den Beladungsschemata der Routineproduktion - berücksichtigt werden?

• Berücksichtigung der Worst-Case-Fälle

Nennen Sie zwei Gründe, warum das Reinraumpersonal in kritischen Reinraumklassen nur langsame, kontrollierte Bewegungen ausführen sollte? (1 Punkt)

• Minimierung von Partikelgenerierung

• Erhaltung der Lüftströmungen und Kontaminationskontrolle

Sterile Arzneimittel können entweder durch terminale Sterilisation oder durch aseptische Verarbeitung hergestellt werden. Ergänzen Sie in diesem Zusammenhang die fehlenden Informationen in jedem der folgenden Auszüge aus Anhang 1 des GMP-Leitfadens. (1,5 Punkte)

Endgültig sterilisierte Produkte:

28. Die Aufbereitung der Komponenten und der meisten Produkte sollte zumindest in einer Umgebung der Klasse __D_ erfolgen [...].

29. Die Abfüllung von Produkten für die terminale Sterilisation sollte mindestens in einer Umgebung der Klasse __C_ erfolgen.

Aseptische Aufbereitung:

32. Die Zubereitung von Lösungen, die während des Prozesses steril filtriert werden sollen, sollte in einer Umgebung der Klasse __C__ erfolgen.

33. Die Handhabung und Abfüllung von aseptisch aufbereiteten Produkten sollte in einer Umgebung der Klasse A erfolgen [...].

Anhang 1 des GMP-Leitfadens enthält folgende Bemerkung zum Zweck der Reinraumklasse B: "Für die aseptische Zubereitung und Abfüllung ist dies die Hintergrundumgebung für den Bereich der Klasse A." Wann ist ein Reinraum der Klasse B nicht erforderlich? Nennen Sie zwei Möglichkeiten. (1 Punkt)

• bei Verwendung von Isolatoren

• wenn das Endprodukt einer Sterilisation unterzogen wird

(a) Welcher RABS-Typ ist in der Abbildung dargestellt?

• offene, aktive RABS

(b) Nennen Sie zwei Unterschiede zwischen einem Produktschutzisolator und einem Personenschutzisolator (für den Umgang mit einem nicht sterilen toxischen Produkt).

• Produktionsisolator

  • Betrieb bei Überdruck

  • Vollständig sterilisierbar (H2O2- Dekontamination)

• Personenschutz-Isolator oder "Containment-Isolator" für Handhabung von giftigen/hochaktiven Produkten

  • Abluftgeschützt

  • Sprühreinigung (CIP)

  • Unterdruckbetrieb

(a) RABS und Isolatoren werden mit Handschuhen/Ärmeln bedient. Welche Kontrollen/Tests müssen an den Handschuhen vor der Benutzung durchgeführt werden?

• Dichtheitsprüfung von Handschuhen und Manschetten

  • Visuelle Inspektion der Handschuhe

  • Druckabfalltest oder Luftstromprüfung bei konstantem Druck

(b) Beschreiben Sie das Prinzip eines Transfers in einen Isolator während des Betriebs unter Verwendung einer Dekontaminationsschleuse.

• Dekontamination der Schleuse

• Verschluss der äußeren Tür

• Öffnen der inneren Tür

• Transfer der Materialien

• Verschluss der inneren Tür

• Dekontamination der Schleuse (optional)

(c) Geben Sie eine Möglichkeit an, wie ein kontinuierlicher Materialtransfer aus einem Isolator heraus erfolgen kann.

• Dekontaminationsluftschleuse/Transferluke

Vorbereitung der Ausrüstung und des Primärverpackungsmaterials (2,5 Punkte)

(a) Welches Medium wird für die abschließende Spülung bei der CIP-Aufbereitung von Anlagen für aseptische Prozesse verwendet?

• Endspülung mit WFI

(b) Welcher Test wird im pharmazeutischen Bereich zur Validierung von CIP-Prozessen durchgeführt?

• Riboflavintest (mindestens 2 mal): Kontamination der inneren Oberflächen mit einer Riboflavinlösung -> Trocknung -> CIP-Nachweis der erfolgreichen Reinigung mit UV-Lampe

(c) Wann findet im Verlauf des Prozesses die Silikonisierung von Glasspritzen statt?

• vor der Heissluftsterilisation

(d) Nennen Sie einen Nachteil, den die ölige Silikonisierung im Vergleich zur Einbrennsilikonisierung hat.

• Wischtechnik-> dicke Silikonschicht ( bei Einbrennsilikonisierung-> Bildung dauerhaften dünnen hydrophoben Schicht bei anschließenden Heißluftsterilisation)

(e) Bei welchen pharmazeutischen Produkten ist die Endtrocknung der Stopfen nach der automatischen Stopfenbehandlung von besonderer Bedeutung?

• Pulverinhalatoren, Lyophilisierte Produkte

(a) Auf welchen Wegen kann das abzufüllende Produkt in den Abfüllbereich (Klasse A) gebracht werden? Nennen Sie zwei Möglichkeiten.

• RTP: Rapid Transfer Port (Doppeltor-Transfersystem)

• Mäuseloch

(b) Nennen Sie einen Vorteil, den Schlauchpumpen gegenüber Drehkolbenpumpen bei der aseptischen Abfüllung bieten.

• Single-Use-Prinzip

  • reduziert das Risiko von Kreuzkontaminationen

    
    

(c) Erklären Sie das allgemeine Prinzip der Zeit-Druck-Dosierung.

• ein definiertes Volumen eines Fluids oder einer Substanz wird über einen bestimmten Zeitraum unter Druck zugeführt.

(a) Ein Produkt wird aseptisch abgefüllt. Glasfläschchen dienen als primäres Verpackungsmaterial. Als Verschlusssystem werden Gummistopfen und Aluminiumkappen verwendet. An welchem Punkt des Prozesses gelten die Behältnisse als vollständig verschlossen?

• nach dem Verbördeln

(b) Nennen Sie eine Möglichkeit, wie der Stopfen in die Spritzen eingesetzt werden kann, ohne dass das Produkt aus der Spritze herausgedrückt wird. (1 Punkt)

• Verwendung einer Stopfeneinführvorrichtung oder eines Stopfenplacers

Form-Füll-Siegel / Blas-Füll-Siegel (1,5 Punkte)

(a) Welche Primärpackmittel entstehen im Form-Fill-Seal-Verfahren?

• Schlauchbeutel

(b) Was wird im BFS-Prozess als Ergänzung im Schritt "Blow" verwendet, wenn sehr kleine Behälter befüllt werden oder eine komplexere Behältergeometrie realisiert wird?

• Verwendung von Mandrel (Ein Mandrel ist ein formgebendes Element, das in den zu formenden Behälter eingeführt wird, um ihm seine endgültige Form zu geben.)

(c) Nennen Sie einen Vorteil des Blow-Fill-Seal-Verfahrens gegenüber der traditionellen Abfüllung in Glasbehälter neben dem Ausschluss von Glasbruch.

• Sehr hohe Prozess- und Produktsicherheit (keine Transportwege, Sterilisation der Behälter)

• flexible Gestaltung von Behältern

In Anhang 1 des GMP-Leitfadens heißt es: "124. Abgefüllte Behältnisse mit parenteralen Produkten sollten einzeln auf Fremdverunreinigungen oder andere Mängel geprüft werden." Wie ist das Verfahren für die Prüfung, wenn sie manuell durchgeführt wird? (1,5 Punkte)

• Vorbereitung des Prüfbereichs

• Schulung der Prüfer

• Visuelle Inspektion

• Kontrollierte Umgebung

• Dokumentation

• Qualitätskriterien

• Routinemäßige Schulungen und Überprüfungen

(a) Nennen Sie zwei Worst-Case-Situationen, die bei einer Medienabfüllung einer aseptischen Abfüllung in Betracht gezogen werden könnten.

• Längere Abfüllzeit

• Höhere Umgebungstemperatur

(b) Eine Standardarbeitsanweisung für die aseptische Formulierung und Abfüllung eines flüssigen Produkts sieht vor, dass bei der Formulierung zwei Hilfsstoffe unter Rühren zum Wirkstoff hinzugefügt werden. Anschließend wird das Produkt steril gefiltert und aseptisch abgefüllt. Nach der Abfüllung wird das Produkt bei -80°C gelagert. Wie berücksichtigen Sie diese Prozessschritte bei einer Medienabfüllung?

• Teilweises Trocknungsverfahren für Lyophilisate

  • Empfehlung FDA: unverschlossene Behältnisse einer teilweisen Evakuierung der Kammer in einer Weise ausgesetzt werden, die den Prozess simuliert

  • Fläschchen sollten nicht eingefroren werden

    Vorkehrungen treffen, die sicherstellen, dass Medium in aeroben Zustand bleibt, um potenzielle Hemmung des Wachstums von Mikroorganismen zu vermeiden

(a) Ein Material, das mit dem Produkt in Berührung kommt, sollte gegenüber dem Produkt inert sein. Erläutern Sie, warum diese Anforderung im Hinblick auf die Patientensicherheit sehr wichtig ist?

• Vermeidung von Wechselwirkungen und Nebenwirkungen

  • Wenn Materialien nicht inert sind und mit dem Produkt reagieren, können unerwünschte chemische Veränderungen oder Bildung von Reaktionsprodukten auftreten. Solche Wechselwirkungen können potenziell toxische oder allergische Reaktionen beim Patienten auslösen und zu unerwünschten Nebenwirkungen führen.

    
    

(b) Welcher Parameter wird verwendet, um die Oberflächenbeschaffenheit/Rauheit eines Materials zu beschreiben?

• Ra = Arithmetischer Mittenrauwert, d. h. mittlere Rauheit einer Oberfläche

(c) Warum sind Kratzer/Spalten auf einer produktberührten Oberfläche zu vermeiden? (2 Punkte)

• eine effektive Reinigung ist nur sehr schwer möglich (ideale Wachstumsumgebung für Mikroorganismen)

Hygienische Gestaltung von Anlagenteilen (3 Punkte)

(a) Die folgende Abbildung zeigt einen Tank mit einem ungünstigen Hygienedesign. Geben Sie für die beiden markierten Punkte an, was verbessert werden muss.

• Ausrundung des stumpfen Winkels und Abschrägung der horizontalen Fläche, sodass auch Selbstentleerbarkeit gegeben ist

• Feste Verbindungen sind lösbaren vorzuziehen

(b) Welcher Richtwert gilt für die Länge eines Totraums/Stutzens im Verhältnis zum Durchmesser des Stutzens?

• L < 3 D

(c) Die Abbildung zeigt eine hygienisch gestaltete, frontbündige statische Dichtung. Bitte geben Sie für die mit 1 und 2 gekennzeichneten Positionen an, welche positiven Aspekte im Hinblick auf das Hygienic Design hier umgesetzt wurden.

• 2. Dehnungsraum vorhanden

• 1. Spaltfrei

(a) Was ist der Hauptvorteil einer Magnetkupplung im Vergleich zu einer doppelten Gleitringdichtung?

• Hermetische Abdichtung

(b) Welchen Zweck erfüllt das Sperrmedium bei einer doppeltwirkenden Gleitringdichtung neben der Beseitigung möglicher Verunreinigungen?

• Schmierung und Reduzierung von Reibung und Verschleiß