Schilddrüse

1. das größte und voluminöseste Halogen

   • wichtig für die optimale räumliche Anordnung der Schilddrüsenhormone

2. Iod lässt sich auf enzymatischem Weg in einen Phenylring einbauen und auch daraus entfernen

3. Besondere Wechselwirkung

   • Halogenbrücke

     • Bei Iod am stärksten ausgeprägt!!!

   • Vorteil: für Transport, Rezeptorbindung, enzymatische Aktivierung und Inaktivierung

Schilddrüse

• größte Hormondrüse des Menschen

• Hauptaufgabe:

  • Bildung Freisetzung der iodierten Hormone

    • Levothyroxin (T4)

    • Liothyronin (T3)

      —> Derivate der Aminosäure L-Tyrosin

      —> gebildet von Thyreozyten

Speicherung

• die synthetisierten Hormone binden an das Glykoprotein Thyreoglobulin und werden im Kolloid der Follikel gespeichert

Regulierung: thyreotroper Regelkreis über Hypothalamus und Hypophyse

1. das im Hypothalamus gebildete TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) stimuliert in der Hypophse die Freisetzung von TSH (Thyreotropin)

2. Über die Blutbahn gelangt es zur Schilddrüse und bindet an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor auf der Oberfläche der Schilddrüsenzellen

• ist ein synthetisches Peptidhormon

• entspricht dem im Hypothalamus vorliegenden TRH

• Imidazolring der L-Histidin-Seitenkette

  • schwach basisch (pKs = 6,2)

• N-terminale primäre Aminogruppe

  • liegt in Form der L-Proglutaminsäure als Gamma-Lactam vor

• C-terminale Carboxygruppe von Prolin

  • Amid

Thyreoglobulin

• zentrales Synthese-, Träger- und Speicherprotein für die Biosynthese

Biosynthese lässt sich in 4 Teilschritte gliedern:

1. Iodination

   • die Aufnahme des benötigten Iodids aus dem Blut an der basolateralen Membran in die Thyreozyten

   • unter ATP-Verbrauch wird mithilfe des Natrium-Iodid-Kontransporters jedes Iodid-Ion zusammen mit 2 Natrium-Ionen in die Follikelzelle transportiert

   • Iodid wird über den Chlorid-Iodid-Antiporter Pendrin ins Follikellumen transportiert + für die enzymatische Iodierung des Thyreoglobulins bereitgestellt

   • Enzymatische Iodierung: Thyreoperoxidase

     • Oxidoreduktase mit einer Häm-Eisen-Gruppe im aktiven Zentrum

     • Enzym katalysiert die 3 verbleibenden Teilschritte

2. Iodisation

   • Oxidation des aufgenommenen Iodids zur Stufe eines Iodradikals oder zu Hypoiodit

   • “iodierendes Intermediat”

     • [TPO-Fe=OI(-)]-Häm-Komplex

   • katalysiert durch Hämenzym Thyreoperoxidase (TPO) und H202

3. Iodierung von Tyrosinreste

   • in ortho-Position zur Phenolgruppe

   • katalysiert durch TPO

   • dabei entstehen Mono- und Diiodtyrosinreste

4. Phenolkupplung

   • katalysiert durch TPO und H202

   • oxidative Kupplung

   • H-Abstraktion und Bildung von Phenoxylradikalen

   • Eliminierung von Dehydroalanin

   • Rearomatisierung zur Diphenyletherstruktur

Iodsubstituenten an Position 3,5

• Die eigentliche Wirkform ist das 3-fach iodierte T3

  • im äußeren Ring fehlt der 5-Substituent

• der Hauptanteil wird durch enzymatische Deiodierung aus dem als Prohormon dienenden T4 produziert

Mechanismus der Deiodierung

• Halogenbrücken-Interaktion zwischen Selen und Iod

• die Selenolgruppe des Enzyms ist sätker sauer (pKs = 5,3) als bspw die Thiolgruppe in Cystein-Resten (pKs = 8-10)

  • begünstigt die Deprotonierung durch eine Base im aktiven Zentrum

• erhöhte Nukleophilie der Selenolatgruppe

  • verstärkt die Halogen-Interaktion

• Ein Protonendonor im aktiven Zentrum des Enzyms stabilisiert die negative Ringladung und führt zur Spaltung der Iod-Bindung

Regenerierung aus dem Enzymselenyliodid

• erfolgt reduktiv unter Freisetzung von Iodid über einen Thiol-Kofaktor

Nach Bioaktivieurng zu T3

• mithilfe des Monocarboxylat-Transporters 8 (MCT8) werden die Hormone in den Zellkern transloziert

• Auslösung der physiologischen Wirkung über den Schilddrüsenhormon-Rezeptor

  • Thyroidhormon-Rezeptor (TR)

  • nukleärer Rezeptor

  • hohe Affinität zu T3

• TR(Alpha) TRß —> wichtigste Subtypen

  • TRß kann auch durch höhere Konzentrationen von T4 aktiviert werden

Mittel der 1. Wahl bei Hypothyreose