Opioide

• heterogene Gruppe von Wirkstoffen

• gemeinsames Merkmal: Bindung an Opioidrezeptoren

• Unterschiede: Affinität zu einzelnen Rezeptor-Subtypen und klinischen Effekt

• Einteilung: körpereigene (=endogene) Opioidpeptide vs künstlich hergestellten (=exogene) Opioiden

• Endogene Opioidpeptide wichtige Neurotransmitter

• Exogene Opioide pharmakologisch oder als Rauschmittel missbraucht

• Hauptwirkung: Analgesie -> akuter bzw. chronischer Schmerzen (gemäß dem WHO-Stufenschema)

• Hauptnebenwirkungen: Übelkeit und Erbrechen

• Überdosierung: Atemdepression

• längerfristiger Anwendung: Obstipation und Toleranz bzw. Abhängigkeit

• Enkephaline + Dynorphine von Neuronen in vielen Regionen des ZNS und PNS produziert

• ß-Endorphin in Hypophyse und Hypothalamus gebildet

• als Peptide werden endogene Opioide im Blut rasch abgebaut

• bei Zufuhr von außen: nur wirksam bei direkter Liquor Injektion

• Agonistische oder partialagonistische Wirkung an den Opioidrezeptoren des antinozizeptiven Systems im ZNS

  • MOR (M-Opioidrezeptor)

  • KOR (κ-Opioidrezeptor)

  • DOR (δ-Opioidrezeptor)

• Affinität zum M-Opioidrezeptor am höchsten -> Opioide auch als MOR-Agonisten bezeichnet

• Hauptwirkung: Hemmung der Weiterleitung von Schmerzreizen

• Wirkungen (und Nebenwirkungen) unterscheiden sich je nach Rezeptorbindung

• C-terminales Endes der Endorphine bestimmt Affinität

Die meisten therapeut. genutzten Opioide wirken über den μ-OR

• Hauptwirkung: Hemmung der Weiterleitung von Schmerzreizen durch

  • Präsynaptische Inhibition spannungsabhängiger Calciumkanäle → Ausschüttung exzitatorischer Transmitter↓ (z.B. Glutamat, Substanz P)

  • Postsynaptische Öffnung von Kaliumkanälen → Leitfähigkeit des exzitatorischen NMDA-Rezeptors↓

• Wirkungen (und Nebenwirkungen) unterscheiden sich je nach Rezeptorbindung

• Primäre Sinneszellen mit freien Nervenendigungen

• regaiert auf (potenziell) schädliche Reize

• Polymodale Nozizeptoren: Reagieren auf thermische (Hitze >42°C oder Kälte <15°C), mechanische und chemische Reize

• CAVE: reagieren nicht selektiv

• Adaptationsverhalten: Proportionalfühler -> adaptieren nicht bei langanhaltenden, gleichbleibenden Schmerzreizen

• Lokalisation: Fast in jedem Gewebe

  • Höchste Dichte in der Haut

  • Keine Nozizeptoren im Gehirn und in parenchymatösen Organen

• Glutamat (mit seinen Kotransmittern Substanz P und CGRP)

• Wirkmechanismus: Aktivierung von AMPA- und NMDA-Rezeptoren in der postsynaptischen Membran → Schmerzweiterleitung

• GABA und endogene Opioide (=Endorphine)

• Wirkmechanismus: Aktivierung von Opioidrezeptoren an der prä- und postsynaptischen Membran → Schmerzhemmung

• Endorphine zählen zur Substanzgruppe der Neuropeptide

• Schmerzhemmung

• Sättigungseffekt

• Nach Erreichen max. Wirkungsausmaßes trotz Dosiserhöhung keine stärkere Wirkung

• CAVE: Zunahme NW weiter möglich

• MST

• Voller Agonist an allen Opiat-Rezeptor-Subtypen (höchste Affinität am μ-Subtyp)

• Analgetische Wirkung

• Am wirksamsten bei schweren Schmerzen (Infarkt, Tumor, Trauma, Koliken etc.)

  • Verringerung Schmerzwahrnehmung

  • Veränderung Schmerzverarbeitung

  • verringerte Angst und weniger Leidensgefühl; Sedation

• Keine gute Wirkung bei Entzündungsschmerzen (Zahn-, Kopfschmerzen)

• Ungenügende Wirkung bei neuropathischen Schmerzen (z.B. „Phantom“-Schmerz)

• Orale Bioverfügbarkeit (15-50%): 3-fach höhere Dosierung bei oraler Gabe im vgl. zu parenteraler Applikation!

• Wirkdauer ca. 4h -> Retardpräparate für verlängerte Wirkdauer (ca. 12h)

UWA

1. Übelkeit, Erbrechen

   • Ort liegt außerhalb der Blut-Hirnschranke

   • Gabe von Anti-Emetika, z.B. Domperidon oder Metoclopramid

2. Spastische Obstipation

   • Gabe von Laxantien: Lactulose, dauerhaft da hier keine Gewöhnung auftritt!

3. Harnverhalt

4. vermindertes Reaktionsvermögen

5. Stimmungsveränderungen (Euphorie/Dysphorie)

6. Hypotonie

7. Atemdepression

   • wird bei kardialem Lungenödem therapeutisch genutzt

WW

1. Wirkungsverstärkung durch Alkohol und andere zentral dämpfende Pharmaka

Therapie:

• Naloxon 0,4-2mg i.v. alle 2-3 min (da kurze HWZ) bis Atemzentrum anspringt

• nicht zu schnell applizieren -> Überaktivierung Sympathikus

  • nicht lebensbedrohlich, aber schmerzhaft

• CAVE bei Abhängigen

1. Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoff

2. Opioidabusus in der Anamnese

3. Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Opioid- oder Psychopharmakaintoxikationen

4. Schädel-Hirn-Trauma und erhöhter intrakranieller Druck

5. Schwere Lungenfunktionsstörungen

   • Atemdepression mit Hypoxie oder Hyperkapnie

   • Obstruktive Erkrankungen der Atemwege

6. Magen-Darm-Passage-Störungen: Abdominelle Erkrankungen wie z.B. akutes Abdomen, paralytischer Ileus, akute Lebererkrankungen, verzögerte Magenentleerung

7. Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern

8. Kinder unter 1 Jahr

• Atemwegserkrankungen mit verminderter Atemfunktion (Asthma bronchiale) oder Sekretstau

• Darmträgheit: z.B. Ileus

• Kolik der Harnwege oder der Gallenblase (außer Pethidin)

• Allergien der Haut, z.B. Urtikaria

• Achtung: bei Leber-/Niereninsuffizienz Akkumulationsgefahr!

• Bei länger dauernder Zufuhr werden höhere Dosen notwendig, um den

  gleichen Effekt zu erhalten

• Mechanismen unklar

• Bei Einnahme von Retardpräparaten kaum

• Bei Süchtigen extrem: bis zu 100 fache Steigerung der Dosis

• → Retardpräparate!

• Bedingt durch euphorisierende Wirkung

• Ausmaß des euphorisierenden Effektes hängt von Geschwindigkeit des Anflutens des Opioids im ZNS ab

• Heroin i.v.: gute Liquorgängigkeit, rasches Anfluten - ideales Rauschmittel

• Morphin oral (retard): langsame Freisetzung – geringes Suchtpotential, Substrat

  des P-Glykoproteins → schlechte ZNS-Gängigkeit!

• Fentanyl transdermal: langsame Freisetzung – geringes Suchtpotential

• → Substanzen mit langer Anflutungszeit

• Dolantin®

• 1/5 der Morphin-Potenz

• Kummulation möglich

  • Daher nur bei akuten Schmerzen!

• Vorteilhaft bei Schmerzen während Geburt

  • weniger Atemdepression als Morphin beim Kind

• Valoron®

• Kombination mit Naloxon, um Missbrauch durch i.v. Injektion zu verhindern

• Pro-Drug -> in Leber zum aktiven Nortilidin aktiviert

• Orale Gabe der Kombi Tilidin/Naloxon → in Leber Naloxon inaktiviert

• Wirkdauer der Kombi: 4-6 h, retard: 11-14 h

• Stärkste Opioid für das kein BtM-Rezept notwendig ist

• Tramal®

• Geringe analgetische Potenz

• Cave: CYP2D6 Polymorphismen

  • Genvariante

  • hyper- und hypoaktive Varianten des Enzyms

  • An der Metabolisierung vieler Pharmaka beteiligt

    • Abbau von Antiarrhythmika und trizyklischen Antidepressiva

    • Aktivierung von Codein

• Antitussive Wirkung

• Analgetische Wirkung geringer als bei Morphin (O-Demethylierung zu Morphin über CYP2D6

• Codein als Co-Analgetikum: Poor metabolizer bildet weniger Morphin, keine schmerzstillende Wirkung

• Paracodin®

• 1.5 fach höhere analgetische Wirkung als Codein

• Einsatz als Antitussivum

• symptomatischen Behandlung von Diarrhöen

1. Piritramid (Dipidolor®)

   • Parenterale Anwendung zur postoperativen Analgesie

2. Fentanyl (Abstral®)

   • 100 fach stärkere analgetische Potenz als Morphin

   • Neuroleptanalgesie

   • Transdermal als Plaster zur Behandlung chronischer Schmerzen

   • Transmukosal als Lutscher bei Durchbruchschmerzen

3. Sufentanil (Sufenta®)

• 700 - 1000 fach stärkere analgetische Potenz als Morphin, langsamerer Wirkeintritt:

  abgeschwächte euphorisierende Wirkung

• Zur Anästhesie als Analgetikum

• Buprenorphin (Temgesic®)

  • Dissoziation vom μ-Rezeptor sehr langsam

  • nicht durch Opioid-Antagonisten Naloxon aufhebbar

  • Schwere Schmerzen, Substitutionstherapie bei Opioidabhängigen (+ Naloxon) -> warmer Entzug

  • weniger atemdepressiv

• Pentazocin (Fortral®)

  • Schwacher Antagonist am μ-Opioid-Rezeptor, Agonist am k-Opioid-Rezeptor

  • Mittelschwere Schmerzen

• Nalbuphin (Nalpain®)

  • Partieller Antagonist am μ-Opioid-Rezeptor, voller Agonist am k-Opioid-Rezeptor

  • Bei der geburtshilflichen Analgesie -> geringeres atemdepressives Potential

• Naloxon (Narcanti®)

  • Wirkt kompetitiv an allen Opioid-Rezeptoren

  • Antidot bei Überdosierung/akuter Intoxikation

  • Cave: Entzugssyndrom bei Opiat-Abhängigen

  • Cave: kurze Halbwertszeit, bei akuter Intoxikation u.U. Nachinjektion nötig!

• Naltrexon (Nemexin®)

  • Längere Wirkdauer als Naloxon

  • Rückfallprophylaxe von Opioid-Abhängigen

1. Pflaumen

2. Flohsamen

• Loperamid (IMODIUM®)

  • Pharmakokinetik

    • Geringe Bioverfügbarkeit

    • Nicht ZNS-gängig

  • Pharmakodynamik

    • Potenter μ-Rezeptoragonist am Plexus myentericus des Darms

    • Obstipierender Effekt durch

      • Hemmung der propulsiven Peristaltik, Erhöhung des Analsphinktertonus

      • Hemmung der Flüssigkeitssekretion ins Darmlumen

1. Atemdepression → CO2↑ → respiratorische Azidose, Hirndruckanstieg

2. Sedierung

3. Opioid-Toleranz-Entwicklung und Opioidabhängigkeit

4. Orthostatische Dysregulation: RR↓

5. Miosis

6. Übelkeit und Erbrechen (emetisch)

7. Vermehrtes Schwitzen

8. Juckreiz

   • Therapie: Naloxon oder H1-Antihistaminika

9. Kontraktion der glatten Muskulatur

   • Obstipation

   • Harnverhalt

   • Konstriktion des Sphincter oddi

10. Thoraxrigidität (insb. bei schneller intravenöser Injektion hoher Dosen)