20 CML

CML = Chronisch myeloische Leukämie

• Reziproke Translokation t(9;22)(q34;q11)

• Entstehung eines BCR ABL Fusionsgens “Philadelphia Chromosom“

  • ABL Gen - Chromosom 9

  • BCR Gen - Chromosom 22

• → Enstandene BCR-ABL-Tyrosinkinase führt zu:

  • → ungehemmter Proliferation insb. unreifer Granulozytenvorstufen

  • → gehemmte Apoptose

• 1.5 : 100.000 Einwohner/Jahr

• Altergipfel 55.-60. LJ (kann in jedem Alter auftreten)

• Geschlecht: ♂ > ♀

• Mortalität ↓, dadurch Prävalenz ↑

• BCR-ABL-Genfusion: Vermehrtes Auftreten assoziiert mit

  • Ionisierender Strahlung (z.B. nach Radiatio)

  • Unbekannte Fktoren

• Charakteristischer Stadienverlauf in 3 Phasen

1. Chronisch stabile Phase CP

   • Klinik: Häufig asymptomatisch

   • Leitbefund: Leukozytose + Splenomegalie

   • 90% der Patienten bei Erstdiagnose in CP

   • Blasten: <5% im KM, <2% in Blut

2. Akzelerationsphase AP

   • Übergangsphase zwischen CP und Blastenschub

   • Dauer ca. 1 Jahr (ohne Therapie)

   • Befund:

     • 10-19% Blasten in Blut und KM ↑

     • Basophilen Granulozyten im Blut ↑ >20%

     • Zunehmend Therapieresistente Leukozytose

   • Klinik: Anämie, Thrombozytopenie/-zytose, Splenomeglie ↑

3. Blastenkrise BP

   • Dauer ca. 3-5 Jahre (ohne Therapie)

   • Befund: > 20-30% Blasten in Blut und KM ↑

   • Verlauf gleicht einer akuten Leukämie (AML/ALL)

   • Klinik: stark reduzierter Allgemeinzustand

Blasten = Vorläuferzellen der weißen Blutkörperchen

• Blutbild:

  • Leukozytose durch Vermehrung der neutrophilen Granulozyten

  • Linksverschiebung (unreife Granulozyten Vorstufen ↑)

  • Blasten! CP <2%

    • Akzelerationsphase: 10-19%

    • Blastenkrise: ≥ 20-30% Blasten

  • Basophilie, Eosinophilie

  • Anfangs: Thrombozytose (zeigen jedoch Funktionsstörung)

• Anämie 60% dF.

• Knochenmark: Hyperplasie der Myelopoese

• BSG↑ , LDH↑ und Harnsäure↑

• Blutbild

• Knochenmarkzytologie/-histologie

• Zytogenetik: Nachweis Philadelphia Chromosom

• Zytochemie: Verminderung der alkalischen Leukozytenphosphatase ALP↓

  • ALP = Enzym, das in reifen, segmentkernigen neutrophilen Granulozyten

    
    

• Erstlinientherapie in der chronischen Phase: Tyrosinkinaseinhibitoren

  • Wahl des TKIs abhängig con Alter, Geschlecht, Komorbiditäten, Toxprofil

• Zweitlinientherapie: beim Auftreten von Resistenzen

  • BCR-ABL Mutationsanalyse

  • geeignetes TKI ansetzten (Therapiewechsel)

• Allogene Stammzelltransplantation

• Imatinib (1. Generation) - teuer!!!

• Alternativen zu Imatinib: Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib (2. Generation)

• 2. Gen. TKI zeigen schnellere, tiefere Molekularremission aber keinen Überlebensvorteil

• Selektiver Inhibitor der ABL Tyrosinkinase = Imatinib

  • Entwicklung eines Substrats das an BCR-ABL andocken kann

  • 10 year survival 83% ↑

  • Hemmung der BCR-ABL-aktivierten Tyrosinkinase

  • → Hemmung der Signaltransduktion und des Tumorzellwachstums.

• Geringere, meist nur kurzfristige Wirksamkeit in der AP und Blastenkrise

• Dauerhafte, leichtgradige Nebenwirkungen

  • am häufigsten Ödeme, Muskelkrämpfe und GI Beschwerden

• Bis 2017: hohe Therapiekosten ~40,000 € pro Jahr

  • inzwischen Generika verfügbar

  • jedoch hohe Kosten für Zweitgen.-TKI

• Entstehung von Resistenzen möglich, v.a. bei unregelmäßiger Einnahme