Biopharmazie

Ziel:

• geeignetes Abbild der Realität durch mathematische Berechnung

• Simulation und Extrapolation von fiktiven Daten

-> Hypothesen und Vorstellungen

-> Überprüfung in neuen Experimenten und Studien

Beschreibt das pharmakokinetische Verhalten (Verteilung) eines AS in miteinander in Verbindung stehenden Kompartimenten

• fiktiver Bereich

• räumlich nicht abgrenzbar

• AS verhält sich darin kinetisch einheitlich

• AS darin homogen verteilt

Blutplasma, Gewebe die in schnellem Austausch stehen

Fett, Haut, Muskeln

Zähne, Haare

(z.B. Tetrazykline, Chloramphenicol)

Konzentrationsabnahme des Reaktanden pro Zeit bzw. Konzentrationszunahme des Produktes pro Zeit

beschreibt den Zusammenhang zwischen Reaktionsgeschwindigkeit und Konzentration der Reaktanden

gibt an, wie viele Moleküle stöchometrisch an einer Reaktion beteiligt sind

Geschwindigkeit ist über den gesamten Prozess konstant bzw. direkt proportional zu einer oder mehrerer sin andernden Größen

nicht über den gesamten Prozess linear, aber evtl. noch in begrenzten Bereichen linear

Reaktionsgeschwindigkeit unabhängig von der Konzentration der Reaktanden.

z.B.:

• Kontanter Alkoholabbau in der Leber nach (!) Enzymsättigung

• Freisetzung aus bestimmten Retardformen (Beloc ZOK)

Reaktionsgeschwindigkeit ist proportional zur Restkonzentration der Reaktanden.

(bei mehr als 90% der AS verläuft Resorption, Verteilung & Elimination nach Kinetik 1. Ordnung)

• Freisetzung aus den meisten AF

• Verminderung der Keimzahl bei Sterilisation

• Linearisierung durch Verzerrung der Kurve, ermöglicht Extrapolieren

• Keine Umrechnung der y-Werte nötig

• doppeltlineare y-Werte = halblogarithmischen y-Werte

Die HWZ iost unabhängig von der Konzentration!

beschreibt den Konzentrationsverlauf eines WS im Körper

= Freisetzung des WS aus der AF am Applikationsort, d.h. Überführung in eine resorptionsfähige, gelöste Form druch:

• Zerfall der AF

• Auflösung des WS

• Auflösung des Trägers

• Diffusion des WS durch eine Trägermatrix bzw. einen Überzug

  -> Auflösungsgeschwindigkeit des WS entscheidend

(mol/s) oder (g/s)

• Stoffmengenzunahme bzw. Abnahme

• kinetischer Prozess

= näherungsweise konstantes (cs-ct)

-> konstante Auflösungsgeschwindigkeit = Kinetik 0. Ordnung

Einfluss auf die Lösungsgeschwindigkeit (Oberflächenvergrößerung)

unterschiedliche physiko-chemische Eigenschaften

-> Sättigungslöslichkeit + Lösungsgeschwindigkeit

= Mischkristalle mit Lösungsmitteln

z.B. Hydrate (meiost schlechter löslich)

Einarbeitung des WS in leicht lösliche Hilfsstoffe

(z.B. Methylcellulose, Macrogole, PVP)

Oberflächenvergrößerung durch aufziehen des WS auf einen HS mit großer Oberfläche und adsorptiven Eigenschaften

(z.B. Lactose, Aerosil)

• Konventionsmethode

• Untersucht Freisetzungsgeschwindigkeit des WS aus der Formulierung

• Qualität

  • Kontrolle

  • Nachweis

  • Haltbarkeitsuntersuchung

• Produktentwicklung

• Bioäquivalenzprüfungen

  • Zulassung von Biowaivern

• in vitro/ in vivo-Korrelation

delayed (=verzögert, verspätet)

• z.B. Magensaftresistenz

• KEINE Retardierung!

prolonged (=hinhaltend)

• “normale” Retardierung

  • retardierender Überzug

  • Einbettung in Matrix

  • schlechter lösliche Salzform

• Kinetik 1. Ordnung (verlangsamte Freisetzung aber konzentrationsabhängiger Verlauf)

  
  

sustained (= gleichmäßig hinhaltend)

-> besondere Retardierung

• ZOK

• OROS

= Orales osmotisches System

Ziel: gleichmäßige Freisetzung

Aufnahme des WS durch biologische Membranen in die Blutbahn

physikochemische Eigenschaften des AS

• pH- und pKs-Wert

physiologische Faktoren

• Gastrointestinaltrakt

• Nahrungsmitteleinflüsse

-> ohne Energieverbrauch

Vorraussetzung:

Konzentrationsgefälle: 1. Fick’sche Gesetz

• transzellulär oder parazellulär

Diffusion durch Absorptionszellen

-> lipophile AS

Diffusion zwischen den Absorptionszellen (tight junctions)

-> hydrophile AS

MIchaelis-Menten-Kinetik

Carriervermittelter, sättigbarer Transport durch Zellmembran

(Michaelis- Menten-Kinetik)

-> entgegen eines Konzentrationsgefälles

d.h. unter Energieverbrauch

= der Arzneistoff kann nur für eine bestimmte Zeit lang aufgenommen werden

z.B. „3 Stunden nach der Einnahme wird nichts mehr resorbiert“

Transzellulärer Transport

Bolusinjektion

Kinetik 1. Ordnung

Doppeltlineare Darstellung

Kinetik 1. Ordnung

Halblogarhytmische Darstellung

Kinetik 1. Ordnung

Intravenöse Applikation

Bolusinjektion

Kinetik 1. Ordnung

Intravenöse Applikation

Infusion

Einleiten des AS: 0. Ordnung

Elimination des AS: 1. Ordnung

Da bei einer Kinetik 1. Ordnung die Reaktionsgeschwindigkeit von der Konzentratration des Arzneistoffes abhängt, ändert sich die Reaktionsgeschwindigkeit stetig durch die Elimination des Arzneistoffes.

Die Kurve fällt zunächst steil abfällt und wird dann flacher.

• Offenes 1-Kompartiment-Modell

• Kinetik 1. Ordung

• Perorale Lösung (Liberation & Distribution entfällt)

• Drost’sche Flächensatz:

  “AUC ist proportional zur AS-Menge die ins ZK gelangt”

  (Lineare Pharmakokinetik)

• “AUC ist proportional zur Dosis”

  (kein First-Pass-Effekt, gleiche Resorptionsbedingungen im gesamten Dünndarm”

Gibt an wie sich die Plasmaspiegel in dr absoluten Hohe unterscheiden (vermeidung von Plasmaspiegelspitzen)

Zielwert: Rc < 0,6

Gibt an, wie erfolgreich sich die galenische Retardierung auf die Form (Breite) der Plasmaspiegelkurve auswirkt.

Zielwert: > 2

Laut der Verteilungshypothese nach Brodie stellt die Schleimhaut des Gastrointestinal-Traktes eine Lipidbarriere dar.

Daher können die lipohilen und ungeladenen Formen schwacher Basen und Säuren besser durch transzelluläre, passive Diffusion absorbiert werden als die hydrophilen, geladenen Formen

Im wässrigen Milieu ist die Löslichkeit der geladenen Form einer schwachen Base oder Säure höher als die der ungeladenen Form.

Dort wo der größte Anteil des AS in der ungeladenen Form vorliegt, also im nüchternen Magen.

(cave das ist nicht die “richtige” Antwort)

Dünndarm

Aufgrund der Anatomie des GITs, ist die beste Resorption im Dünndarm zu erwarten.

Seine Schleimhaut hat aufgrund der vielen Einstülpungen eine größere Oberfläche als die des Magens, eine bessere Permeabilität und es ist eine längere Aufenthaltszeit des Arzneistoffs zu erwarten.

Im Dünndarm liegt die schwache Säure, Ibuprofen, im Gleichgewicht vor, wobei dieses deutlich auf der Seite der geladenen Form liegt.

Der ungeladene Anteil wird dem Gleichgewicht durch Resorption entzogen und aufgrund des Gleichgewichts aus der geladenen Form nachgebildet.

1. Schutz des AS vor der Magensäure (Pantoprazol)

2. Schutz des Magens vor einer lokalen Reizung durch den AS (Aspirin Protect)

1. Geschmackskorrigenz

2. Schutz des AS vor Auflösung im MUnd

3. Schutz des Mund-Rachenraum vor ätzenden AS

4. Stabilitätserhöhung (Schut des AS vor LIcht, O2, Feuchtigket)

5. Erleichtertes Schlucken (Complience)

Infusionsrate mg/h = m ( Tagesdosis AS) / 24h

• kann nur Werte kleiner 100% annehmen (da i.v. immer größer als p.o.)

• gibt Hinweis auf: Resorption, Nahrungseinflüsse, First-Pass-Effekt…

• Kann alle Werte annehmen

• gibt Hinweis auf Einflüsse der Hilfsstoffe/ Arzneistoffe

• Zulassungskriterium bei Generika