19 MPN

MPN = Myleoproliferative Neoplasien

• Klassische:

  • Polycythaemia vera (PV)

  • Essenzielle Thrombozythämie (ET)

  • Primäre Myelofibrose (PMF)

  • Chronische Neutrophilenleukämie (CNL) - selten

  • Chronische Eosinophilenleukämie (CEL) - selten

• Chronische myeloische Leukämie

• CML unterscheidet sich bzgl. genetischer Ursachen, klinischem Verlauf und zielgerichteter Therapieoptionen von den klassischen MPN

• Unkontrollierte Proliferation myeloischer Zellreihen

• Auftreten in allen Altersstufen (gehäuft mittleres Alter)

• Seltene Inzidenz (~1-2 / 100.000 / Jahr), hohe Prävalenz

• Schleichender Verlauf („chronische Leukämien“)

• Langsame Entwicklung einer (Hepato-)splenomegalie

• Genetische Instabilität mit zunehmender Dauer der Erkrankung

  • → Gefahr des Übergangs in akute Leukämie

• Blutbild

  • Im Initialstadium können alle 3 Zellreihen erhöht sein

  • Leuko-, Erythro-, Thrombozytose

• Knochenmarkzytologie/-histologie

  • Tendenz zur Fibroisierung und Skleroisierung von KM

• Zytologie:

  • Abgrenzung von CML durch BCR ABL Gen Diagnostik

  • Nachweis von Treibermutation zur Unterscheidung der MPN

    
    

• Es kann zu einer extramedullären Blutbildung kommen (Milz, Leber, LK)

  • besonders bei Myelofibrose

PV ist (fast immer) durch die JAK2V617F Mutation gekennzeichnet

+ viele weitere Genmutationen die relevant sind

• Polycythaemia vera (PV)

• Essenzielle Thrombozythämie (ET)

• Primäre Myelofibrose (PMF)

• Zählt zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN)

• 98% Mutation des JAK2 Gens

  
  

• EPO unabhängige, progrediente Erhöhung der Erythrozytenproduktion

• Außerdem: gesteigerte Proliferation der Granulopoese und Megakaryopoese

• = Erythrozytenzahl ↑ Blutviskosität ↑ und Thromzytenzahl ↑

  • → Risiko für Thromboembolische Komplikationen ↑↑

  • → im Verlauf häufig sekundäre Knochenmarksfibrosierung

• Ätiologie: unbekannt

EPO = Erythropoetin

• Erythrozyten ↑ (Polyglobulie)

• Hämatokrit ↑

• Hämoglobin ↑

  
  

• Leukozyten, Thrombozyten↑

• Erhöhter Zellzerfall: Harnsäure↑, LDH↑

• Alkalische Leukozytenphosphatase↑

  
  

• EPO ↓

• BSG ↓

• Labor

• Molekulargenetik: Test auf JAK2-Mutation

• Klinisches Bild (v.a. Plethora, Pruritus, Hypertonie, Thrombosen, Embolien)

• Diagnosekriterien: WHO Kriterien

• Blutbild: Hb und Hämatokrit

  • ♂: Hb >16,5 g/dL oder Hämatokrit >49%

  • ♀: Hb >16,0 g/dL oder Hämatokrit >48%

• Knochenmark (Aspirationszytologie und Histologie)

  • Steigerung der Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese

• Molekulargenetik: Nachweis einer JAK2-Mutation

• Nebenkriterium: Erythropoetin↓

• Klinisches Bild (v.a. Plethora, Pruritus, Hypertonie, Thrombosen, Embolien)

• Blutbild: v.a. Hb/Hk +/- Thrombozyten +/- Leukozyten

• EPO Spiegel (vermindert)

• JAK2 - PCR aus peripherem Blut

• Knochenmark: Faservermehrung? Transformation in AML?

• Thromboembolische Komplikationen

• Entwicklung eines MDS oder einer akuten Leukämie

• Hämorrhagische Diathese

• Entwicklung einer Post PV Myelofibrose

Ziel: Minderung von Symptomen und Thrombembolien!

• Regelmäßige isovolämische Aderlässe (Ziel: Hk < 45%)

• ASS 100 mg/d vermindert kardiovaskuläre Komplikationen

  
  

• Bei hohem Thromboserisiko, unkontrollierbarer Myeloproliferation:

  • → Myelosupressive Therapie: Hydroxyurea (HU) oder Interferon α

• Bei HU-Intoleranz oder -Resistenz: JAK Inhibitor Ruxolitinib

• Keine Substitution von Eisenmangel! stimuliert Erythropoese

• Sekundäre / reaktive Polyglobulie (häufiger als MPN!)

• Diagnose wäre naheliegender:

  • Dehydratation

  • Pulmonale / kardiale Erkrankungen (COPD usw.)

  • Schlafapnoe-Syndrom, Raucher

  • Höhenadaption / Höhentraining

  • Paraneoplastisch (Nierenzell-/Bronchial-Ca u.a.)

• However: EPO-Spiegel häufig erhöht (oder normal) !!

  • ≠ Polycythaemia Vera PV

• Sekundäre / reaktive Thrombozytose (häufiger als MPN!)

• Diagnose wäre naheliegender

  • Akute-Phase-Reaktion bei Infekt / Tumor / Vaskulitis

  • Eisenmangel

  • Splenektomie

• MPN → ET und (präfibrotische) MF

  • ET = Essenzielle Thrombozythämie; PMF = Primäre Myelofibrose

• Monoklonale autonome Proliferation der Thrombopoese

• mit progredientem langsamen Anstieg der Thrombozytenzahl bis >1.000.000/µl

• Ätiologie: unbekannt

Mutationsanalyse: 60% JAK2, 20-30% CALR, 3-5% MPL

• Synonym = Chronische idiopathische Myelofibrose

• BCR ABL neg. MPN mit Fibrosierung des Knochenmarks

• Ätiologie: unbekannt

• Blutbild zeigt Thrombozytose, ohne Blasten (ähnlich zu ET)

Mutationsanalyse: Mutationsanalyse: 60% JAK2, 20-30% CALR, 5-8% MPL

• ET und PMF können nur mittels Knochenmark-Histologie differenziert werden

• Blutbild: Thrombozytose

• 1/3 Asymptomatisch

• 1/3 Mikrozirkulationsstörungen

• 1/3 Thrombosen / Thrombembolien, seltener Blutungen

• Prognose ist günstig (annähernd normale Lebenserwartung)

• Entwicklung einer Myelofibrose selten (≠ PMF)

• ET (und PMF): selten direkter Übergang in eine AML <5%

• ASS 100 mg/d meist sinnvoll [cave: Thr >1500 G/l]

• Bei Hochrisikopatienten: HU, Interferon α oder Anagrelid

  • Anagrelid = Thrombozytenaggregationshemmer

  • HU, pegyliertes Interferon α = Zytoreduktion

    
    

• JAK Inhibitor Ruxolitinib nicht zugelassen!

Wie bei der PV steht das Thromboserisiko im Mittelpunkt des Managements!!

• präPMF: Thrombozytopenie

  
  

• Splenomegalie

• Allgemeinsymptomatik: Müdigkeit, Gewichtsverlust, Leistungsabfall

• Anämie +/- Thrombozytopenie

• Leukoerythroblastisches Blutbild, Dakryozyten

  • Dakrozyten = Tränentropfen Erythrozyten

• Ausgeprägte (Hepato-)splenomegalie

• Kachexie, B-Symptomatik, AZ-Minderung

• → JAK2-/CALR-PCR aus peripherem Blut

• → Knochenmarkpunktion: Histologie!

• Anämie: Erythrozytensubstitution, EPO Gabe

• JAK Inhibitoren: Ruxolitinib o. Fedratinib → Verkleinerung der Milz

  • reduzieren v.a. Symptome und bessern die Lebensqualität

• HU, peg. Interferon alpha → Zytoreduktion

• Allogene Stammzelltransplantation (bei ungünstiger Prognose)

• Prognose: Medianes Überleben ca. 4-5 Jahre

  • (große Spannbreite: <2 bis >10 Jahre)

  • Prognoseabschätzung anhand von Blutbild und Genetik